optimisation et utilisation stratégique de l'information pré-clinique

Question 1

Qu’est-ce qu’on fait durant la phase de pré-découverte d’un médicament

Answer 1

-rassemble le plus d’information de base possible sur la maladie pour comprendre les causes sous-jacentes et les traitements possible

Question 2

Qu’est-ce qui se passe durant la découverte du médicament

Answer 2

• peut durer jusqu’à 6 n’as

- criblage à haut débit pour identifier les anticorps, gènes, composés actifs qui modifient certaine voie moléculaire.

Question 3

Qu’est ce qu’on fait durant la phase de test préclinique

Answer 3

-études d’innocuité in vitro/in vivo

Question 4

qu’est-ce qu’on fait durant la phase clinique

Answer 4

études génétiques pour étudier la relation entre les gènes et les maladies
-études PK,PD ET PG

Question 5

C’est quoi les trois façon qu’on découvre le principe actif:

Answer 5

• par accident
• isolation naturelles
• création biologique

Question 6

On analyse quoi durant le développement d’un nouveau produit:

Answer 6

-structure, isomères,pureté, contaminants, propriétés physico-chimiques

Question 7

Les études DMPK se passe quand?

Answer 7

en parralèle que préclinique

Question 8

C’est quoi le rôle du DMPK

Answer 8

-optimisation des composés pour l’homme en équilibrant les propriétés associées (absorption gastro-int,F,distribution,clairance et élimination, potentiel d’interaction)

Question 9

Quelles approches sont utilisées

Answer 9

échelle allométrique

extrapolation in vitro-in vivo

Question 10

Pourquoi l’allométrie est limité pour les composés à faible clairance

Answer 10

car elle ne tient pas en compte des différences de métabolisme dans le métabolisme

Question 11

Quels approches sont utilisés durant l’étude de DMPK

Answer 11

• in silico
• in vitro- ex vivo
• in vivo

Question 12

C’est quoi le HIT génération

Answer 12

on recherche les propriétés physico-chimiques et structurelle qui permet l’identification rapide d’une molécule chef de file

Question 13

L’analyse de HIT génération se fait comment ?

Answer 13

in illico (ordi)

Question 14

C’est quoi les phases de l’identification de la molécule chef de file.

Answer 14

• criblage haute capacité
• rétroaction rapide d el’info
• identification des problèmes majeurs de dmpk
• emphase sur dmpk in vitro
• utilisation de modèles in silicone
• utilisation de modèles PK in vivo rudimentaires

Question 15

Pour le lead compound molécule chef de file a besoin de quoi comme qualités:

Answer 15

• F orale suffisante dans les espèces précliniques pour obtenir des niveaux plasmatiques/ sanguins et des effets pharmacodynamiques
• t1/2 plasmatique et sanguine suffisante pour les études de PK

Question 16

Parle moi ode BCS DE CLASSE 1

Answer 16

-bonne solubilité
-bonne perméabilité
-fort métabolisme
(pas bcp de transporteur sauf dans le SNC)
- nourriture a pas d’effet sur AUC

Question 17

Parle moi des médicaments qui appartiennent dans la classe 2

Answer 17

• -faible solubilité
• forte perméabilité
• fort me2tabolisme
• nourriture augmente AUC

Question 18

parle moi des médicaments de phase 3

Answer 18

bonne solubilité
affaiblie permeabilité
-nourriture diminue AUC
-faible métabolisme

Question 19

parle moi des médicaments de la classe 4

Answer 19

• faible métabolisme, perméabilité, aucun effet nourriture sur aucun

Question 20

C’est quoi les paramètres qui vont permettre de déterminer la clairance

Answer 20

1- débit sanguin à l’organe d’élimination
2- fraction non liée de la drogue au niveau sanguin
3- abilité intrinsèque de l’organe

Question 21

Avec quelle formule on est capable;e de déterminer l’augmentation ou la diminution de la F

Answer 21

Cl tot= F. Dose/ AUC inf

Question 22

La biodisponibilité dépend de quoi

Answer 22

• quelques familles de cytochromes
• métabolisme extra-hépatique
• transporteur membranaire

Question 23

C’est quoi les deux types d’études en pré-cliniques

Answer 23

1) pharmacologique: toxicocinétique, sécurité,mécanisme possible
2) toxicologique: court terme, long terme,carcinogénicité, reproduction

Question 24

C’est quoi le lien entre préclinique et clinique?

Answer 24

En préclinique on étude tous les propriétés physiologique et pathophysiologique afin de trouver la fraction avsorbée, la clairance, le volume de distribution. La fraction labsorbé et la clairance permettent d trouver la F. De plus, la clairance et le volume de distribution permettent de trouver la demi-vie d’élimination. Cette F permet d trouver la quantité et le demi-vie d’élimination permet de trouver la fréquence et cela est utilise en clinique quand on doit commencer à donner des doses aux humains.

Question 25

Pourquoi on utilise des facteurs de salins (SF)

Answer 25

1) comparer les systèmes et les espèces

2) comprendre la pertinence du résultat in vivo

Question 26

Pourquoi la clairance rénale est un paramètre très difficile à prédire chez l’homme

Answer 26

les médicaments élimine2s de façon rénale sont sécrétés, les molécules fortement métabolise2es sont souvent réabsorbées. De plus, il n’existe pas encore de modèle valide capable de prédire la clairance rénale

Question 27

Que ce passe si la clairance rénale est plus petite que le GFR

Answer 27

la réabsorption domine

Question 28

Que ce passe si la clairance rénale est beaucoup plus grande que le GFR

Answer 28

la sécrétion domine

Question 29

Selon la règle de 5, une faible F, prévue comme mauvaise absorption ou la perméabilité est plus probable lorsque ….?

Answer 29

1- plus que 5 donneur H bound (OH,NH,SH)
2- plus que 10 accepteurs H-bound
3- poids moléculaire est plus grand que 500
4- loi P calculé est plus grand que 5

Question 30

Parle moi de la modification moléculaire intentionnelle en dernier recours (Pourquoi on le fait et pourquoi est-il idéal)

Answer 30

On utilise le pro-médicament pour favoriser le passage membranaire (absorption) ou augmenter la solubilité aqueuse ou favoriser le criblage de tissus pour diminuer la toxicité locale ou périphérique
Le pro-médicament est idéal en optimisation de l’absorption car il a peu ou pas d’activité face aux cibles biologique, est stable sur une grande gamme de pH, a un solubilité aqueuse e2levée, a une bonne absorption transcellulaire, idéalement non substrat de substrats comme la p-gp. Il a une résistance à l’hydrolyse lors de la phase d’absorption, a une décomposition rapide et efficace aprèsnabsorption