Métabolisme des Médicaments Flashcards
Qu’est-ce qu’un xénobiotique et pourquoi l’organisme doit-il les éliminer ?
○Un xénobiotique est une substance étrangère à l’organisme, comme les médicaments, les composés environnementaux et alimentaires.
○L’organisme doit éliminer ces substances pour maintenir son équilibre physiologique.
Quel est le rôle du métabolisme dans l’élimination des médicaments ?
○Le métabolisme, ou biotransformation, transforme les médicaments en métabolites pour faciliter leur élimination rénale. Il les rend plus hydrosolubles, permettant leur excrétion par l’urine, la bile, etc.
Définissez le métabolisme des médicaments et ses conséquences possibles.
○Le métabolisme est la transformation enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés.
○Ces composés, appelés métabolites, peuvent être :
■Inactifs: Le métabolite n’a aucun effet pharmacologique. Ex: Phénobarbital.
■Actifs: Le métabolite a les mêmes propriétés pharmacologiques que le médicament d’origine. Ex: Diazépam.
■Prodrogue: Le médicament est inactif et est transformé en un métabolite actif. Ex: Spironolactone.
■Toxiques: Le métabolite peut être toxique, surtout en cas de déplétion du glutathion hépatique. Ex: Paracétamol.
Où se déroule principalement le métabolisme des médicaments ?
○Le foie est le principal site de métabolisme, en raison de sa richesse en enzymes et de sa vascularisation importante.
○D’autres organes peuvent également jouer un rôle, notamment le tractus gastro-intestinal, les reins, les poumons, la peau, le cerveau et le placenta.
Au niveau subcellulaire, où se trouvent les enzymes impliquées dans le métabolisme ?
○Réticulum endoplasmique lisse (microsomes): Contient des oxydases, des réductases, et la glucuronyltransférase.
○Cytoplasme: Contient des estérases, des réductases, des oxydases et diverses transférases.
○Mitochondries: Contient des monoamine oxydases (MAO).
Expliquez l’effet de premier passage (EPP) et son importance.
○L’EPP représente l’ensemble des modifications subies par un médicament avant son arrivée dans la circulation générale.
○Il influence la biodisponibilité et l’efficacité des médicaments.
○L’EPP varie selon la voie d’administration: hépatique (voie orale, rectale), intestinal (voie orale), pulmonaire (voie intraveineuse).
Quelles sont les deux phases du métabolisme des médicaments et leurs objectifs ?
○Phase I (Fonctionnalisation): Transforme le médicament en métabolite plus polaire, qui peut être éliminé directement ou subir la phase II.
○Phase II (Conjugaison): Ajoute des groupements polaires (sulfate, glucuronide, glutathion) pour augmenter l’hydrosolubilité et faciliter l’excrétion.
Quelles sont les principales réactions de la phase I du métabolisme ?
○Oxydation: Réaction la plus fréquente. Augmente l’hydrosolubilité en ajoutant de l’oxygène ou des radicaux hydroxyles.
○Réduction: Moins fréquente. Génère des métabolites plus polaires.
○Hydrolyse: Scission de la molécule en deux parties plus petites.
○Décarboxylation: Exemple : transformation de la L-dopa en dopamine.
Décrivez le rôle du cytochrome P450 (CYP450) dans le métabolisme.
○Le CYP450 est une superfamille d’hémoprotéines catalysant des réactions d’oxydation.
○Il est présent dans le foie, l’intestin, les reins, les poumons.
○Chaque isoenzyme du CYP450 métabolise certains substrats spécifiques.
○Le CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante, métabolisant plus de 50% des médicaments.
Expliquez le mécanisme d’action du CYP450.
○Le CYP450 utilise le NADPH comme cofacteur.
○Le NADPH permet un changement de degré d’oxydation du fer (Fe3+/Fe2+), permettant différents types d’oxydation.
Quelles sont les principales réactions de conjugaison de la phase II ?
○Glucuroconjugaison: Mécanisme principal. Fixation de l’acide glucuronique sur la molécule. Catalysée par les UDP-glucuronyltransférases (UGT).
○Sulfoconjugaison: Transfert d’un ion sulfate. Catalysée par les sulfotransférases.
○Acétylation: Transfert d’un groupement acétyle. Catalysée par les N-acétyltransférases. Polymorphisme génétique : acétyleurs lents vs rapides.
○Glycoconjugaison: Conjugaison avec la glycine.
○Méthylation: Ajout d’un groupement méthyle.
○Conjugaison au glutathion: Voie de détoxification. Le glutathion piège les métabolites électrophiles.
Qu’est-ce qu’un métabolite réactif et quel est son impact potentiel ?
○
Les métabolites réactifs sont des métabolites potentiellement toxiques formés lors des phases I et II.
○
Ils sont normalement neutralisés par le glutathion hépatique.
○
En cas de déplétion du glutathion, les métabolites réactifs peuvent causer des dommages aux organes, comme le foie (exemple du paracétamol).
Quels sont les facteurs qui peuvent influencer le métabolisme des médicaments ?
○
Interactions médicamenteuses:
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Induction enzymatique: Augmentation de l’activité d’une enzyme, par exemple par le phénobarbital ou la rifampicine.
■
Inhibition enzymatique: Diminution de l’activité d’une enzyme, par exemple par la cimétidine ou les antifongiques azolés.
■
Compétition: Deux médicaments utilisant la même enzyme entrent en compétition.
○
Facteurs physiologiques:
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Âge: faible activité enzymatique à la naissance et chez les personnes âgées.
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Sexe: Influence des hormones sexuelles.
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Grossesse: Augmentation de l’activité enzymatique due à la progestérone.
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Polymorphisme génétique: Différences interindividuelles dans l’activité enzymatique, par exemple pour l’acétylation ou le CYP450.
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Facteurs pathologiques:
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Pathologies hépatiques: Diminution du métabolisme en cas d’insuffisance hépatique, de cirrhose ou d’hépatite.
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Pathologies cardiaques: Diminution du débit sanguin hépatique et de la clairance hépatique.
En quoi le métabolisme est-il important pour la pratique clinique ?
○Le métabolisme influence le choix de la voie d’administration, le rythme d’administration et la dose du médicament.
○Il est crucial pour la gestion des interactions médicamenteuses.
Définissez la clairance et le coefficient d’extraction.
○Clairance (Cl): Volume de sang totalement débarrassé d’une substance par unité de temps. Elle reflète la capacité de l’organisme à éliminer un médicament.
○Coefficient d’extraction: Fraction du médicament extraite par un organe à chaque passage et soustraite à la circulation générale.
