Norme de fabrication Flashcards
Il y a un grand nombre de barrières à franchir entre le site d’administration du médicament et son site d’action. Qu’est-ce qui permet au principe actif de franchir ces barrières ?
La forme pharmaceutique
Complète la phrase suivante : Afin de s’assurer que le médicament puisse interagir avec sa cible pharmacologique, il doit être ____________ .
en solution
Qu’est-ce qui caractérise une interaction drogue-drogue favorable ?
Dissolution lente (les molécules de drogues ont plus d’affinité entre elles qu’avec le solvant)
Qu’est-ce qui caractérise une interaction drogue-solvant favorable ?
1 - Dissolution favorisée
2 - Solubilité élevée
L’équation de Noyes-Whitney va comme suit :
dm/dt = DA(Cs-C)/h
Défini les variables
- dm/dt : vitesse
- D : coefficient de diffusion
- A : surface de la particule
- Cs : concentration à la saturation
- C : concentration dans le milieu
- H : épaisseur de la couche de diffusion
Le coefficient de diffusion (D) peut être influencé par ….
1 - La température
2 - La viscosité du milieu
Les critères auxquels doivent répondes les médicament doivent être _______ .
objectifs
Quelles sont les 2 catégories de paramètre qui influencent la vitesse de dissolution ?
1 - Physicochimique : dépend du médicament
2 - Biologique : dépend du patient (généralement similaire)
Vrai ou Faux : La qualité des médicaments peut être évaluée à l’aide de comparatifs.
Faux : La qualité des médicaments doit pouvoir être évaluée en l’absence de comparatifs.
L’évaluation de la qualité d’un médicament doit être dichotomique. Qu’est-ce que cela signifie ?
On doit être en mesure de dire s’il est conforme ou non-conforme (pas de zone grise).
Si un lot est homogène, quel type de tests peuvent informer sur sa qualité ?
Des tests destructifs
Complète la phrase suivante :
Les ________ définissent les critères auxquels les médicaments doivent répondre.
Normes
Vrai ou Faux : Les normes s’appliquent aux principes actifs.
Faux : Les normes s’appliquent aux principes actifs et aux formes pharmaceutiques.
La norme sur le principe actif concerne quels facteurs ?
1 - L’identification de la molécule
2 - Les méthodes analytiques
3 - Le degré de pureté
La norme sur la forme pharmaceutique concerne quels facteurs ?
1 - La teneur
2 - Les méthodes analytiques
3 - Les tests de performance nécessaires
4 - Le degré de pureté
Vrai ou Faux : Les normes ne sont pas des absolus et évoluent dans le temps.
Vrai
En juillet 2018, Santé Canada, la FDA et l’EMA exige le rappel de plusieurs lots de valsartan contaminés au NDMA. D’où provenait la présence de NDMA dans le valsartan ?
En 2012 la compagnie fabricante a changé de catalyseur. Une autre source d’azide, N₃, est alors utilisée. Par contre, le processus de désactivation de ce produit conduit à une séquence de réactions secondaires formant le NDMA (impureté ne faisant pas partie de la liste autorisée).
Quelle est la teneur la plus faible et la plus élevée pour lesquelles un comprimé de loratadine 10mg est considéré comme étant conforme ?
Le comprimé est conforme si la teneur est entre 9mg (90%) et 11mg (110%).
Quelle est la plage de teneur acceptée selon les normes sur la forme pharmaceutique ? À quelle(s) forme(s) pharmaceutique(s) s’appliquent-elle ?
- La teneur doit être entre 90 et 110% de la teneur indiquée.
- Cette plage de teneur est standard pour toutes les formes pharmaceutiques.
Nomme des exemples de tests de performance
1 - Dissolution (relatif à la vitesse à laquelle la drogue se solubilise)
2 - Uniformité des unités de dosage (relatif à la teneur de l’ensemble des comprimés)
Vrai ou Faux : La solubilité d’une substance est une constante.
Faux (il manque un détail) : La solubilité d’une substance est une constante pour une température et un solvant donné.
Comment définit-on la solubilité d’une substance à une température donnée ?
C’est la quantité maximale de soluté pouvant être dissoute par une quantité donnée de solvant, à l’équilibre.
Quels sont les 2 éléments qui favorisent la solubilité dans l’eau ?
1 - La capacité à former des ponts hydrogène avec l’eau.
2 - La présence de charges permettant les interactions ioniques.
Qu’est-ce qu’un acide ?
C’est une molécule qui cède un proton à un accepteur (l’eau, qui devient H3O+).
Qu’est-ce qu’une base ?
C’est une molécule qui accepte un proton d’un donneur (l’eau, qui devient OH-).
Est-ce qu’une molécule d’eau peut jouer le rôle d’acide (donner un proton) ou le rôle de base (accepter un proton) ?
Les deux
Qu’est ce qui caractérise les acides forts et les bases fortes ?
Les acides et bases fortes se dissocient complètement. Ils acceptent/cèdent tous les protons possibles.
Qu’est-ce qu’un acide faible ?
C’est un acide qui ne donne ses protons que lorsqu’il y en a peu dans la solution.
Qu’est-ce qu’une base faible ?
C’est une base qui n’accepte des protons que lorsqu’il y en a beaucoup dans la solution.
Comment appelle-t-on une base qui accepte un proton ?
Un acide conjugué
Comment appelle-t-on un acide qui cède un proton ?
Une base conjuguée
Dans leur état non-naturel (acide sans proton, base avec proton), les molécules sont ionisées. Que permet cette forme chargée/ionisée ?
Elle augmente/facilite la solubilité de la molécule dans l’eau, qui est un solvant polaire.
Complète la phrase :
Sous forme solide, les molécules ionisées nécessitent un _________ .
contre-ion
Qu’est-ce que la variable ka ? Quelle équation permet de calculer cette variable ?
- ka : constante d’acidité
- Ka = [H+][A-] / [AH]
Pour une base, pH = ?
pH = pKa + log10 ([B] / [BH+])
Pour un acide, pH = ?
pH = pKa + log10 ([A-] / [AH])
Pourquoi-est que l’utilisation du sel d’une drogue dans une forme pharmaceutique peut favoriser sa dissolution ?
Le sel est la forme ionisée de la drogue. Il peut alors est plus facilement dissout dans l’eau, un solvant polaire.
Vrai ou Faux :
Dans une forme pharmaceutique, le principe actif doit maintenir sont intégrité chimique.
Partiellement vrai : Les excipients doivent également maintenir leur intégrité chimique.
Quel paramètre permet d’assurer l’efficacité et l’innocuité jusqu’à la date d’expiration ?
La stabilité chimique
Qu’est-ce que l’hydrolyse ?
C’est la dégradation d’une molécule par réaction avec l’eau (présente dans le médicament, dans l’environnement ou lors de la dissolution).
Que ce passe-t-il si le principe actif réagit avec un réactif dans le médicament ou l’environnement ?
Ils y a des produits de dégradation, donc la quantité d’impuretés augmente.
Quel moyen permet de demeurer dans l’intervalle de conformité (teneur) plus longtemps pour une forme pharmaceutique (donc d’avoir une date d’expiration plus éloignée) ?
Puisqu’il risque d’y avoir dégradation, on peut décider de mettre plus de principe actif au départ. Si la teneur est de 110 %, il peut avoir jusqu’à 20 % de dégradation contrairement à une teneur initiale de 91 % où il y a seulement un jeu de 1 %.
Cette approche est seulement valide si le produit de dégradation n’est pas toxique.
Qu’est-ce qui se produit lors de l’oxydation ?
Il y a une augmentation du nombre de liaison C-O et une diminution du nombre de liaison C-H.
Vrai ou Faux : L’oxydation est un processus réversible.
Vrai
Qu’est-ce qui accélère la réaction d’oxydation ?
1 - La lumière
2 - La présence d’oxygène
3 - La présence de métaux lourds
Qu’est-ce que l’isomérisation ?
C’est la conversion d’une molécule en un autre isomère.
Qu’est-ce qu’un isomère ?
C’est une molécule possédant la même formule chimique, mais étant d’un autre conformation.
Nomme des réactions de dégradation
1 - Hydrolyse
2 - Oxydation
3 - Isomérisation
4 - Dimérisation & Polymérisation
Vrai ou Faux : Des isomères sont tous identiquement actifs pharmacologiquement.
Faux : Un isomère peut être beaucoup moins ou plus actif pharmacologiquement qu’un autre.
Qu’est-ce qu’une dimérisation ou une polymérisation ?
Une réaction entre deux (ou plus) molécules similaires qui forment un lien covalent entre elles.
Si 2 molécules semblables ne sont pas très stables chimiquement, quelle réaction de dégradation risque de survenir ?
Dimérisation/Polymérisation : les 2 molécules cherchent à se stabiliser
Quelles conditions environnementales peuvent accélérer ou décélérer la dégradation ?
1 - La température : En général, plus la température est élevée, plus la dégradation est rapide.
2 - Le solvant : La réaction d’hydrolyse requiert de l’eau, en milieu anhydre, l’hydrolyse a lieu moins rapidement.
3 - Le pH : Le milieu trop acide ou trop alcalin peut accélérer le processus de dégradation.
4 - La présence d’oxygène
5 - La présence de lumière
En quoi consiste la photodégradation ?
En présence de lumière, certaines réactions comme l’oxydation ou l’isomérisation peuvent être accélérées.
Au-delà de la stabilité chimique, la stabilité physique est aussi importante. Quels éléments peuvent venir briser cette stabilité physique ?
1 - L’adsorption
2 - L’extraction plastique/plastifiant
3 - Précipitation
4 - Formation de cake/sédiments impossible à resuspendre
Pourquoi est-ce que les propriétés de stabilité ne peuvent pas être testées en continu ?
Beaucoup de tests sont destructifs
Quel est l’objectif des tests de stabilité ?
Prédire le moment où la drogue ne se conformera plus aux standards de qualité
Quelles sont les limitations des tests de stabilité à température élevée ? Est-ce qu’elles peuvent poser problème ?
1 - Réactions qui ne surviennent pas à la température de conservation réelle
2 - Réactions de dégradation secondaires peuvent survenir
3 - Fonte des excipients et principes actifs
4 - Certains réactifs peuvent ne pas avoir la même solubilité
Elles ne posent pas vraiment problème, car elles on tendance à augmenter la dégradation donc à rapprocher la date d’expiration.
Les conditions réelles dépendent de quoi ?
Elles dépendent de la zone géographique dans laquelle les médicaments seront conservés (température, humidité).
Lors de l’approbation réglementaire, les agences réglementaires demandent quels tests ?
1 - Tests de stabilité accélérée : 6 mois minimum (ex : 40degré, 75% HR)
2 - Tests de stabilité long-terme : 12 mois minimum (selon la zone, minimum de 3 lots différents)
3 - Tests intermédiaires si besoin (si des changements significatifs sont détectés lors des dégradations accélérées)
Que permet la loi d’Arrhenius ?
Permet de prédire a vitesse d’une cinétique chimique à une température donnée en extrapolant à partir de résultats obtenus à d’autres températures.
