Nyrefysiologi Flashcards
Redegør for nyrernes behandling af calcium og for PTH’s virkninger på calciumudskillelsen.
Svar 12: Ca. 55 % af plasma-calcium er filtrerbart; heraf resorberes de 99 % i processer, der kvantitativt følger reabsorptionen af Na+, men dog har forskellige mekanismer og regulering. PTH er afgørende for calciumudskillelse. Den proksimale reabsorption hæmmes , men den distale fremmes således at nettoresultatet er en øget reabsorption. Ændringer i ECF ændrer Ca++ ekskretionen på samme måde som Na+ ekskretionen.Ved høje plasmacalciumkoncentrationer overstiger den høje filtrationsrate reabsortionskapaciteten med øget urincalcium og risiko for stendannelse til følge.
Angiv mekanismen for urinens transport fra nyre til blære.
Svar 3: Peristaltisk transport
Redegør for dannelsen af den osmotiske gradient i nyrens medulla. Redegør tillige for betydningen af modstrømsudvekslingen i vasa recta.
Den primære proces i dannelsen af den osmotiske gradient er den aktive reabsorption af NaCl i det tykke ascenderende ben af Henle’s slynge. Denne reabsorption er ikke ledsaget af en tilsvarende reabsorption af vand idet dette nefronsegment har en meget lille vandpermeabilitet. Den selektive reabsorption af NaCl betyder en stigning i NaCl koncentrationen, hyperosmolaritet, i interstitset, og dermed en “horisontal” koncentrationsgradient for NaCl mellem interstitset og tubulusvæsken i det tykke ascenderende ben af Henle’s slynge. Denne er i sig selv forholdsvis beskeden (enkelteffekten, [uden for pensum: af størrelsesordenen 200 mOsm/l]). På grund af længden og modstrømsforholdene i Henle slyngen vil denne lokale effekt imidlertid føre til en betydelig stigning i NaCl koncentrationen svarende til papilspidsen, den såkaldte modstrømsmultiplikation: Isoosmolær væske tilføres det descenderende ben fra den proksimale tubulus. Da det tynde descenderende ben ikke har aktiv reabsorption af NaCl, og samtidig en høj vandpermeabilitet vil tubulusvæsken ækvilibrere med det hypertone interstits idet der reabsorberes vand [uden for pensum: og i mindre grad passivt diffunde- rer NaCl fra interstits til tubulusvæske]. Resultatet vil være, at tubulusvæsken ved ombøjningsstedet vil være hyperosmolær og den væske der tilføres det inderste segment af det ascenderende ben vil derfor have en høj NaCl koncentration. Som følge af den aktive transport af NaCl vil der dermed tilføres yderligere NaCl til den inderste del af nyremarven, hvilket igen vil forøge interstitsets NaCl koncentration og dermed dets osmolaritet. Dette vil igen betinge en yderligere opkoncen- trering af tubulusvæsken i det descenderende ben med en yderligere stigning i NaCl koncentration (osmolariteten) i den tubulusvæske der strømmer ind i det ascenderende ben af Henle’s slynge. Nettoresultatet af denne proces er etablering af en osmotisk gradient fra cortex til papilspidsen, hvor osmolariteten ved den corticomedullære grænse er ca 300 mOsmol/l, og hvor denne stiger til ca. 1200 mOsmol/l ved papilspidsen (ved tilstedeværelse af ADH).
Det U-formede forløb af vasa recta giver anledning til en såkaldt modstrømsudveksling, der er af afgørende betydning for opretholdelsen af den cortico-medullære koncentrationsgradient. Når det isotone blod løber fra cortex ned i de descenderende afsnit af vasa recta vil det komme i kontakt med det hypertone interstits. Dette betyder dels en afgivelse af vand og dels en passiv optagelse af NaCl (og urea) således at blodets osmolalitet stiger. Dvs det blod der når papilspidsen har en høj osmolaritet. Når blodet strømmer ud af marven via de ascenderende afsnit af vasa recta kommer det hyperosmolære blod nu i kontakt med afsnit af marven med lavere osmolaritet. Som følge heraf vil en del af det optagne NaCl (og urea) passivt diffundere tilbage til marvinterstitset, og dels vil blodet optage vand fra interstitset på grund af den osmotiske forskel. Det blod der forlader marven vil således kun være let hypertont [uden for pensum: ca. 350 mOsmol/l] i forhold til det blod der strømmede ind i marven. Nettoresultatet af denne modstrømsudveksling mellem de descenderende og de ascenderende afsnit er altså at NaCl (og urea) tilbageholdes i den inderste del af marven, og at vandtilførslen til samme afsnit minimeres. Begge dele vil bidrage til at opretholde den corticomedullære koncentrationsgradient. [Uden for pensum: Modstrøms-udvekslingen i vasa recta har som “bivirkninger” at tilførslen af bl.a. O2 til papilspidsen vanskeliggøres idet dette, ligesom vandet vil afgives fra blodet i den yderste del af marven, og at fjernelsen af CO2 vanskeliggøres idet dette ligesom NaCl vil optages i det descenderende ben og afgives i det ascenderende ben og således “fanges” i den inderste del af marven. Som følge af disse processer er marvens papilspids hypoxisk og hyperkapnisk sammenlignet med organismens øvrige væv].
Redegør for furosemids angrebspunkt i nefronet og for den cellulære virknings-mekanisme, og angiv maksimalvirkningen.
Furosemid er et loop-diuretikum som blokerer Na,K,2Cl-cotransporteren i den luminale cellemembran af Henles slynges tykke opadstigende ben, og dermed dette segments transcellulære NaCl absorption. Derved nedsættes det lumen-positive transepiteliale potentiale. Op til 25% af nefronets Na+ reabsorption kan hæmmes under akut administration. Furosemid er kraftigt bundet til plasmaproteiner og når tubulusvæsken ved tubulær sekretion i de proksimale tubuli. [Uden for pensum: Furosemid hæmmer tillige Na+ reabsorptionen i de proksimale tubuli via en ukendt mekanisme].
b) Redegør for hvorledes furosemid påvirker urinudskillelsen af K+, Ca2+ og Mg2+.
Udskillelsen af alle 3 kationer øges. Ca2+- og Mg2+-reabsorptionen hæmmes i Henles slyngens tykke segment, hvor reabsorptionen drives helt [Mg2+] eller delvist [Ca2+] paracellulært af det lumen-positive potentiale. K+ tabet skyldes ikke hæmningen i Henles slynge (hvor K recirkulerer) men øget sekretion af kaliumioner i samlerørenes hovedceller p.g.a. (1) øget flow af tubulusvæske (2) øget natriumreabsorption gennem de amiloridfølsomme natriumkanaler [førende til depolarisering af den luminale membran]og (3) sekundær hyperaldosteronisme.
c) Redegør kort for hvorledes behandlingen påvirker nyrens koncentreringsevne.
Urinens koncentrering beror på den medullære hypertonicitet, som især genereres af NaCl-reabsorptionen i det medullære afsnit at Henles slynge. Derfor nedsætter furosemid evnen til at producere koncentreret urin [TCH2O] under antidiurese. I eksemplet, hvor patienten har fri væsketilførsel, ses dog kun en lille stigning i døgndiuresen/fald i urinosmolaliteten.
d) Ovenfor har du beregnet ændringen i FENa efter én uges behandling med furosemid i maksimal dosering. Redegør for hvorledes denne ændring forholder sig til furosemids maksimalvirkning.
FENa er beregnet til 1,3% under kronisk behandling mod 1,0% før behandling. Furosemids maksimale virkning på 20-25% opnås kun under peakdiurese ved akut administration. Under kronisk administration udvikles kompensatorisk øget Na- reabsorption i de nefronsegmenter, hvor furosemid ikke blokerer, især distale konvolute tubuli og samlerør.
e) Angiv hvorfor det er nødvendigt at dosere furosemid 3-4 gange i døgnet.
Furosemids virkningsvarighed er kort (3-6 timer efter oral administration) p.g.a. kort halveringstid (ca. 90 min.). Hvis man ikke doserer 3-4 gange i døgnet vil der udvikles ”post-diuretisk” natriumretention hvorved den kliniske effekt udebliver.
Redegør (gerne med hjælp af en skitse) for lokalisationen og den cellulære mekanisme for den tubulære reabsorption af glukose.
Glukosereabsorptionen foregår kun i proximale tubuli og på samme måde som i tyndtarmen. Glukose transporteres over den apikale cellemembran i co-transport med Na+ [overvejende SGLT2] drevet af den elektrokemiske gradient for Na+ (der opretholdes af den basolaterale Na/K-pumpe). Den cellulære koncentration af glukose bliver derved højere end både den luminale og blod koncentrationen (sekundær aktiv transport). Efterfølgende transporteres glukose passivt over den basolaterale cellemembran som følge af den kemiske gradient. Transporten foregår her gennem en uniport mekanisme for glukose [GLUT2].
Beskriv den elektronmikroskopiske opbygning af cellerne i proximale tubuli (pars convoluta) og anfør hvorledes de adskiller sig fra distale tubuli (pars convoluta).
Tubulus proximalis; 2 afsnit: snoede del, pars convoluta; lige del, pars recta, (første del af Henles slynge).
Luminale børstesøm, lange, tætpakkede parallelle mikrovilli, veludviklet glykocalyx (LM PAS-farvning).
Baso-laterale overflade, komplekse interdigiterende processer, strækker sig ind under nabocellerne nær cellens basis: overfladeforøgelse + dannelse af et komplekst basolateralt intercellulærrum. Juxtaluminale kontaktkomplekser, zonulae occludentes op ad lumen.
Zonulae occludentes utætte i pars convoluta (vand og elektrolytter kan passere igennem), tætheden stiger i pars recta.
Cytoplasma, talrige aflange mitochondrier, overvejende lokaliseret i folderne med længdeaksen vinkelret på basalmembranen (LM basal stribning). Perinukleært Golgi-kompleks, store mængder ru og glat endoplasmatisk reticulum.
Endocytoseapparat (proteinabsorption): Mange store lysosomer,.clathrin-coatede pits (basis af mikrovilli), mange små og større vesikler samt små, elektrontætte tubulære strukturer (tætte apikale tubuli).
Børstesøm + interdigitationer af laterale overflader: forøgelse af den luminale celleoverflade; fremmer stor transport af vand og opløste substanser fra tubuluslumen til peritubulære kapillærer.
Tubulus distalis; 3 afsnit: pars recta, macula densa og pars convoluta, kortere end tubulus proximalis: færre tværsnit af distale end proximale tubuli i histologiske snit.
Til forskel fra proximale tubulusceller: Mindre acidofili, ingen børstesøm. Lumen normalt altid åbentstående. Kubiske og kernen lokaliseret helt apikalt.
Angiv med typenavn eller som stofeksempler de to hyppigst anvendte orale antidiabetika og angiv deres farmakologiske virkninger og vigtigste bivirkninger.
Biguanider (metformin) hæmmer især leverens glukoseproduktion (men kan give gastrointestinale gener) og sulfonylurinstoffer lukker KATP-kanalerne i betacellerne og stimulerer derved insulinsekretionen (men kan give hypoglykæmi).
Redegør for osmotisk diurese.
Det føljende er en detaljeret og grundig besvarelse. Ved hyperglykæmi vil der være en forøget osmolaritet af plasma og ultrafiltrat. Når transportmaksimum for glukose (Tmax) overskrides vil der være ikke-reabsorberet, osmotisk aktiv glukose i den proximale tubulus lumen. Den proximale tubulus reabsorberer altid en isosmotisk væske (og kan aldrig opretholde transepitheliale osmotiske gradienter p.g.a. den høje vandpermeabilitet). Den absorberede væske vil derfor have en højere koncentration af Na+-salte end de normale ca. 145 mmol⋅l-1. Dette bevirker, at Na+ koncentrationen i den proximale tubulusvæske falder (og at glucose koncentrationen stiger) og jo mere tubulusvæsken bevæger sig hen igennem den proximale tubulus. Na+ absorptionen falder derfor. Samtidig vil Na+ begynde at diffundere tilbage fra interstitset til tubulus lumen. Dette vil yderligere bidrage til faldet i netto absorptionen af Na+ og dermed til et fald i vandabsorptionen. Når den luminale Na+ koncentration når ned på ca. 110 mmol⋅l-1 stopper netto salt- og vandabsorption (aktiv Na+ absorption og passiv tilbagediffusion vil være lige store). Når den absolutte proximale absorption falder (og evt. stopper) vil det proximale tubulustryk stige. Udløbet af tubulusvæske til Henles slynge vil stige og diuresen og saltudskillelsen stiger. [Yderligere kan anføres: Når Henle slyngens flow stiger falder nyrens koncentreringsevne (enkelt-effekten bliver mindre). Marvhypertoniciteten bliver derfor udvasket og diuresen stiger yderligere p.g.a. den mindre osmotiske greadient for vandabsorption i samlerørene].
Angiv 3 grupper af lægemidler, som øger diuresen ved at påvirke ionudskillelse og angiv eksempler fra hver gruppe (forudsat at sådanne findes i stoflisten).
1) Loop-diuretika: Furosemid, [bumetanid, etakrynsyre]
2) Tiazid-diuretika: Bendroflumetiazid,[klortiazid]
3) Kaliumbesparende diuretika: Amilorid, [triamteren], spironolakton
Beskriv de farmakokinetiske aspekter af forskellige typer insulinpræparationer og angiv hvorvidt der kan være alvorlige bivirkninger ved insulinbehandling.
Farma. Insulin er et peptid, og kan derfor ikke administres peroralt, men skal injiceres subcutant. Formålet med behandling med insulin er at efterligne den normale døgnrytme i insulinfrigørelse. Dette kan gøres ved at injicere tungtopløseligt insulin 1 til 2 gange i døgnet hvorved man opnår en stabil baseline koncentration af insulin. Kort før måltider injiceres en afpasset mængde letopløseligt insulin hvis rolle er at medvirke ved den intracellulære optagelse af kulhydrater og aminosyrer. Man skelner mellem humant insulin og insulinanaloger.
Humant insulin fremstilles dels som en mikrokrystallinsk suspension der gives 1⁄2 time før måltider, dels som en tungopløseligt suspension, der er fremstillet ved at blande insulin med zink eller protamin.
Insulinanaloger er fremstillet ved at udskifte enkelte aminosyrer i molekylet. Man har herved opnået dels meget hurtigtvirkende – injiceres umiddelbart før måltider - insuliner [Lispro], dels insuliner, der ved injektion fælder ud, og derved danner et depot med meget konstant frigørelse af insulinaktivitet [glargin]. Disse nye insuliner opfattes af mange som et væsentlig terapeutisk fremskridt i forhold til de naturlige insuliner.
Den alvorligste bivirkning ved insulinbehandling er hypoglykæmi.
Angiv tre transportmekanismer for sekretion af H+ over den luminale cellemembran i nefronet.
a) Na/H+ -antiport. b) H+ -ATPase. c) K+/H+ -ATPase.
