Mécanismes du vieillisement

Question 1

théorie origine des mécanismes du vieillissement

Answer 1

-origine déterministe : il existe un programme prédéterminé du vieillissement

-origine stochastique : vieillissement dû à des modif irréversibles impliquant des evts aléatoires qui sont, en partie, le fruit du hasard et /ou liées au mode de vie

Question 2

quelle origine des mécanismes du vieillisement prédomine

Answer 2

les 2 aspects sont intimement liés :
-facteurs génétiques influencent durée de vie
-mais pas de programme génétique précis et préétabli du vieillissement
=> importance du mode de vie

Question 3

exemple de maladie provoquant vieillissement

Answer 3

maladie de Werner = syndrome de vieillissement prématuré => physionomie âgée du jeune adulte et mort vers 47 ans (cancers, maladie CV)

Question 4

exemple de maladie provoquant vieillissement

Answer 4

maladie de Werner = syndrome de vieillissement prématuré => physionomie âgée du jeune adulte et mort vers 47 ans (cancers, maladie CV)

Question 5

causes de la maladie de Werner
en quoi c’est une preuve de la double origine du vieillissement ?

Answer 5

due à
-mutations ou délétions d’un gène codant pour l’hélicase impliquée dans la duplication et la réparation de l’ADN
donc le vieillissement a des causes génétiques mais
-endommagemment de l’ADN peuvent être générés par mode de vie (RL, substances toxiques)

Question 6

les mécanismes du vieillissement

Answer 6

-sénescence réplicative
-stress oxydatif
-inflammation
-glycation non enzymatique des protéines

Question 7

les 4 phases du cycle cellulaire

Answer 7

M : mitose (prophase, métaphase, anaphase, télophase)
->2 cellules identiques
(->G0 : quiescence->)
G1 : ->46m d’ADN
S : réplication de l’ADN
-> 46 m d’ADN à 2 chromatides
G2

Question 8

les contrôles du cycle cellulaire

Answer 8

phase G1 : signaux extra-cellulaires prolifératifs

point de restriction R : sortie de G1 conditionne la poursuite du cycle
sinon sortie du cycle = phase G0

Question 9

hypothèse de la sénescence réplicative

Answer 9

relation entre vieillssement de l’organisme et vieillissment cellulaire

Question 10

observation sénescence réplicative en culture

Answer 10

Hayflick en 1961:
fibroblastes isolés d’un poumon de foetus humain => capacité proliférative des cellules limitée en culture = 60 divisions cellulaires environ

Question 11

Hayflick limit

Answer 11

Les cellules somatiques ne peuvent réaliser qu’un nb limité de divisions (observé ches toutes les espèces)

La sénescence réplicative = arrêt des divisions : métabolisme perdure pendant une certaine période puis mort des cellules

Question 12

durée de vie d’une cellule en fct de l’espèce (+ex)

Answer 12

durée de vie réplicative proportionnelle à la survie max de l’espèce

exemples
-rongeurs (3 à 5 ans) : 20-40 divisions
-hommes (120 ans) : 50-60 divisions
-tortue des galapagos (180 ans) : 90-125 divisions

Question 13

capacité de divison des cellules en fct de l’âge et donner une application patho

Answer 13

corrélation inverse entre la capacité proliférative des cellules et l’aĝe du donneur

-foetus : 50 -60 divisions
-jeune adulte : 20-40 divisions
-sujets âgés : 10-20 divisions

=> capacité proliférative restreinte des cellules isolées de patients atteints du syndrome de Werner

Question 14

déf télomère

Answer 14

structure terminale des chr (ADN et prot)
= répétitions en tandem de courte séquence riche en guanine et thymine => TTAGGG chez vertébrés (10-20kb)

Question 15

rôle télomère

Answer 15

conservation des répétitions télomériques au cours de l’évolution => structure essentielle au maintien de la stabilité du génome

=> empêche dégradation, recombinaisons illégitimes et fusion des chr

Question 16

structure de l’extrémité télomérique

Answer 16

l’adn télomérique se replie sur lui-même en formant une
boucle T (T-loop) double brin
L’extension 3’ simple brin envahit le double brin d’adn télomérique
=> formation d’une *boucle D (D-loop)

Question 17

raccourcissement des télomère s

Answer 17

réplication discontinue d’un des brins d’ADn lors de la phase D
=>raccourcissement progressif des télomères à chaque division cellulaire
=> perte de 15 pb/année

Question 18

cycle cellulaire et raccourcissement des télomères

Answer 18

déstabilisation de la boucle T : ouverture de la boucle = forme non protégée
=> cassures ADN
=> activation des mécanismes de réponse aux dommages à l’adn (p53, p21,…)
=> arrêt du cycle cellulaire en G1

= cycle cell bloqué qd longueur critique des télomères est atteintes (5-8kb)

Question 19

qu’est-ce que la télomérase ?

Answer 19

enzyme qui ajt pb à l’extrémité des télomères : contracrre parte occasionnée par réplication incomplète ADN

Question 20

activité ubiquitaire de la télomérase ?

Answer 20

-activité enzymatique absente dans les cellules somatiques différenciées normales
-présente dans cell germinales et cancéreuses ?

Question 21

relation longueur des télomères et longévité

Answer 21

on peut croire que présence de télomérase = immortalité cell mais une étude mq :

-il y a une longueur optimale des télomères
-> trop court : vieillissment prématuré
-> trop long : risques de maladies prolifératives et mécanismes épigénétiques néfastes
=> si pas la longueur opt: diminution longévité

Question 22

facteurs influencant longueur télomère

Answer 22

facteurs génétiques et environnementaux

Question 23

facteurs influencant longueur télomère

Answer 23

facteurs génétiques et environnementaux

ils peuvent être endogènes et exogènes

Question 24

évolution normale longueur des télomères

Answer 24

-longueur télomère : 1930 à 4310 pb
-perte de 14 pb en moy/an
-longueur télomères femmes : 3,5% > hommes (même perte avec l’âge)

Question 25

sénescence réplicative à l’échelle de l’organisme

Answer 25

vieillissement = accumulation de cellules sénescentes + perte de potentiel prolifératif + perte cellules

=> tissu âgé = mosaïque de cellules sénescentes et cellules à potentiels variés de prolifération
=>altération progressive du fonctionnement général de l’organisme

Question 26

est-ce que toutes les cell sont concernées par la sénescence réplicative ?
que doit-on en conclure ?

Answer 26

toutes les cellules ne sont pas concernées ex: cellules musculaires
donc d’autres mécanismes interviennent dans le vieillissment

Question 27

déf stress oxydatif

Answer 27

principalement dû à l’exposition aux radicaux libres dont les principaux sont des espèces réactives dérivées de l’O2 (ERDO) ou (ROS)

c’est le stress auquel nos cellules sont les + fréquemment confrontées

Question 28

déf radical libre

Answer 28

molécule instable car électron non apparié (espèce très réactive)
=>endommage tous les consituants cellulaires (ADN, protéines, glucides, lipides)

Question 29

les principaux RL dérivés de l’O2

Answer 29

réduction complète de l’O2 donne => 2H2O

anion superoxyde (O2-) : très réactif, non diffusible
=>
peroxyde d’hydrogène (H2O2) : diffusible très oxydant, durée de vie longue
=>
radical hydroxyle (HO-) : le plus agressif

Question 30

origine production de RL

Answer 30

-origine endogène
-> phosphorylation oxydative (0,4 à 4% O2)
-> activité de certaines enzymes

-origine exogène

Question 31

origine production de RL

Answer 31

-origine endogène
-> phosphorylation oxydative (0,4 à 4% O2)
-> activité de certaines enzymes

-origine exogène

Question 32

rapport mitochondries aux radicaux libres

Answer 32

cercle vicieux car productrices et cibles :

->par oxphos: + gd producteur de rl intracell

->1ere cible ; rl oxydent :
-lipides des mb mito
-adn mito => taux de mutation 15x/adn nucléaire
-prot mito

=>atération de l’activité des complexes de la chaîne de transporteurs
=> aug production des rl

Question 33

ex enzyme qui crée rl

Answer 33

NADH oxydase des cellules phagocytaires

Question 34

facteurs ext favorisant production excessive de rl

Answer 34

-pollution atm
-tabagisme
-radiations ionisantes et uv lumière solaire
-éthanol

Question 35

systèmes de défense contre les ROS

Answer 35

-enzymes antioxydantes
-piégeurs de rl non enzymatiques

Question 36

enzymes anti oxydantes

Answer 36

-SOD = superoxyde dismutase (c/ superoxyde)
-catalase (c/ perocyde d’hydrogène)
-GPx = glutathion peroxydase (c/ hydroxyle)

Question 37

piégeurs de rl non enzymatiques

Answer 37

-vit E (lipophile) : inactive la dégradation des mb cellulaires (peroxydation lipidique)
-vit C : le + fort des anti oxydants plasmatiques
-vit A : agit en interaction avec la vit c
-caroténoïdes dans fruits et légumes
-flavonoïdes dans fruits, légumes, céréales, thé, vin

=> neutralisation des rl et aug effet des anti-oxydants

Question 38

effet du vieillissement sur le stress oxydatif

Answer 38

vieillissement aug stress oxydatif => endommagements cellulaires puis mort des cellules

car :
altération équilibre p° rl (+) /déf anti-oxydantes (-)
=> endommagements cellulaires

=> accumulation de lipofuscine = “pigment de l’âge” : produit non destructible de réactions radicalaires entre prot et lipides

Question 39

implication stress oxydatif sur adn (vieillissement)

Answer 39

stress oxydatif induit la sénescence réplicative prématurément

rl -> dommages télomères -> arrêt cycle cellulaire

Question 40

stress oxydatif impliqué dans quelles patho ?

Answer 40

patho liées à l’âge notamment

-cancers : mutations génétiques
-pathologies neuro-dégénératives (Parkinson, Alzheimer)
-pathologies cv (athérosclérose)

Question 41

double rôle des rl

Answer 41

effet biphasique => rôle imp dans l’homéostasie cellulaire

principe d’hormesis

Question 42

faut il éradiquer les rl ?

Answer 42

non : principe d’hormesis
phénomène biologique par lequel un effet bénéfique (amélioration de la santé, résistance au stress, croissance, longévité) résulte de l’exposition à de faibles doses d’un agent qui est toxique ou létale lorsqu’il est administré à des doses plus élevées

=> une p° excessive de rl est nocive mais p° modérée induit adapta° physio bénéf qui aug capacité d’adapta° et résistance de l’organsime

Question 43

effet bénéfique des rl

Answer 43

stress oxydant modéré (=/= accumulation stress chronique)

=> hormesis : activation des mécanismes de réparation et de maintien :

-détecteur moléculaire
-facteur de transcription
-expression génique
-prot réparatrice

=> résistance au stress <=>maturation et adaptation

Question 44

effet accumulation stress chronique (bilan)

Answer 44

accumulation stress chronique
-> peroxidation lipidique
+dommage protéique
+dommage ADN

-> échec des mécanismes de réparation et de maintien

-> sénescence cellulaire ou apoptose/nécrose

-> rupture de l’équilibre et déclin des fct cellulaires

=> vieillissemnt —> mort

Question 45

csq du vieillissement sur l’inflammation ? comment

Answer 45

vieillissement entraîne inflammataion chronique

aug des marqueurs de l’inflammation à cause de :
-altération du SI
-aug tissu adipeux viscéral
-dim hormones sexuelles
-tabac, dépression, stress, parodontite

Question 46

système immunitaire et inflammation

Answer 46

système immunitaire innée

qd on est jeunes :
équilibre médiateur pro-inflammatoire/ anti-inflammatoire
=> issue favorable d’une infection

qd on est âgés :
médiateurs pro-inflammatoires + facteurs intrinsèques + hormones du stress > médiateurs anti-inflammatoires
=> proba d’infection augmentée

Question 47

tissu adipeux et inflammation

Answer 47

-tissu adipeux = organe endocrine
-a des effets sur l’hypothalamus, le foie et le muscle par :
tissu adipeux d’un obèse -> sécrétion d’adipokine dérégulée

-> variation hormonales (aug leptine, resistine, RBP4 et dim adiponectine)
->aug agl
-> aug facteurs pro inflammatoires (tnf-a et il-6)

Question 48

effets des cghts hormonaux dûs à la dérégulation de la sécrétion des adipokines

Answer 48

hormones (leptine, adiponectine, résistine, rbp4)

agissent sur hypothalamus qui:
-dim dépense énergétique
-aug prise alimentaire
-aug production glucose hépatique

=> surnutrition
= boucle qui aug le tissu adipeux

Question 49

effet aug des agl et facteurs pro inf dûe à la dérégulation des adipokines

Answer 49

-inflammation
-accumulation des lipides ectopique
-insulinoresistance musculaire et hépatique

• dans le muscle
  =>diminution de la consommation de glucose
  =>dim de l’oxydation des acides gras
• dans le foie
  =>aug glycogénolyse
  =>aug néoglucogénèse
  = aug glycémie

Question 50

csq de l’inflammation

Answer 50

-déclin cognitif, santé mentale et bien-être
-altération de la composition corporelle et perte de mobilité
-déclin du SI et sensibilité aux infections augmentée
-cancer
-athérosclérose et maladie vasculaire (ex hypertrophie cardiaque)
-résistance à l’insuline et diabètes de type 2
-hypertension
-glomerulosclérose

Question 51

rl et inflammation

Answer 51

cytokines circulants => mini décharges de ROS

-ros = déséquilibre redox (trop d’oxydation) => cascade de signalisation
->kinases de signalement
->facteur de transcription (ft)
=>molécules pro-inflammatoires (cytokines, AMs, iNOS, COX-2)
=> cercle vicieux qui aug ROS

->dommage tissulaire + inflammation chronique
->vieillissement, patho liées au vieillissement

Question 52

processus physio csq de l’inflammation

Answer 52

-diabètes
-athérosclérose
-hypertensio,
-glomérulosclérose
-hypertrophie cardiaque

Question 53

déf glycation: processus et produits

Answer 53

glycation : formation non enzymatique d’une liaison covalente entre le gpt carbonyle d’un sucre + gpt amine d’un AA

réactions de Maillard: succession de réactions après la glycation produisant :
-AGEs (advanced glycation end products: produits terminaux de glycation) dans l’organisme
-PRM (produits de la réaction de Maillard) dans les aliments

Question 54

protéines les + touchées par la glycation non enzymatique des protéines

Answer 54

protéines à vie longue = protéines de la mec (collagène)

Question 55

effets des ages

Answer 55

-effets structuraux directs
-aug rigidité myocarde et paroi artérielle
-modification propriété des prot : aug résistance à la protéolyse => dim renouvellement

-*effets par l’intermédiaire de rc sépcifiques (RAGE)
=>altération du fonctionnement cellulaire

-aug le stress oxydatif

Question 56

recommandations aliments / méthodes de cuisson/ lifestyle à favoriser pour dim ages

Answer 56

aliments :
-fruits et legumes frais
-fruits de mer
-céréales
-pain
-lait allégé en mg

méthodes de cuisson : températures basses et longue durée
présence de bcp d’eau par ex bouillir

lifestyle :
ap, poids normal