O fenômeno da intoxicação Flashcards
Fenômeno da intoxicação
Intoxicação:
- Estado patológico:
- Esse efeito depende da interação do receptor biológico com o AT
- Intoxicação ocorrem em fases, sendo elas:
Fenômeno da intoxicação
Intoxicação: efeitos nocivos, sinais e sintomas de um agente tóxico AT no organismo;
- Estado patológico provocado pelo AT;
- Esse efeito depende da interação do receptor biológico com o AT
- Intoxicação ocorrem em fases, sendo elas: exposição, toxicocinética, toxicodinâmica, clínica;
Fenômeno da intoxicação
Fases da intoxicação:
a) Fase de exposição: contato com AT com o organismo
b) Fase toxicocinética: movimento do AT no corpo, fases Absorção, distribuição, metabolismo, excreção;
c) Fase toxicodinâmica: interação do AT com o receptor, desencadeando os efeitos
d) fase clínica: aparecimento de siais e sintomas da intoxicação no organismo
- A depender da condição da exposição, qualquer substância é considerada tóxica;
- O ideal é que os dados fossem provenientes de testes em humanos;
- Trabalha-se com dados epidemiológicos com dados de testes em animais;
- Fase de exposição:
Vias de exposição em ordem decrescente de eficiência:
Endovenosa
Pulmonar
Intraperitoneal
SC
IM
Intradérmica
Oral
Cutânea
Classificação quanto à duração:
DECORE!
Aguda:
Subaguda
Subcrônica
Crônica
Frequência: doses ou concentrações fracionadas podem reduzir o efeito tóxico, caso o tempo de exposição não seja aumentado;
Aguda: Exposição única ou múltipla em menos de 24h.
Subaguda: Ocorre durante algumas semanas, um mês ou mais; (até no máximo 3 meses)
Subcrônica: Ocorre a partir de 3 meses;
Crônica: Ao longo de toda a vida;
- Fase toxicocinética
Ação do organismo sobre o agente tóxico
Dessa fase resulta a quantidade de agente tóxico disponível para reagir com o receptor biológico e exercer a ação tóxica;
Fases de Absorção, distribuição, armazenamento e eliminação {biotransformação + excreção} )
Agente tóxico irá transpor membranas biológicas para realizar sua ação
- Os fatores que influenciam os transportes por membranas
Fatores relacionados a membrana:
Depende da estrutura (mais importante), espessura e da área da membrana
A permeabilidade da membrana é determinada principalmente pela estrutura e pela proporção relativa de ácidos graxos insaturadas presentes na região;
B) Fatore relacionados: AT x membranas:
-Substâncias químicas lipossolúveis (Apolares) atravessam as membranas com facilidade (Difusão passiva)
- Substancias químicas hidrossolúveis (Polares) só atravessam as membranas se forem filtradas por proteína de canal (poros aquosos) obs: Não é aquaporina.
7.B.1. Coeficiente de partição óleo/água
Parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas.
Substâncias hidrossolúveis concentram- se na fase aquosa; substancias lipossolúveis concentram-se na fase orgânica;
Quanto maior for a concentração da substancia da fase orgânica, maior será sua lipossolubilidade.
7.B.2 Grau de ionização ou de dissolução
- A maioria dos agentes tóxicos são ácidos fracos ou bases fracas;
O grau de ionização depende do pKa (constante de dissociação ácida) ou pKb (se for ácido ou base) e do pH do meio; - A forma ionizada é sempre polar, hidrossolúvel e, portanto, não atravessa membranas por difusão passiva; (A forma não ionizada/molecular é sempre a forma mais facilmente absorvida)
Se pH do meio for = pKa de uma substancia, a metade estará na forma ionizada e a outra metade na forma não ionizada;
- Mecanismo de absorção
Passagem do agente tóxico do meio externo para o meio interno, através de membranas.
Meio externo = estômago, alvéolos, intestino, etc;
Meio interno = corrente sanguínea
- As absorções mais importantes são: gastrointestinal, pulmonar e endovenosa.
8.1 Absorção pelo TGI ou oral
- A absorção poderá ocorrer desde a boca até o final do intestino grosso, por difusão passiva, geralmente.
- Poucas substancias absorvem na mucosa oral, principalmente porque ficam pouco tempo nela.
Cocaína, morfina e outros opióides tem boa absorção pela mucosa oral e fazem efeito rápido. - A substância quando não absorvida pela mucosa oral, tenderá a ser absorvida no local em que encontrar a sua maior parte na forma não ionizada (lipossolúvel) pois atravessará por difusão passiva as membranas;
- Ácidos fracos não se ionizam em meios ácidos, como o estômago.
Sendo assim, no estômago, há predominância da parte não ionizada desse ácido, o que facilita sua absorção. Ex: Salicilatos e barbitúricos são absorvidos principalmente no estômago. - Bases fracas não se ionizam em meios básicos, como intestino, sendo absorvidas nesse local. Ex: anfetaminas são absorvidas no intestino.
Quanto mais lipossolúvel, melhor a a absorção oral.
- Absorção oral alta resulta em [ ] sanguínea elevada, pois evitou-se a digestão pelas secreções do TGI
- Afinidade por diferentes tecidos
- Albumina: Principal proteína plasmática que se liga aos agentes tóxicos na corrente sanguínea formando complexo AT-PP;
- O complexo AT-PP tem elevado peso molecular dificuldade para atravessar as membranas, fiando no espaço intravascular;
- Alfa-1 glicoproteína ácida: também se liga aos agentes tóxicos
-Os agentes tóxicos não ficam disponíveis para a distribuição no espaço extravascular enquanto estão ligados as proteínas plásticas
- Em razão das ligações AT-PP serem reversíveis, os AT soltam-se das PP e passam pelas membranas;
- Essa ligação AT- PP regula e gradua a chegada do AT ao sítio de ação;
8.2 Fatores que influenciam a absorção pelo TGI
a) Conteúdo estomacal: estômago vazio absorve mais.
b) Secreções gastrointestinais, sua concentração enzimática e acidez: podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente tóxico, alterando a velocidade de absorção deste.
c) Mobilidade intestinal: aumento do trânsito intestinal diminui o tempo de contato entre o intestino e o agente tóxico, diminuindo a absorção. Ex: diarreia;
d) Efeito de primeira passagem hepática: substancia absorvida no TGI -> circulação porta -> fígado (podendo ser biotransformado de forma mais ou menos intensa); Fígado joga essas substancias pra bile, caem no intestino delgado, podendo ser reabsorvida ou indo para as fezes (Ciclo Entero- Hepático) -> Maior ou menor biodisponibilidade de substancias; (Primeira passagem hepática é apenas para administração por VO) O efeito de primeira passagem geralmente diminui a toxicidade do AT.
e) Propriedades físico- químicas das substâncias;
- Mecanismo de distribuição dos AT(s) (agentes tóxicos)
- Após a entrada na corrente sanguínea, ocorre a etapa de distribuição;
- A velocidade da distribuição e sua intensidade dependem do:
- fluxo sanguíneo para um dado órgão;
- facilidade com que o agente penetra nas membrana celular;
Alguns agentes tóxicos atravessam a membrana celular com mais facilidade do que outros;
Sítio - alvo: órgão ou tecido onde irá realizar sua ação tóxica;
- O agente tóxico também pode se concentrar em outros tecidos diversos;
- Quando os locais de maior concentração são justamente os sítios alvo, os efeitos são devastadores;
O acumulo do agente tóxico em locais diferentes do sítio de ação é um mecanismo de proteção; - quando a concentração sérica do tóxico cai, este é liberado do tecido para o corrente sanguínea, visando um equilíbrio. (a concentração do AT não é uniforme no organismo)
-A concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose;
0.1 Fatores que influem nesta ligação (AG-PP)
- Competição entre fármacos: duas ou mais substancias podem competir pelo mesmo sítio de ligação de uma proteína plasmática; A substancia que não se ligar, terá maior chance de ser causadora de intoxicação.
- Condições patológicas: doenças podem mudar a conformação do sitio de ligação de proteínas plasmáticas, ou alterar o pH do plasma, ou ate mesmo alterar a quantidade de proteínas plasmáticas no sangue;
- Concentração do agente: quanto maior a concentração do agente no sangue, maior será a quantidade de proteínas plasmáticas; deixando a fração livre em menor quantidade, fazendo menores efeitos;
- Concentração proteica: vai ligar mais, menos efeito.
Potencial hidrogeniônico - pH altera absorção de alguns fármacos e também altera a ligação do fármaco à proteínas plasmáticas;
Idade: - A concentração de algumas proteínas plasmáticas varia conforme a idade; Ex: crianças tem menos albumina do que adultos;
- Mecanismos de armazenamento
a) Principal local de armazenamento: tecido adiposo
Pessoa obesa: 50% do peso corporal é gordura
Pessoa magra: 20% do peso corporal é gordura
- No caso do obeso, como haverá maior armazenamento no tecido adiposo, restará uma quantidade menor de agente tóxico livre para surtir seus efeitos.
- Ou seja, o armazenamento é um mecanismo que favorece o obeso.
Importante: Quadros de intoxicação alcoólica.
- Barreira hematoencefálica
- Barreira protetora, semi-permeável e seletiva. Protege o cérebro de 98% das substâncias;
- A eficiência da BHE varia de uma área do cérebro para outro (Córtex, nucleopineal e lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis);
- A velocidade de entrada do agente tóxico no SNC é proporcional ao coeficiente de partição da substância /sua lipossolubilidade. (Quanto + lipossoluv, + rápido entra)
- Barreira placentária
- Não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substancia estranhas na circulação fetal, pois muitos tóxicos a atravessam.
- Mecanismos de eliminação
- composta por 2 processos: biotransformação e excreção;
14.1. Biotransformação
Conjunto de alterações que um agente químico sofre no organismo visando aumentar a sua polaridade para facilitar sua excreção.
A intensidade e a duração da ação tóxica são determinadas, principalmente, pela velocidade de biotransformação do agente.
14.2. Mecanismos de biotransformação de agentes tóxicos
A) Mecanismo de ativação da biotransformação: Produz metabólitos de igual ou maior atividade que o precursor (agente tóxico); -> Minoria dos casos;
B) Mecanismo de desativação da biotransformação: Produz metabólitos de menor atividade (menor toxicidade) que o precursor. É o mais comum no caso dos agentes tóxicos; (MAIS COMUM)
Principal órgão responsável pela biotransformação: fígado. Geralmente usando enzimas dos microssomas hepáticos. citocromo p450;
Obs: A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido.
Alguns autores consideram BIOTRANSFORMAÇÃO como sinônimo de metabolização e desintoxicação.
Hoje, usa-se mais o termo biotransformação no contexto de AT, deixando o termo “metabolização” reservado para substâncias endógenas. O termo desintoxicação é inapropriado.
16.1. Indução ou inibição de sistemas enzimáticos
Indutores: aumentam a biotransformação de uma grande quantidade de tóxicos. (Aumenta a velocidade de excreção ou forma produtos inativos ou menos tóxicos)
Aumento da concentração de enzimas do citocromo P450.
A administração repetida de uma mesma substancia estimula a atividade enzimática, aumentando a sua biotransformação. (Explica, em partes, a tolerância); Ocorre com barbitúricos, meprobamato e álcool etílico.
6.2 Fatores que influenciam na biotransformação:
16.2.1. Dose e frequência
- Dose
- Frequência: Pode levar a sensibilização ou indução de receptores enzimáticos, aumentando a biotransformação e até mesmo levando à tolerância;
16.2.2 Dieta e estado nutricional
- Hipovitaminoses (Principalmente C, E e do complex. B) podem reduzir a velocidade de biotransformação -> Essas vit. Tem relação com a regulação do citocromo p450.
16.2.3. Sexo, idade, peso
- álcool: Mulheres são mais suscetíveis do que os homens. (Mulher tem % gordura maior e % de água menor do que homens)
- Mulheres possuem menor atividade da enzima álcool desidrogenasse no estômago.
- Extremos de idade tem mais dificuldade na biotransformação.
Recém nascidos: Citocromo P450 só funciona 20-50% em relação aos adultos; - Idosos: Atividade reduzida do citocromo p450 + menor fluxo sanguíneo, menor eficiência de excreção renal e biliar;
- Mecanismo de excreção (eliminação)
- Pelas secreções: biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea;
- Pelas excreções: fezes, urina e catarro;
- Eliminação pelo ar expirado.
- Para a toxicologia a principal via é a urinária;
17.1 Excreção urinária
Filtração glomerular: principal processo de eliminação renal
Substâncias alcalinas -> Eliminadas na urina ácida
Substâncias ácidas -> Eliminadas na urina alcalina
OU SEJA
urina ácida
facilita eliminação de substâncias alcalinas e a reabsorção de ácidos fracos ;
urina alcalina
facilita eliminação de substâncias ácidas e a reabsorção de bases fracas ;
Quanto maior a molécula, maior a concentração no sítio alvo e maior o efeito tóxico
C ou E
Errado. Quanto maior, terá mais dificuldade de atravessar as membranas plasmáticas. Menor efeito.
Quanto mais ligado às proteínas plasmáticas, menos o fármaco será distribuído nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas impede a forma livre do fármaco de ser distribuída ao local de ação e aos tecidos.
V ou f
Verdadeiro
E, em regra, a albumina se liga a fármacos com caráter ácido enquanto a alfa-1-glicoproteína ácida (Orosmucoide) se liga aos com caráter básico
V ou F
Verdadeiro
Ambas são PP
(DECORE ESSA LOUCURA)
bizu = albumina é proteina, lembrar de aminoÁCIDO
METABOLIZAÇÃO/BIOTRANSFORMAÇÃO
Cinética de primeira ordem:
Cinética de primeira ordem - a quantidade de fármaco metabolizada ou excretada em certa unidade de tempo é diretamente proporcional à concentração do fármaco na circulação sistêmica nesse exato momento.
METABOLIZAÇÃO/BIOTRANSFORMAÇÃO
Cinética de ordem zero:
Cinética de ordem zero - a maioria das vias de eliminação ficará saturada se a dose for suficientemente alta.
Ou seja, levará ao acúmulo. Esse padrão de eliminação de capacidade limitada é importante para três fármacos de uso comum: etanol, fenitoína e ácido acetilsalicílico.
METABOLIZAÇÃO/BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de fase 1:
Reações de fase I produzem metabólitos mais polares.
METABOLIZAÇÃO/BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de fase II
Reações de fase II são reações de conjugação, ou seja, não formarão produtos com menor peso molecular.
Se a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, ela é chamada de
PRIMEIRA ORDEM
a respeito do metabolismo hepático dos fármacos:
Esse metabolismo pode ser afetado pela betaglicuronidase microbiana, o que leva à recirculação êntero-hepática.
V OU F
Verdadeiro
São vias cuja taxa de excreção é clinicamente relevante:
I a biliar;
II a fecal;
III a pulmonar;
IV a renal.
Todas são relevantes ?
Sim
3 EXEMPLOS DE FÁRMACOS DE CINÉTICA DE ORDEM ZERO
- AAS
- FENITOÍNA
- ETANOL
