Nozizeption und Schmerz Flashcards
Was ist Schmerz beim Menschen?
Was ist Schmerz beim Tier?
Was bedeuten Transduktion und Transmission?
Grundsätzlich unterscheidet man in der Sinnesphysiologie zwischen der Reizerkennung (hier: Nozizeption), der Umwandlung des Reizes in ein elektrisches Signal (Transduktion), der Weiterleitung im Neuron (Transmission) und schließlich der zentralen Verarbeitung des Reizes mit Wahrnehmung (Perzeption).
Für den Fluchtreflex ist nur ein intaktes nozizeptives System erforderlich.
Eine erlernte Verhaltensänderung setzt eine komplexe zentrale Verarbeitung des Reizes voraus. Eine aversive Verhaltensänderung kann beobachtet werden und als objektiver Nachweis erlittener Schmerzen betrachtet werden.
Wie entstanden Mechanosensitive Channel of Large Conductance?
Hier dargestellt das Meer, in dem die ersten Einzeller der Weltgeschichte lebten. Diese „Ursuppe“ hatte vermutlich in etwa die Osmolarität und Zusammensetzung unseres Blutplasmas.
Es kommt zur Katastrophe: es beginnt zu regnen.
Die oberste Gewässerschicht, in welcher der Einzeller sich aufhält, wird verdünnt oder hypoton. Durch Diffusionsprozesse strömt Wasser in das Zytosol, der Einzeller schwillt an und droht zu platzen.
Hier hilft die Expression einer Protein Pore in der Zellmembran, die sich bei mechanischer Dehnung öffnet und Elektrolyte austreten lässt, damit sich die Osmolarität angleichen kann.
Einer der ältesten Ionenkanäle überhaupt ist entstanden: der „Mechanosensitive Channel of Large Conductance“.
Seine Pore ist riesig und führt zum schnellen Ausgleich der Osmolarität.
Leider gehen dabei auch energiereiche Substrate wie z.B. ATP verloren.
Wie entwickelte sich das Wegschwimmen bei Gefahr?
Hierzu sind zwei Dinge notwendig:
Erstens natürlich ein für die Fortbewegung geeigneter Zilienapparat, auf dessen komplexe Struktur und Funktionsweise hier nicht näher eingegangen werden kann.
Zweitens muss die Pore des mechanosensitiven Kanals so mit negativen Ladungen ausgestattet werden, dass jetzt keine energiereichen Anionen austreten, sondern bei Membrandehnung mit Öffnung der Pore ein Influx von Kationen (insbesondere von Calcium) stattfindet.
Dieses Calcium bewirkt dann eine Konformationsänderung der Zilien („Wimpernschlag“).
Natürlich ist noch einiges andere notwendig damit eine halbwegs fortlaufende und koordinierte Bewegung möglich wird. Der entstandene nichtselektive Kationenkanal jedoch erweist sich als ausserordentlich nützlich und darf als Urgroßvater der nozizeptiven Kanäle betrachtet werden.
Noch besser ist es natürlich für den Einzeller, wenn er in der Lage ist, die Zerstörung anderer Einzeller in der Umgebung wahrzunehmen und darauf mit einer „Flucht“ zu reagieren.
Als Botenstoff kann hier zum Beispiel das ATP dienen, welches aus überdehnten oder geschädigten Nachbarzellen austritt.
Was passiert nun, wenn andere Zellen sterben und ATP frei wird?
Nach Bindung von ATP an entsprechende Kationenkanäle kommt es zur Öffnung derselben mit Einstrom von Calcium und nachfolgender Aktivierung des Zilienapparates.
Hierbei handelt es sich bereits um einen recht „modernen“ Nozizeptor. Kanäle mit der Fähigkeit, ATP zu detektieren („purinerge Kanäle“) sind ubiquitär verbreitet; so auch in unserer Haut und in den Eingeweiden.
Wie reagieren Mehrzeller auf ATP?
Beim Mehrzeller ist ein „Davonschwimmen“ der Zellen in der Region um eine Gewebsschädigung natürlich nicht möglich.
Stattdessen erfolgt nach neuronaler Weiterleitung an die motorischen Zentren die Auslösung des Ihnen bereits bekannten Fluchtreflexes.
Voraussetzung ist das Vorhandensein einer spezialisierten Form von Nervenzellen, den Nozizeptoren.
Ein Grund für die jahrzehntelange Vernachlässigung der Nozizeption als physiologischem Phänomen mag der Umstand sein, dass Nozizeptoren als alte und im Grunde primitive Sinnesorgane im histologischen Schnitt recht unspektakulär imponieren.
Es sind einfache Nervenfasern.
Was sind Nozizeptoren?
Die Haut besitzt allerdings eine außerordentliche große Dichte solcher spezialisierten Fasern, welche mit einer Vielzahl unterschiedlichster Ionenkanäle ausgestattet sind. Diese lassen oft einen detaillierten Rückschluss auf die Ursache des eingetretenen oder drohenden Gewebeschadens zu. Die Erkennung der schmerzauslösenden Noxe ist natürlich essentiell für die künftige Vermeidung.
Die Nozizeptoren der Eingeweide erlauben hingegen nur eine grobe Aussage über die Lokalisation. Eine Unterscheidung unterschiedlicher Ursachen für den Schmerz ist in der Regel nicht möglich.
Was ist das rezeptive Feld?
Als „rezeptives Feld“ bezeichnet man ein um den Nozizeptor herum liegendes Areal. Trift ein noxischer Reiz auf dieses Feld, wird im zugehörigen Nozizeptor ein Aktionspotential ausgelöst, welches zum Rückenmark weitergeleitet wird. Voraussetzung für die Fähigkeit, den Schmerzreiz zu lokalisieren, ist die Größe der rezeptiven Felder. Dementsprechend sind die rezeptiven Felder der Haut vergleichsweise klein, die der inneren Organe hingegen größer. Über die Intensität der ausgelösten Empfindung erlaubt die Rezeptordichte keine Aussage.
Wie funktionieren Nozizeptoren?
Die Nervenendigung des Nozizeptors ist mit Kationenkanälen ausgestattet, die den „Urkanälen“ des Einzellers durchaus ähneln. Es zeigt sich aber, dass die verschiedenen Schmerzafferenzen der Haut sehr unterschiedliche Kanäle exprimieren. So öffnen sich manche bei mechanischen Reizen (z.B. Dehnung), andere nach Einwirkung von Botenstoffen (z.B. ATP), wieder andere nach Erwärmung. Jeder Nozizeptor ist so auf die Erkennung bestimmter Noxen spezialisiert und wird nur bei eintreffen eines sog. „adäquaten“ Reizes aktiviert.
Dann öffnen sich die Kationenkanäle in der Nervenendigung und die Zelle wird depolarisiert; ein Aktionspotential wird ausgelöst und weitergeleitet. (Eine geringe Kaliumleitfähigkeit spielt am Ruhemembranpotential keine Rolle, kann aber bei der Repolarisation helfen).
Im folgenden sollen einige dieser Kanäle vorgestellt werden.
Was sind Mechanosensitive Kanäle?
Im einfachsten Fall handelt es sich um Kanäle, die durch die Dehnung der Zellmembran geöffnet werden.
Solche Kanäle hatten Sie bereits beim Spindelapparat des Muskels kennengelernt. Bei starker Dehnung kann die Aktivierung solcher Kanäle in Haut oder Eingeweiden aber auch als schmerzhaft erlebt werden.
Oftmals ist der Mechanismus komplizierter und die Öffnung erfolgt über eine Verschiebung der Zellmembran relativ zum Zytoskeleton.
Es können so kleine Berührungen wahrgenommen werden.
Im Laufe der Evolution ist es auch zur Ausbildung spezieller mechanosensitiver Proteine gekommen, die über second messenger zur Aktivierung von Kationenkanälen führen.
Nenne Nozizeptive Ionenkanäle!
- DEG – ENaC Familie
- Purinerge Kanäle (P2X)
- TRP Familie
Was ist die DEG – ENaC Familie ?
Viele mechanosensitive Kanäle gehören zu einer für die Schmerzrezeption, aber auch für den epithelialen Transport sehr wichtigen Kanalfamile der DEG/ENaC/ASIC Familie.
Die DEG Kanäle oder Degenerine sind mechanosensitiv.
ASIC Kanäle (Acid Sensing Ion Channels) werden durch Protonen – also Säure - geöffnet.
Die Kanäle der ENaC Familie spielen für die Natriumresorption in Darm und Niere eine herausragende Rolle. Hiervon wird noch in der Nierenvorlesung und beim Gastrointestinaltrakt die Rede sein.
Wie funktionieren die Kanäle der DEG – ENaC Familie?
Die Grundstruktur aller Kanäle dieser Familie ist ähnlich. Auch die Porenregion unterscheidet sich kaum. Es handelt sich um recht einfach aufgebaute Proteine mit nur zwei membranspannenden Domänen, von denen jeweils drei zu einem Kanal assoziieren. Es handelt sich um Kanäle einfachsten Bautyps, also um eine Art „Ur-Kanäle“.
Je nach Kanaltyp sind jedoch verschiedene Reize notwendig, um die Pore für Kationen zu öffnen, den Nozizeptor zu depolarisieren und so ein Aktionspotential auszulösen.
Viele Kanäle der DEG / ENaC Familie werden durch Einwirkung von Säure aktiviert.
Hier ist schematisch die Proteinsequenz einer Untereinheit des säuresensitiven ASIC (Acid Sensing Ion Channel) dargestellt.
Die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Kanal öffnet, erhöht sich mit fallendem pH. Aus diesem Grunde wird Zitronensäure auf verletzten Hautstellen als schmerzhaft empfunden. Auch bei Entzündungen kommt es über eine Freisetzung von Protonen zu einer Aktivierung des ASIC.
Was sind Purinerge Kanäle (P2X) und wie funktionieren sie?
Von den purinergen Kanälen, die durch ATP geöffnet werden, war bereits die Rede. Auch diese Kanäle haben nur zwei membranspannende Domänen und ähneln somit den Kanälen der DEG Familie.
Purinerge Kanäle kommen, wie bereits erwähnt, in der Haut vor, aber vor allem auch in den Eingeweiden, wo sie eine große Rolle bei der Auslösung von Schmerzen in diesem Bereich spielen.
Mittlerweile werden eine Reihe von Pharmaka erprobt, die spezifisch die Schmerzweiterleitung durch Kanäle dieses Typs hemmen sollen.
Was ist die TRP Familie?
Die Wahrnehmung von Hitze und Kälte erfolgt bereits bevor ein Gewebeschaden aufgetreten ist und stellt somit ein ausgesprochen nützliches Warnsystem dar.
Der Aufbau dieser Kanäle ist etwas komplexer und ähnelt verblüffend dem der spannungsabhängen Kaliumkanäle, die sie aus der Vorlesung des Wintersemesters bereits kennen. Allerdings sind die TRP Kanäle nicht kaliumselektiv. Die Kanäle öffnen und schließen sich spontan, wobei die Anzahl der zu einem gegebenen Zeitpunkt offenen Kanäle von der Temperatur abhängt. Ein Spannungssprung ist dafür nicht nötig.
Auch diese Kanalgruppe ist phylogenetisch sehr alt und im gesamten Tierreich nachweisbar.
Während einige Vertreter dieser Gruppe bei Erwärmung öffnen, steigt bei anderen die Offenwahrscheinlichkeit bei Kälte.
Interessanterweise werden diese Kanäle auch durch eine Reihe von pflanzlichen Stoffen wie Capsaicin, dem Wirkstoff des roten Pfeffers (Hitze) oder Menthol (Kälte) geöffnet. Vermutlich schützen sich die Pflanzen, welche diese Substanzen produzieren, durch die Öffnung von nozizeptiven Kanälen vor dem Gefressenwerden.
Wie funktionieren die Kanäle der TRP Familie?
Ursache für die Öffnung bei unterschiedlichen Temperaturen ist die Konfiguration des Grundzustandes. Bei den wärmeaktivierten Kanälen (z.B. TRPV1) ist der Grundzustand geschlossen; bei Erwärmung wird der energiereichere geöffnete Zustand erreicht.
Bei den kälteaktivierten Kanälen ist der Grundzustand offen, durch Erwärmung findet ein Übergang in den geschlossenen Zustand statt.
Natürlich ist eine Unterscheidung verschiedener Temperaturen nur möglich, weil jedes thermosensitive Neuron nur Kanäle eines Typs trägt!
Schmerzafferenzen tragen aber häufig auch ein buntes Gemisch von Kanälen für die verschiedensten Noxen; bei Erregung ist dann die Ursache nicht mehr ermittelbar. So kommt es bei starker Kälte oft zu einer „brennenden“ Empfindung.
Wie funktioniert die pharmakologische Modulation von TRPV Kanälen?
Nach Aktivierung der Kanäle durch pflanzliche Agonisten werden diese bisweilen längerfristig blockiert. Aus diesem Grund versucht man, mit Wirkstoffen wie Capsaicin die Weiterleitung schmerzhafter Reize zu verhindern.
Der Einsatz ist wegen der zunächst als stark schmerzhaft empfundenen Anfangswirkung nur begrenzt möglich. Es wird an Agonisten mit einer rein hemmenden Wirkung gearbeitet.
Was sind die klassischen Zeichen einer Entzündung?
klassische Entzündungszeichen: „rubor, dolor, calor, tumor, functio laesa“
Wie läuft eine Entzündung ab?
Ursache ist die Aktivierung von immunkompetenten Zellen durch die Ausschüttung von Botenstoffen, welche den Untergang von Zellen melden. Von überragender Bedeutung ist hierbei wieder ATP, welches über purinerge Rezeptoren – z.B. purinerge Kationenkanäle – zur Degranulation von Zellen des Immunsystems führt. Es kommt zur Ausschüttung eines Cocktails verschiedener Mediatoren, von welchen TNF sicherlich eine Schlüsselstellung besitzt.
Diese Entzündungsmediatoren wiederum aktivieren entweder direkt oder indirekt das nozizeptive System benachbarter Schmerzafferenzen.
Eine Folge der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren ist die Ausschüttung von Zyklooxygenasen (in der Abbildung dargestellt COX2).
Warum ist eine Entzündung so Schmerzhaft?
in dem entzündeten Gewebe geben Entzündungszellen Mediatoren an das Plasma ab. Das entzündete Millieu sensibilisiert die Nozizeptoren.
Auf Grund dessen, reagieren sie auf nicht noxische reize mit einem Erregungspotential.
Bei einer Entzündung wird vermehrt Prostaglandin PGE2 ausgeschüttet. Das aktiviert cAMP, sodass mehr Nozizeptoren eingebaut werden.
Prostaglandine werden zusammen mit Thromboxanen aus Arachnidonsäure gebildet. Aktivator für diese Synthese sind Zyklooxygenasen.
In der Abbildung dargestellt die Wirkung des Prostaglandins PGE2, welches über die Aktivierung von cAMP zur Aktivierung und zum vermehrten Einbau nozizeptiver Kanäle in die Zellmembran des Nozizeptors führt. Damit wird die Schmerzempfindlichkeit heraufgesetzt und die Entzündung führt zu einem mitunter lange anhaltenden „Schmerzgedächtnis“.
Prostaglandinrezeptoren an der glatten Muskulatur der Gefäße führen – ebenfalls über einen cAMP abhängigen Weg – zur Vasodilatation als einer der Ursachen für Schwellung und Rötung des umgebenden Areals.
Was bewirkt Thromboxan?
Thromboxan bewirkt über die Phospholipase C eine Steigerung der intrazellulären Calciumkonzentration, welches wiederum eine Aktivierung bestimmter nozizeptiver Kanäle bewirkt.
Auch hier kommt es wieder zum Neueinbau von Kanälen mit Schmerzgedächtnis. Ganz ähnlich wirken viele andere Entzündungsmediatoren.
Wie wirken Prostaglandinsynthesehemmer?
Zyklooxygenasen bewirken die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxanen aus der Arachidonsäure, welche wiederum ein Abkömmling von Phospholipiden der Zellmembran ist.
Prostaglandine und Thromboxane sind entscheidend an der entzündungsbedingten Steigerung der Schmerzempfindlichkeit beteiligt. Es gibt zahlreiche Medikamente, welche die Zyklooxygenase hemmen (so z.B. das bekannte „Aspirin“ oder „Paracetamol“), die Entzündungskaskade folglich durchbrechen und daher schmerzlindernd (analgetisch) wirken.
Was macht die Substanz P?
Neben Ihrer Rolle als Ort für die Weiterleitung haben Nozizeptoren auch sekretorische Funktionen.
So kommt es nach einer Reizung nicht nur zum Einstrom von Natrium, sondern auch zum Anstieg von Calcium, zur Vesikelfusion und Freisetzung von Substanz P. Dieser Entzündungsmediator bewirkt die Stimulation von Mastzellen mit Ausschüttung weiterer Mediatoren, die die Reizschwelle von nozizeptiven Kanälen erniedrigen. Durch die Entzündung wird so eine große Anzahl von normalerweise „stummen“ Kanälen für die Nozizeption rekrutiert. Es kommt zur erhöhten Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie), durch die normalerweise schmerzlose Reize (z.B. sanftes Drücken) als schmerzhaft empfunden werden.
Die Sensibilisierung erstreckt sich zumeist auf das gesamte Versorgungsgebiet des zum Nozizeptor gehörigen Neurons. Grund dafür ist, dass es neben der Weiterleitung des Aktionspotentials zum Rückenmark auch zu einer retrograden Ausbreitung in die Aufzweigungen des Neurons kommt, mit Depolarisation und Ausschüttung von Substanz P.
Auch benachbarte Neurone können miterregt werden.
Nenne einige Möglichkeiten der antiinflammatorischen Behandlung!
Wie funktioniert die Weiterleitung in nozizeptiven Neuronen?
Übersteigt das Rezeptorpotential im Nozizeptor den Schwellenwert der Natriumkanäle an Eingang des zugehörigen Axons („Axonhügel“), kommt es zur Weiterleitung. Diese erfolgt genauso, wie sie es vom Motoneuron kennen. Nur die Richtung ist anders: das Signal wird zum Rückenmark hin geleitet („Afferenz“).
Im Hinterhorn endet das primäre Neuron und wird auf weitere, zum Gehirn ziehende Bahnen unter Ausschüttung von Transmittern synaptisch umgeschaltet.
Die Weiterleitung von Schmerzreizen kann durch Lidocain blockiert werden („Lokalanästhesie“, z.B. beim Zahnarzt).
Wie entsteht eine Blockade durch Lidocain?
Ihnen ist bereits bekannt, wie das funktioniert: die für die Weiterleitung des Reizes wichtigen spannungsabhängigen Natriumkanäle werden durch Lokalanaesthetika vom Lidocaintyp gehemmt.
Leider sind klinisch verwendbare Blocker bisher wenig selektiv und beeinträchtigen auch Berührungs - Lage - und Thermorezeption, sowie die motorischen Bahnen. Sie kennen vielleicht das unangenehm pelzig-taube Gefühl im Mund nach einer Zahnbehandlung.
Bei hoher Dosierung können auch kardiale* Komplikationen auftreten.
Man ist daher auf der Suche nach Ionenkanälen, welche nur von Schmerzafferenzen exprimiert werden und sich selektiv blocken lassen.
Welche Nervenfasern ziehen zum Rückenmark?
Die Leitung von sensorischen Reizen erfolgt durch verschiedene Fasertypen. Sie erkennen, dass verschiedene Fasern im gleichen Zielneuron enden. Jedoch führt Reizung der Fasern vom Typ A und vom Typ C zur Wahrnehmung von Schmerzen, während Reizung von Fasern vom Typ A als Berührung empfunden wird.
Ganz genau ist noch nicht geklärt, wie diese unterschiedlichen Wahrnehmungen zustandekommen. Fest steht: je nach Faserbeschaffenheit verändert sich die Weiterleitungsgeschwindigkeit und die Frequenz der durch einen Reiz ausgelösten Aktionspotentialsserie. Man vermutet, dass die Unterschiede in den Frequenzen eine Rolle spielt bei der Unterscheidung verschiedener Reiztypen durch das zentrale Nervensysten.
Fasern vom Typ A sind myelinisiert und sind daher schnell leitend. A Fasern von größerem Querschnitt (und ) leiten schwache Reize wie Berührung und Lage. Die Erregung von A Fasern mit sehr geringem Querschnitt () wird als stechender Schmerz empfunden. Fasern vom C Typ sind unmyelinisiert, leiten langsam, und sind je nach Rezeptor für die Wahrnehmung von Temperatur, dumpfem Schmerz und Juckreiz verantwortlich.
Aufgrund der unterschiedlichen Leitungsgeschwindigkeiten kann man zeitlich deutlich zwischen dem schnellen, scharfen Schmerz der A Fasern (1. Schmerz) und dem später auftretendem, dumpfen Schmerz der Typ C Fasern unterscheiden (2. Schmerz). Die rezeptiven Felder der A Fasern sind zudem kleiner als die der C Fasern, welches eine bessere Lokalisation zulässt.
Lidocain hemmt die Weiterleitung von Reizen in Fasern beider Nerventypen, allerdings auch die spannungsabhängigen Natriumkanäle des Herzens, weswegen es nur als Lokalanästhetikum in begrenzter Dosierung eingesetzt werden darf.
Noch schneller als die Fasern vom Typ A sind die Fasern vom Typ A - Sie kennen sie auch als -Motoneurone.
Die hohe Weiterleitungsgeschwindigkeit dieser Fasern beruht unter Anderem auf ihrer besonders dicken Myelinschicht. Da Lidocain schlecht durch das Myelin hindurchdiffundiert, tritt eine Wirkung von Lidocain auf motorische Fasern erst bei höherer Dosierung auf. Hierdurch kommt es zu einer gewissen Spezifizität der Hemmung schmerzleitender Bahnen bei der Lokalanästhesie.
Wie sieht die Einteilung der Fasertypen nach Erlanger – Gasser bzw. Lloyd-Hunt aus?
Hier noch einmal zur Wiederholung das gesamte Schema nach Erlanger-Gasser. Sie sehen, wie sich die Lücken füllen und Sie nach und nach alle Fasertypen des Schemas kennenlernen. Es umfasst sowohl afferente (zum ZNS ziehende), als auch efferente (vom ZNS kommende) Fasern.
Die schnellen, efferent vom ZNS zur Skelettmuskulatur ziehenden Fasern der - Motoneurone (A) hatten Sie in der Vorlesung über Weiterleitung (Neurophysiologie) bereits kennengelernt. Sie bewirken über die motorische Endplatte die Kontraktion der Muskulatur. Die -Motoneurone vom Typ A ziehen efferent zur Muskelspindel und regulieren dort den Tonus der intrafusalen Fasern des Spindelapparates und stellen somit die „Soll-länge“ des Muskels ein. Afferent sind die A Fasern, welche für die Weiterleitung des „schnellen“ Schmerzes verantwortlich sind. Die für die Vermittlung von Tastempfinden verantwortlichen A Fasern werden Sie in den nachfolgenden Vorlesungen kennenlernen.
Das vegetative Nervensystem ist präganglionär aus efferenten B-Fasern aufgebaut, postganglionär führen C-Fasern zum Zielorgan. Marklose Fasern des Typs C sind auch für die Weiterleitung des dumpfen Schmerzes aus den Organen oder der tiefen Muskulatur verantwortlich, sowie für die Thermorezeption.
Die von der Muskelspindel oder vom Golgi-Sehnenorgan kommenden afferenten Fasern gehören zum Typ A. Als Afferenzen werden sie jedoch gemäß der Klassifikation von Lloyd-Hunt eingruppiert, wobei man die von der Muskelspindel kommenden Fasern als Ia Fasern; die des Golgi-Sehnen Organs als Ib Fasern bezeichnet..
Wie unterscheidet man klinisch nach verschiedenen Schmerzqualitäten?
Die Art der Weiterleitung hat entscheidenden Einfluss auf das Schmerzempfinden.
Man unterscheidet so klinisch zwischen verschiedenen Schmerzqualitäten: dem Oberflächenschmerz, Tiefenschmerz und dem viszeralen Schmerz.
Der Oberflächenschmerz ist stechend und gut lokalisierbar und erfolgt überwiegend über Fasern vom A-Typ. Der Tiefenschmerz und der viszerale Schmerz sind dumpfer, schlechter lokalisierbar und wesentlich quälender, und werden in der Regel durch Fasern vom Typ C weitergeleitet.
Wie kann der Reiz in den Nervenfasern weitergeleitet werden?
Was passiert, wenn die Nav kanäle nicht funktionieren?
Was passiert, wenn ein für nozizeptive Neuronen spezifischer Rezeptor (TrkA oder NTRK1) mutiert ist oder fehlt?
Eine andere Form der primären kongenitalen Schmerzunempfindlichkeit tritt auf, wenn ein für nozizeptive Neuronen spezifischer Rezeptor (TrkA oder NTRK1) mutiert ist oder fehlt.
Diese Rezeptoren binden den Nervenwachstumsfaktor, der für die Ausreifung nozizeptiver Neurone beim heranwachsenden Fötus und beim Säugling eine entscheidende Rolle spielt. Die nozizeptiven Neurone bilden sich daher nicht vollständig aus und die Patienten haben einen selektiven Ausfall der Schmerzwahrnehmung bei erhaltener Motorik.
Auch im Erwachsenenalter soll eine Hemmung des Rezeptors schmerzlindernde Eigenschaften haben, wobei die vegetativen Nebenwirkungen einen Einsatz in der Therapie bisher verhindern.
Wie wird ein Reiz im Rückenmark übertragen?
Das Signal wird zu einer Synapse im Hinterhorn des Rückenmarks geleitet . Dort komnmt es zur Ausschüttung von Transmittern.
Die Nozizeptoren schütten meist GABA aus, sowie zusätzliche erregende Neuropeptide. An der postsynaptischen Membran werden NMDA, Non-NMDA sowie Glutamatrezeptoren aktiviert. Es auch meist inhibitorische Faktoren, die die Signalübertragung hemmen.
Das Signal kann entweder auf Synapsen übertragen werden, die zum gehirn ziehen oder direkt im Rückenmark auf motorische Neuronen übertragen werden.
Erkläre die Gating Theorie!
Was ist die Bahnung?
In der Ihnen bereits bekannten Abbildung können Sie erkennen, wie die Addition von drei eigentlich unterschwelligen Reizen im Soma eines Neurons zum Überschreiten des Schwellenpotentials mit Auslösung eines Aktionspotentials führt. Dabei werden im einfachsten Fall Potentiale, die von verschiedenen Afferenzen stammen, aufsummiert (räumliche Summation). Aber auch zeitlich versetzt eintreffende Potentiale werden summiert, wenn der zeitliche Abstand gering ist (zeitliche Summation).
Obwohl jeder Einzelreiz also nicht zu „Schmerzen“ führt, kann es in der Summe durchaus zu einer schmerzhaften Empfindung kommen.
Bahnung findet man aber auch an anderen Neuronen des ZNS, und wird als erste Stufe der Prozesse diskutiert, die für das Kurzzeitgedächtnis verantwortlich sind.
Was ist die homosynaptische Bahnung?
Bei der homosynaptischen Bahnung kommt es beim Eintritt einer hochfrequenten Salve von Erregungen zu einem Anstieg der präsynaptischen Calciumkonzentration, da die Zeit nicht ausreicht, um Calcium wieder aus dem Zytosol herauszupumpen.
Obwohl jeder Einzelreiz nicht zu der für die Vesikelverschmelzung notwendigen Calciumkonzentration führt, kommt es also nach
Einwirkung einer solchen
Transmitterfreisetzung mit
postsynaptischen Potential
Reizeinwirkung zunehmend höher werden wird. Dies bezeichnet man als „tetanische Potenzierung“.
Salve von Einzelreizen zur nachfolgendem erregenden (EPSP), welches bei weiterer
Der Bahnungszustand (erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration) nach einer solchen AP Serie kann mehrere Stunden anhalten und wird dann als „posttetanische Potenzierung“ bezeichnet.
Wie funktionieren die NMDA und Non-NMDA Rezeptoren?
Glutamat ist einer der wichtigsten Transmitter im nozizeptiven System und bindet an non-NMDA und NMDA Rezeptoren.
Im Normalfall sind die NMDA Rezeptoren jedoch durch extrazelluläre Magnesium Ionen fest verschlossen. Glutamat vermag also nur die non-NMDA Rezeptoren wirklich zu öffen, so dass Natrium hineinströmt und es zur Depolarisation kommt.
Erst durch einen sehr starken Reiz (= Depolarisation) werden die in der Pore des NMDA Rezeptors sitzenden Mg2+ Ionen herausgestoßen und es kommt zur Öffnung der NMDA Rezeptoren. Durch diese Rezeptoren strömt jedoch neben Natrium auch Calcium in die Zelle und bewirkt über verschiedene Mechanismen die Weiterleitung eines als „Schmerz“ empfundenen Reizes.
Das erhöhte intrazelluläre Calcium führt außerdem zur nach Induktion der c-fos Genexpression zu einer vermehrten Produktion von FOS Protein. Dieses wiederum bewirkt einen vermehrten Einbau von non- NMDA Rezeptoren, wodurch das Gewebe empfindlicher für niederschwellige Reize wird. Dieser Mechanismus kann als eine Art primitiven Lernens aufgefasst werden.
Zur Vermeidung von anschließenden Hyperalgesien*) muss also immer eine adäquate Schmerztherapie erfolgen!
Übrigens: Hyperexpression des FOS Proteins im Dorsalhorn gilt als Marker für eine durchgemachte Sensibilisierung und kann z.B. einen objektivierbaren Anhaltspunkt für die Schmerzhaftigkeit von Eingriffen beim Nutztier liefern.
Was macht Ketamin?
Ketamin kommt häufig in der Tiermedizin zum Einsatz, um die Schmerzweiterleitung über NMDA Rezeptoren zu blocken. Neben NMDA Rezeptoren im Rückenmark blockiert es auch entsprechende Rezeptoren in anderen Bereichen des ZNS, wodurch es zu einem Narkose-ähnlichen Zustand kommt. Da es nicht auf die non-NMDA Rezeptoren wirkt, kommt es zu keiner Beeinträchtigung von Reflexen und Atmung. Es gilt somit als ein Mittel, dass in Situationen verwendet werden kann, in denen eine Intubation zur Sicherstellung der Atmung nicht durchgeführt werden kann.
Neben Glutamat spielen bei der synaptischen Verschaltung schmerzhafter Reize allerdings auch Neuropeptide eine wichtige Rolle. Diese werden durch Ketamin nicht blockiert. Es gibt glaubhafte Berichte aus der Humanmedizin, wonach Patienten Eingriffe bei vollem Bewusstsein erlebt haben, ohne in der Lage zu sein, sich bemerkbar zu machen. Ketamin sollte deshalb in der Regel mit anderen, sedierenden und/oder analgetischen Mitteln kombiniert werden, wodurch eine gute Analgesie und Sedation bei insgesamt geringer Atemdepression erlangt werden kann.
Wie wirken Opiate?
Opiate (“Opium”, Morphine) binden an spezifische Rezeptoren des nozizeptiven Systems. Über second messenger werden Calciumkanäle gehemmt und somit die Ausschüttung sämtlicher, für die Schmerzweiterleitung bedeutsamer Transmitter, einschließlich der Neuropeptide. Opiate sind daher außerordentlich wirksame Analgetika.
Opiatrezeptoren werden physiologischerweise durch vom Körper gebildete endogene Opioide erregt (Endorphine, Endomorphine, Dynorphine, Enkephaline etc.) Die reichliche Ausschüttung dieser Substanzen bei “fight and flight” Reaktionen (ausgelöst durch Adrenalinausschüttung) ermöglicht auch bei starken Schmerzen eine adäquate Reaktion. Klassisch ist die reichliche Ausschüttung von Endorphinen bei der Geburt, die es erlaubt, zu “Pressen”, auch wenn der Damm reißt! Einher damit geht eine Euphorisierung.
Nachteil der Opiate ist eine u.U. erhebliche Beeinträchtigung des Atemantriebs, wodurch es bei hoher Dosierung zu tödlichen Zwischenfällen kommen kann.
Wie funktionieren Prostaglandinsyntheseinhibitoren und GABA?
Neben endogenen Opioden wirken auch die Neurotransmitter GABA und Glyzin hemmend auf Schmerzafferenzen. Wie bereits besprochen, aktivieren beide Transmitter Chloridkanäle, die bei Öffnung ein inhibierendes Postsynaptisches Potential hervorrufen (sh. Vorlesung “Synapsen”). Glyzinrezeptoren werden durch Entzündungsmediatoren (z.B. PGE2) gehemmt. Beim fieberhaften Infekten mit reichlicher Ausschüttung von Prostaglandinen werden deshalb auch geringfügige Reize als schmerzhaft erlebt.
Prostaglandinsynthesehemmer wie Aspirin hemmen die Bildung von PGE2 und bewirken somit ein erneutes Eintreten der hemmenden Wirkung von Glyzin. Prostaglandinsynthesehemmer wirken somit nicht nur peripher entzündungshemmend, sondern auch auf der Ebene des Rückenmarks und weiter zentral analgetisch.
Allerdings sind beide Transmitter keinesfalls spezifisch für das nozizeptive System. Glyzin spielt eine herausragende Rolle bei der Kontrolle der Motorik (Renschaw-Hemmung), während GABA insgesamt sedative (beruhigende, schlaffördernde) Eigenschaften besitzt, welche stärker ausgeprägt sind als die analgetische Potenz.
Wie wirken Adrenalin und Noradrenalin?
Aktivierung von 2 Rezeptoren hemmt die Transmitterfreisetzung.
Bei starker Sympathikusaktivierung kommt es so zu einer u.U. stark
reduzierten Schmerzempfindlichkeit.
Therapeutisch wird der 2 Agonist Clonidin in der Humanmedizin bei der chronischen Behandlung von schwersten Tumor Schmerzen eingesetzt. In der Tiermedizin wird meist der weniger selektive Agonist Xylazin bei operativen Eingriffen eingesetzt. Zunehmend werden aber auch selektive 2 Agonisten (z.B. Romifidin) in der Tiermedizin eingesetzt.
Im Gegensatz zu den Opiaten sind die 2 Agonisten nicht selektiv auf die Schmerzbahnen wirksam, sondern haben Wirkungen auf den gesamten Organismus. Sie werden deshalb in der Regel in den Epiduralraum injiziert, und hemmen so lokal die Schmerzweiterleitung im Rückenmark. Vorteil ist eine gute analgetische Wirksamkeit bei geringer Atemdepression. Bei Kombination mit Opiaten oder Lokalanaesthetika vom Lidocaintyp verstärkt sich die Wirkung der Medikamente.
Was kann man zur Epiduralanaesthesie sagen?
Fasse nochmal die Pharmakologie der Transmitterfreisetzung zusammen!
Wie entsteht die Wahrnehmung des Schmerzes?
Zusammenfassend: die Wahrnehmung „Schmerz“ entsteht zentral als Integrationsprodukt verschiedenster Zentren, wobei die aus den aszendierenden Bahnen eintreffenden Signale durch Signale der deszendierenden Bahnen moduliert werden.
Was sind die Zentren der Schmerzverarbeitung?
Wie verlaufen die aszendierenden Bahnen?
nach Eintritt und synaptischer Verschaltung im Hinterhorn des Rückenmarks mit Ausschüttung von Transmittern (sh. „Weiterleitung“) kreuzt die Mehrzahl der Schmerzafferenzen auf die gegenüberliegende, contralaterale Seite und steigen im Tractus spinothalamicus über die Pons und den Thalamus in den Cortex hinauf.
Werden die schmerzleitenden Bahnen auf der Höhe des Rückenmarks pharmakologisch vollständig gehemmt oder mechanisch durchtrennt, können distal von der Unterbrechung Schmerzreize nicht mehr wahrgenommen werden.
Wie ist die Verschaltung der aszendierenden Bahnen im Thalamus?
Bahnen, die sensorische, nicht-nozizeptive Reize vermitteln, kreuzen erst in Höhe der Medulla*.
Im Thalamus erfolgt die synaptische Verschaltung beider Afferenzen und die Weiterleitung der Signale zum somatosensorischen Cortex im Gyrus postcentralis, dem frontalen Cortex und an das limbische System.
*)Bei einer Verletzung nur einer Hälfte des Rückenmarks kommt es also unterhalb der Läsion zu einer ipsilateralen Störung des Tastsinns, und einer kontralateralen Störung der Nozizeption (dissoziierte Empfindungsstörung)! Die Motorik ist ipsilateral gestört.
Was passiert im Gyrus postzentralis des Cortex?
Die lokale elektrische Reizung des Gyrus postcentralis am wachen Patienten löst Assoziationen mit bestimmten Körperteilen aus, deren Größe in etwa der Schmerzemfpindlichkeit des entsprechenden Organs entspricht. Diese kortikale Reizung ist schmerzfrei und kann Phantomschmerzen lindern. Eine Schädigung der Hirnrinde führt interessanterweise in der Regel nicht zu Schmerzsyndromen.
Man nimmt daher an, dass der Gyrus postcentralis beim Säugetier an der Lokalisation von Schmerzreizen beteiligt ist, nicht aber an der „eigentlichen“ Schmerzwahrnehmung im Sinne einer aversiven Empfindung.
Bei vielen Spezies können auch andere, tiefere Strukturen im Gehirn an Lokalisationsprozessen beteiligt sein. So übernimmt bei Fischen vermutlich das Tectum diese Funktion
Welche Hirnareale reagieren noch auf Schmerzreize?
Welche
Welche Faktoren sind für die Reizweiterleitung entscheidend?
Ob ein nozizeptiver Reiz als schmerzhaft erlebt wird, hängt also primär von der Art ab, in der er zentral verarbeitet wird.
Entscheidend sind neben der Reizintensität die Lokalisation, Modalität, Vorerfahrungen, und emotionale Bewertung innerhalb des Gesamtkontextes. Von überragender Bedeutung ist dabei auch die Zielvorstellung.
Der Gesamtkontext wird im Schmerzgedächtnis abgespeichert und dort nach Bedarf abgerufen.
Das Schmerzgedächtnis ist also modulierbar. Der Bär, der bereits als Junges mit der Mutter ein Bienennest ausgeräumt und sich am Honig satt gegessen hat, wird sich nicht durch den ein oder anderen Stich in die Nase beirren lassen. Ein Tier, welches nach gutem Zureden eine Injektion erhält mit anschließender Belohnung wird bei künftigen Besuchen in Ihrer Praxis eine bessere Compliance1 aufweisen als ein Tier, welches die Gesamtsituation beim Tierarzt als bedrohlich erlebt.
Entsprechend sollten auch Kleinkinder mehrfach zu einem freundlichen Gespräch zum versierten (Kinder-) Zahnarzt, bevor die erste Behandlung erfolgt. Eine erste schlechte Erfahrung bleibt oft ein Leben lang bestehen.
Wie verlaufen die dezendierenden Bahnen?
Nach Bewertung durch die verschiedenen Zentren und anschließender Integration im Thalamus wandern die deszendierenden Bahnen über das periäquaduktale Grau (PAG) zum Dorsalhorn des Rückenmarks.
Wie funktioniert die hemmende Funktion der dezendierenden Bahnen?
Diese Folie kennen Sie im Prinzip bereits. Die hemmenden Neurone des Rückenmarks stammen aus dem periäquaduktalen Grau (PAG), ihre Erregung erfolgt im wesentlichen durch den Thalamus gesteuert.
Die elektrische Reizung des PAG verursacht eine Erregung der hemmenden Bahnen und somit Analgesie bei Mensch und Versuchstier, ist aber risikoreich und nicht in der Praxis anwendbar!
GABAerge Rezeptoren können pharmakologisch durch Benzodiazepine und Barbiturate erregt werden und hemmen so auch die Schmerzweiterleitung. Als selektive Analgetika sind sie jedoch wenig tauglich, da sie durch Wirkung auf die im ZNS zahlreichen anderen GABAergen Synapsen (z.B. im Thalamus) stark sedativ (= schlaf fördernd) wirken. Opiate wirken stärker analgetisch als sedativ, haben aber ein noch höheres Suchtpotential als die GABA Agonisten.
Je nach Rezeptortyp kann Serotonin die Schmerzweiterleitung hemmen oder steigern.
Erregung von Cannabinoidrezeptoren kann zwar Schmerzen lindern, führt aber zu kognitiven Minderleistungen und in nicht seltenen Fällen zur Auslösung von Psychosen.
Welche weitere Funktion haben die dezendierenden Bahnen?
Neben der hemmenden Funktion können die descendierenden Bahnen jedoch auch die synapische Übertragung nozizeptiver Signale erleichtern („Fazilitation“)
Hierbei spielen die Substanz P (sh. Vorlesung Entzündung), der Nervenwachstumsfaktor und der TrkA (sh. Vorl. Weiterleitung) sowie natürlich der erregende Transmitter Glutamat eine zentrale Rolle. Serotonin hat je nach Rezeptortyp unterschiedliche Wirkung auf die Schmerzweiterleitung. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer hemmen die Aufnahme von Serotonin in die präsynaptische Membran und erhöhen so die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt. Klinisch wird eine gewisse Rolle bei der Bekämpfung von Schmerzen mit depressiver Teilsymptomatik beobachtet, so dass insgesamt die hemmende Wirkung zu überwiegen scheint.
Woran kann man objektiv erkennen ob ein Tier Schmerzen hat?
Neben der Aktivierung der deszendierenden, inhibitorischen Bahnen steuert der Thalamus auch die Ausschüttung von Hormonen aus der Hypophyse mit Wirkung auf die periphere Ausschüttung von Hormonen.
Diese Ausschüttung kann wichtiger und objektivierbarer Anhaltspunkt für eine Aktivierung des limbischen Systems sein und dient als Anhaltspunkt für Schmerzen bei Mensch und Tier.
Neben der Hypothalamus-Hypophysenachse werden auch andere vegetative Zentren des ZNS durch Schmerzreize aktiviert und führen zur Erregung von Sympathikus und Parasympathikus. Insbesondere gibt es auch eine direkte Aktivierung der sympathischen, paravertebralen Ganglien durch ins Hinterhorn eintreffende Schmerzreize.
Auch die Hirnstammregion wird durch Schmerzen direkt aktiviert mit Wirkung auf das Atemzentrum und das Herz-Kreislauf-System.
Wie kann man nicht nur die periphere Weiterleitung, sondern auch die zentrale Verarbeitung und Wahrnehmung von Schmerzen blockieren?
Dem Anaesthesisten stehen eine ganze Reihe von Substanzen zur Verfügung, mit der er nicht nur die periphere Weiterleitung, sondern auch die zentrale Verarbeitung und Wahrnehmung blockieren kann.
Viele der Ihnen aus der peripheren Weiterleitung bekannten Mechanismen hemmen auch Zentral die Schmerzweiterleitung: Opiate hemmen die Transmitterfreisetzung im nozizeptiven System und haben darüber hinaus auch direkt aktivierende Wirkungen auf die schmerzhemmenden Bahnen. Die Stimulation von glyzinergen Rezeptoren und GABA Rezeptoren bewirkt eine Hemmung der Schmerzweiterleitung und vermittelt eine Aufhebung der Reflexe bei stark sedativer Wirkung. Bei einer reinen Ketaminnarkose bleiben die Reflexe hingegen erhalten; man muss aber damit rechnen, dass der Patient sensorische Reize und durch Neuropeptide vermittelte Schmerzreize wahrnimmt und sich an diese erinnern kann.
Ein sehr breites Wirkungsspektrum haben die Inhalationsanaesthetika (z.B. Isofluran). Diese Mittel diffundieren über die Lipidmembranen der Bluthirnschranke und der Zelle und wirken vermutlich über direkte Interaktionen gleichzeitig auf eine ganze Reihe von Ionenkanälen des zentralen Nervensystems*. Dabei kommt es zur Aufhebung der Reflexe und zur Amnesie: der Patient kann sich an nichts mehr erinnern.
Was sollte man bei der Schmerzbehandlung mit Inhalationsanaesthetika aber beachten?
Da eine zentrale Sedation jedoch nicht das periphere Schmerzgedächtnis unterdrückt, sollte immer der zusätzliche Einsatz von entzündungshemmenden Substanzen (Prostaglandinsynthesehemmer, nicht steroidale Antiphlogistika, „Aspirin“) und/oder Lokalanästhetika erwogen werden.
Was ist wichtig bei der Schmerzerkennung zu wissen?
Wichtig für den Tierarzt ist es, Schmerzen bei Tieren zu erkennen, um sie gegebenenfalls zu behandeln, wie es das Tierschutzgesetz fordert.
Merke: insbesondere Beutetiere (z.B. Maus, Meerschwein, Wiederkäuer) verstecken in Gefahrensituationen Schwäche, Verwundung und Schmerz, um nicht zum Ziel eines Jägers (z.B. Katze) zu werden!
Gut domestizierte Tiere werden einem vertrauten Menschen z.T. Hinweise auf Schmerzzustände geben; der Tierarzt kann und darf sich nicht hierauf verlassen.
In wieweit hier „facial scores“ zum Ziel führen, wird zur Zeit gerade erforscht.
Nenne wichtige Non-verbale Reaktionen auf Schmerzreize!
Welche Kriterien gelten bei der Sch erzbeurteilung von Wiederkäuern?
Was sind Kriterien für die quantitative Bewertung des Verhaltens von Pferden mit Kolikschmerz?
was sind Kriterien für die quantitative Bewertung des Verhaltens von Hunden mit somatischen Schmerzen?
Gib nochmal eine übersicht zur Schmerzhemmung!
