Metabolisatie

Question 1

Noem een ander woord voor metabolisatie?

Answer 1

Biotransformatie.

Question 2

Wat is metabolisatie?

Answer 2

De chemische omzetting van ‘vreemde substanties’ (in dit geval het geneesmiddel) in meer wateroplosbare vormen die geexcreteerd kunnen worden via urine of gal.

Question 3

Wat is de belangrijkste plaats voor metabolisatie?

Answer 3

In de lever maar ook in het gastro-intestinale stelsel kan er metabolisatie plaats vinden (Zie deel biologische beschikbaarheid) en ook in de nieren, longen en hersenen kan metabolisatie plaats vinden.

Question 4

Leg het algemene basisconcept uit van metabolisatie

Answer 4

Lipofiele geneesmiddelen worden slecht uitgescheiden via de nier. Er worden dan hydrofiele metabolieten gemaakt zodat die makkelijk geexcreteerd kunnen worden via de urine.

Question 5

Klopt deze zin?

Bij stijgende wateroplosbaarheid van een geneesmiddel zal de renale en galsecretie dalen en zal de tubulaire reabsorptie stijgen.

Answer 5

De zin klopt niet.

Bij stijgende wateroplosbaarheid van een geneesmiddel zal de renale en galsecretie stijgen. De tubulaire reabsorptie in de nier zal dalen.

Question 6

Welke vormen van metabolieten kennen we?

Answer 6

• Inactief ; Metaboliet van het geneesmiddel dat inactief is.
• Actief ; Dit kan op een farmacologische manier zijn maar kan ook op een toxische manier zijn.
• Een metaboliet kan ook de enige actieve vorm zijn, dit is het geval bij een prodrug.

Question 7

Wanneer is een metaboliet de enige actieve vorm van het geneesmiddel?

Answer 7

In het geval van een pro-drug.
De pro-drug is inactief, die wordt in het lichaam gemetalliseerd tot het originele geneesmiddel.
Het metaboliet van de pro-drug kan dan ook de enige actieve vorm van het geneesmiddel zijn.

Question 8

Hoe verloopt biotransformatie?

Answer 8

In 2 fasen. We hebben de fase-1-reacties en de fase-2-reacties.

Question 9

Hoe noemen we fase-1 reacties ook wel?

Answer 9

Functionalisatie reacties.

Question 10

Wat zijn fase-1-reacties voornamelijk gebaseerd?

Answer 10

Op oxidaties (vnl door CYP-P450 maar ook door niet CYP’s), reducties, hydroxylaties en N,- en O,- dealkylatie.

Question 11

Wat is het doel van functionalisatie reacties?

Answer 11

Het beter wateroplosbaar maken.

Question 12

Hoe noemen we fase-2-reacties ook wel?

Answer 12

De conjugaties.

Question 13

Wat gebeurt er bij fase-2 reacties?

Answer 13

Hierbij worden er grotere wateroplosbare groepen toegevoegd aan het geneesmiddel.
Dit wordt ook door enzymen gereguleerd. Voorbeelden zijn UDP-glucuronsyltransferase, sulfotransferase, gluthathione, S-transferase, acetylatie en methylatie.

Question 14

Hoe gebeuren die fase-1 en fase-2 reacties en in welke volgorde?

Answer 14

Een geneesmiddel kan omgezet worden door een fase-1 reactie tot een metaboliet.
De fase-2 reactie kan de metaboliet gaan conjugeren. Dit geeft dus een conjugaat.

Het kan ook zijn dat het geneesmiddel meteen geconjugeerd wordt tot conjugaat.

Question 15

Waar dien je rekening mee te houden bij het gebruiken van geneesmiddel bij een ander dier dan waar het geneesmiddel voor bestemd is?

(Denk in de richting van metabolisatie en excretie)

Answer 15

Dat er vooral in de fase-2-metabolisaties verschillen tussen de verschillende diersoorten kunnen zijn.

Als je hier geen rekening mee houdt dan zou dit wel eens kunnen leiden tot toxiciteit.

Question 16

Wat kun je vertellen over paracetamol intoxicatie bij katten?

Answer 16

Paracetamol wordt op verschillende manieren gemetaboliseerd.
De sulfatatie, glucuronidatie spelen een rol maar ook leverenzymen.

De leverenzymen maken toxische metabolieten. Deze geven toxische reacties met eiwitten en nucleïne zuren.

Doordat bij katten het aandeel paracetamol dat omgezet wordt door glucuronidatie daalt zal er meer omgezet moeten worden door de lever, dit geeft dan problemen.

Question 17

Klopt deze zin?

Hoe kleiner de diersoort hoe sneller de biotransformatie

Answer 17

Deze zin klopt.

Dit heeft er mee te maken dat de microsomale enzymactiviteit in de lever hoog is.

Question 18

Vertel wat je weet over de CYP450 familie

Hoeveelheden, waar vindt je ze? Wat doen ze?

Answer 18

Er zijn meer dan 6000 enzymen. Ze hebben ook een aantal endogene substraten, meestal zijn dit hormonen.

De meeste enzymen zijn typisch gelokaliseerd in het endoplasmatisch reticulum en we zien weefsel en soort specifieke expressie.

CYP3A4 zien we terug in het gastro-intestinale stelsel, CYP2D6 zien we terug ter hoogte van de hersenen, de nieren en de longen.
In het weefsel van de lever zien we ook heel veel CYP-enzymen. (belangrijkste plaats van CYP450 enzymen)

Question 19

Vertel iets over de naamgeving van de CYP450 enzymen

Answer 19

We spreken van CYP450 omdat het absorptie spectrum van die enzymen een maximum vertoont bij een golflengte van 450. De p staat voor pigment.

De naamgeving is gebaseerd op aminozuursequentie homologie.

Als er een getal achter staat dan is het familie, 40% overeenkomst.
Als daar een letter achterstaat dan is het een subfamilie, dan hebben we meer dan 55% overeenkomst.
Wanneer er nog een getal achter staat dan hebben we het individuele enzym.

Question 20

Waar lokaliseren er zich de meeste CYP-enzymen in een cel?

Answer 20

In het endoplasmatisch reticulum.

Question 21

Waarom is kennis van CYP450 van belang?

Answer 21

Omdat dit voor ons de belangrijkste bron is om geneesmiddelen te metaboliseren.

Het is een bron van inter-individuele variabiliteit in het metabolisme van geneesmiddelen en farmacokinetiek. Het verklaard ook toxische effecten en interacties met andere geneesmiddelen.

Question 22

Wat zijn extensieve metabolisers?

Answer 22

Hierbij is het metabolisme sterk verhoogd, we zien een daling in de plasmaconcentratie van de substraten.

Question 23

Wat is een poor metaboliser?

Answer 23

Hierbij is het metabolisme sterk vertraagd, substraten van die enzymen bereiken hogere plasmaconcentraties.

Question 24

Vertel iets over genetische polymorfismen in CYP enzymen

Answer 24

We weten dat bv voor CYP2C19 er in de blanke populatie 3-5% poor metabolisers zijn. Bij Aziaten zien we bij het zelfde enzym 15-20% poor metabolisers.
In dit geval zou een dosis aanpassing noodzakelijk kunnen zijn.

Question 25

Hoe komt het dat enzymen gevoelig zijn voor genetisch polymorfisme?

Answer 25

Dit wordt bepaald door mutaties en deleties in het gen van het enzym.

Question 26

Defineer het begrip klaring

Answer 26

Klaring is de hoeveelheid bloed die per tijdseenheid wordt geklaard van een geneesmiddel

Question 27

Geef 2 formules voor eliminatie snelheid

Answer 27

Eliminatiesnelheid = Klaring (CL) x concentratie van het geneesmiddel

Eliminatiesnelheid = K (eliminatie snelheidsconstante) x A.

A de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam.

Question 28

Wat is het verband tussen klaring en de halfwaarde tijd?

Answer 28

Als de halfwaarde tijd stijgt, dus het geneesmiddel is langer in het lichaam dan daalt de klaring.

Ze zijn dus omgekeerd evenredig gerelateerd aan elkaar.

Question 29

Vertel wat je weet over de extractie ratio in de formule van klaring

Answer 29

De extractie ratio kun je omschrijven als de fractie van het geneesmiddel geëxtraheerd door het orgaan bij passage.

Als je dat helemaal uitschrijft heb je de formule :
Cin - Cout / Cin.

Question 30

Wat kun je zeggen over de formule van klaring als de extractie ratio 1 is en als de extractie ratio 0 is.

Answer 30

Als de extractie ratio 1 is dan is klaring gelijk aan bloedflow. De volledige concentratie gaat geëlimineerd worden.

Als de extractie ratio 0 is dan is klaring ook gelijk aan 0.
Er wordt dan niets omgezet.

Question 31

Voor wat is de intrinsieke klaring een maat?

Answer 31

Voor de metabole activiteit van de lever. Deze is onafhankelijk van eiwitbinding en bloeddoorstroming. Je kan het zien als een vaste factor.

Dus de maximale metabole activiteit bepaald voor een bepaald geneesmiddel.

Question 32

Wat is de relatie tussen biologische beschikbaarheid en klaring?

Answer 32

Deze is omgekeerd evenredig.

Hoe hoger de klaring des te lager de biologische beschikbaarheid.

Question 33

Waarom neemt hepatische klaring af bij toenemende dosis?

Answer 33

Hepatische klaring is bewust op metabolisatie, daarvoor zijn er enzymsystemen nodig. Deze zijn verzadigbaar.

Dus als de dosis toeneemt dan gaat het enzymsteem verzadigd raken en dan gaat de klaring vertragen en ga je in verhouding ten opzichte van de dosis hogere plasma concentraties krijgen.

Question 34

Noem 5 factoren die metabolisme kunnen beïnvloeden

Answer 34

1. Gezondheid : Bv leverziekte kunnen een invloed hebben maar ook de cardiac output
2. Leeftijd : Bij pasgeboren kinderen zal de glucuronidatie niet doorgaan. Dus de metabolisatie verloopt anders.
3. Geneesmiddel interacties
4. Genetische factoren
5. Omgevingsfactoren : Zo kan bv grapefruitsap gaan zorgen voor een inhibitie van het CYP3A4 enzym.
   En roken kan CYP1A2 gaan induceren. Dus geneesmiddelen die via het CYP1A2 worden gemetaboliseerd worden sneller afgebroken.

Question 35

Geef de definitie van een interactie

Answer 35

Een interactie is een verandering van farmacokinetiek of farmacodynamiek van een geneesmiddel veroorzaakt door een bijkomende geneesmiddel behandeling, dieet factoren of sociale gewoonten (roken/alcohol)

Question 36

Wat gebeurt er bij een farmacodynamische interactie?

Answer 36

We krijgen dan interactie met de receptorbinding zelf.

Question 37

Wat gebeurt er bij een farmacokinetische interactie?

Answer 37

Dit zijn alle interacties die in invloed hebben op de verschillende concepten van ADME.

Question 38

Wat kunnen metabolische interacties doen?

Answer 38

Ze kunnen zorgen voor het inhiberen van het geneesmiddel metabolisme maar ze kunnen ook het geneesmiddel metabolisme verhogen.