optimisation et utilisation stratégique de l'information pré-clinique Flashcards
Qu’est-ce qu’on fait durant la phase de pré-découverte d’un médicament
-rassemble le plus d’information de base possible sur la maladie pour comprendre les causes sous-jacentes et les traitements possible
Qu’est-ce qui se passe durant la découverte du médicament
- peut durer jusqu’à 6 n’as
- criblage à haut débit pour identifier les anticorps, gènes, composés actifs qui modifient certaine voie moléculaire.
Qu’est ce qu’on fait durant la phase de test préclinique
-études d’innocuité in vitro/in vivo
qu’est-ce qu’on fait durant la phase clinique
études génétiques pour étudier la relation entre les gènes et les maladies
-études PK,PD ET PG
C’est quoi les trois façon qu’on découvre le principe actif:
- par accident
- isolation naturelles
- création biologique
On analyse quoi durant le développement d’un nouveau produit:
-structure, isomères,pureté, contaminants, propriétés physico-chimiques
Les études DMPK se passe quand?
en parralèle que préclinique
C’est quoi le rôle du DMPK
-optimisation des composés pour l’homme en équilibrant les propriétés associées (absorption gastro-int,F,distribution,clairance et élimination, potentiel d’interaction)
Quelles approches sont utilisées
échelle allométrique
extrapolation in vitro-in vivo
Pourquoi l’allométrie est limité pour les composés à faible clairance
car elle ne tient pas en compte des différences de métabolisme dans le métabolisme
Quels approches sont utilisés durant l’étude de DMPK
- in silico
- in vitro- ex vivo
- in vivo
C’est quoi le HIT génération
on recherche les propriétés physico-chimiques et structurelle qui permet l’identification rapide d’une molécule chef de file
L’analyse de HIT génération se fait comment ?
in illico (ordi)
C’est quoi les phases de l’identification de la molécule chef de file.
- criblage haute capacité
- rétroaction rapide d el’info
- identification des problèmes majeurs de dmpk
- emphase sur dmpk in vitro
- utilisation de modèles in silicone
- utilisation de modèles PK in vivo rudimentaires
Pour le lead compound molécule chef de file a besoin de quoi comme qualités:
- F orale suffisante dans les espèces précliniques pour obtenir des niveaux plasmatiques/ sanguins et des effets pharmacodynamiques
- t1/2 plasmatique et sanguine suffisante pour les études de PK
Parle moi ode BCS DE CLASSE 1
-bonne solubilité
-bonne perméabilité
-fort métabolisme
(pas bcp de transporteur sauf dans le SNC)
- nourriture a pas d’effet sur AUC
Parle moi des médicaments qui appartiennent dans la classe 2
- -faible solubilité
- forte perméabilité
- fort me2tabolisme
- nourriture augmente AUC
parle moi des médicaments de phase 3
bonne solubilité
affaiblie permeabilité
-nourriture diminue AUC
-faible métabolisme
parle moi des médicaments de la classe 4
- faible métabolisme, perméabilité, aucun effet nourriture sur aucun
C’est quoi les paramètres qui vont permettre de déterminer la clairance
1- débit sanguin à l’organe d’élimination
2- fraction non liée de la drogue au niveau sanguin
3- abilité intrinsèque de l’organe
Avec quelle formule on est capable;e de déterminer l’augmentation ou la diminution de la F
Cl tot= F. Dose/ AUC inf
La biodisponibilité dépend de quoi
- quelques familles de cytochromes
- métabolisme extra-hépatique
- transporteur membranaire
C’est quoi les deux types d’études en pré-cliniques
1) pharmacologique: toxicocinétique, sécurité,mécanisme possible
2) toxicologique: court terme, long terme,carcinogénicité, reproduction
C’est quoi le lien entre préclinique et clinique?
En préclinique on étude tous les propriétés physiologique et pathophysiologique afin de trouver la fraction avsorbée, la clairance, le volume de distribution. La fraction labsorbé et la clairance permettent d trouver la F. De plus, la clairance et le volume de distribution permettent de trouver la demi-vie d’élimination. Cette F permet d trouver la quantité et le demi-vie d’élimination permet de trouver la fréquence et cela est utilise en clinique quand on doit commencer à donner des doses aux humains.
Pourquoi on utilise des facteurs de salins (SF)
1) comparer les systèmes et les espèces
2) comprendre la pertinence du résultat in vivo
Pourquoi la clairance rénale est un paramètre très difficile à prédire chez l’homme
les médicaments élimine2s de façon rénale sont sécrétés, les molécules fortement métabolise2es sont souvent réabsorbées. De plus, il n’existe pas encore de modèle valide capable de prédire la clairance rénale
Que ce passe si la clairance rénale est plus petite que le GFR
la réabsorption domine
Que ce passe si la clairance rénale est beaucoup plus grande que le GFR
la sécrétion domine
Selon la règle de 5, une faible F, prévue comme mauvaise absorption ou la perméabilité est plus probable lorsque ….?
1- plus que 5 donneur H bound (OH,NH,SH)
2- plus que 10 accepteurs H-bound
3- poids moléculaire est plus grand que 500
4- loi P calculé est plus grand que 5
Parle moi de la modification moléculaire intentionnelle en dernier recours (Pourquoi on le fait et pourquoi est-il idéal)
On utilise le pro-médicament pour favoriser le passage membranaire (absorption) ou augmenter la solubilité aqueuse ou favoriser le criblage de tissus pour diminuer la toxicité locale ou périphérique
Le pro-médicament est idéal en optimisation de l’absorption car il a peu ou pas d’activité face aux cibles biologique, est stable sur une grande gamme de pH, a un solubilité aqueuse e2levée, a une bonne absorption transcellulaire, idéalement non substrat de substrats comme la p-gp. Il a une résistance à l’hydrolyse lors de la phase d’absorption, a une décomposition rapide et efficace aprèsnabsorption
