Mécanismes du vieillisement Flashcards
théorie origine des mécanismes du vieillissement
-origine déterministe : il existe un programme prédéterminé du vieillissement
-origine stochastique : vieillissement dû à des modif irréversibles impliquant des evts aléatoires qui sont, en partie, le fruit du hasard et /ou liées au mode de vie
quelle origine des mécanismes du vieillisement prédomine
les 2 aspects sont intimement liés :
-facteurs génétiques influencent durée de vie
-mais pas de programme génétique précis et préétabli du vieillissement
=> importance du mode de vie
exemple de maladie provoquant vieillissement
maladie de Werner = syndrome de vieillissement prématuré => physionomie âgée du jeune adulte et mort vers 47 ans (cancers, maladie CV)
exemple de maladie provoquant vieillissement
maladie de Werner = syndrome de vieillissement prématuré => physionomie âgée du jeune adulte et mort vers 47 ans (cancers, maladie CV)
causes de la maladie de Werner
en quoi c’est une preuve de la double origine du vieillissement ?
due à
-mutations ou délétions d’un gène codant pour l’hélicase impliquée dans la duplication et la réparation de l’ADN
donc le vieillissement a des causes génétiques mais
-endommagemment de l’ADN peuvent être générés par mode de vie (RL, substances toxiques)
les mécanismes du vieillissement
-sénescence réplicative
-stress oxydatif
-inflammation
-glycation non enzymatique des protéines
les 4 phases du cycle cellulaire
M : mitose (prophase, métaphase, anaphase, télophase)
->2 cellules identiques
(->G0 : quiescence->)
G1 : ->46m d’ADN
S : réplication de l’ADN
-> 46 m d’ADN à 2 chromatides
G2
les contrôles du cycle cellulaire
phase G1 : signaux extra-cellulaires prolifératifs
point de restriction R : sortie de G1 conditionne la poursuite du cycle
sinon sortie du cycle = phase G0
hypothèse de la sénescence réplicative
relation entre vieillssement de l’organisme et vieillissment cellulaire
observation sénescence réplicative en culture
Hayflick en 1961:
fibroblastes isolés d’un poumon de foetus humain => capacité proliférative des cellules limitée en culture = 60 divisions cellulaires environ
Hayflick limit
Les cellules somatiques ne peuvent réaliser qu’un nb limité de divisions (observé ches toutes les espèces)
La sénescence réplicative = arrêt des divisions : métabolisme perdure pendant une certaine période puis mort des cellules
durée de vie d’une cellule en fct de l’espèce (+ex)
durée de vie réplicative proportionnelle à la survie max de l’espèce
exemples
-rongeurs (3 à 5 ans) : 20-40 divisions
-hommes (120 ans) : 50-60 divisions
-tortue des galapagos (180 ans) : 90-125 divisions
capacité de divison des cellules en fct de l’âge et donner une application patho
corrélation inverse entre la capacité proliférative des cellules et l’aĝe du donneur
-foetus : 50 -60 divisions
-jeune adulte : 20-40 divisions
-sujets âgés : 10-20 divisions
=> capacité proliférative restreinte des cellules isolées de patients atteints du syndrome de Werner
déf télomère
structure terminale des chr (ADN et prot)
= répétitions en tandem de courte séquence riche en guanine et thymine => TTAGGG chez vertébrés (10-20kb)
rôle télomère
conservation des répétitions télomériques au cours de l’évolution => structure essentielle au maintien de la stabilité du génome
=> empêche dégradation, recombinaisons illégitimes et fusion des chr
structure de l’extrémité télomérique
l’adn télomérique se replie sur lui-même en formant une
boucle T (T-loop) double brin
L’extension 3’ simple brin envahit le double brin d’adn télomérique
=> formation d’une *boucle D (D-loop)
raccourcissement des télomère s
réplication discontinue d’un des brins d’ADn lors de la phase D
=>raccourcissement progressif des télomères à chaque division cellulaire
=> perte de 15 pb/année
cycle cellulaire et raccourcissement des télomères
déstabilisation de la boucle T : ouverture de la boucle = forme non protégée
=> cassures ADN
=> activation des mécanismes de réponse aux dommages à l’adn (p53, p21,…)
=> arrêt du cycle cellulaire en G1
= cycle cell bloqué qd longueur critique des télomères est atteintes (5-8kb)
qu’est-ce que la télomérase ?
enzyme qui ajt pb à l’extrémité des télomères : contracrre parte occasionnée par réplication incomplète ADN
activité ubiquitaire de la télomérase ?
-activité enzymatique absente dans les cellules somatiques différenciées normales
-présente dans cell germinales et cancéreuses ?
relation longueur des télomères et longévité
on peut croire que présence de télomérase = immortalité cell mais une étude mq :
-il y a une longueur optimale des télomères
-> trop court : vieillissment prématuré
-> trop long : risques de maladies prolifératives et mécanismes épigénétiques néfastes
=> si pas la longueur opt: diminution longévité
facteurs influencant longueur télomère
facteurs génétiques et environnementaux
facteurs influencant longueur télomère
facteurs génétiques et environnementaux
ils peuvent être endogènes et exogènes
évolution normale longueur des télomères
-longueur télomère : 1930 à 4310 pb
-perte de 14 pb en moy/an
-longueur télomères femmes : 3,5% > hommes (même perte avec l’âge)
sénescence réplicative à l’échelle de l’organisme
vieillissement = accumulation de cellules sénescentes + perte de potentiel prolifératif + perte cellules
=> tissu âgé = mosaïque de cellules sénescentes et cellules à potentiels variés de prolifération
=>altération progressive du fonctionnement général de l’organisme
est-ce que toutes les cell sont concernées par la sénescence réplicative ?
que doit-on en conclure ?
toutes les cellules ne sont pas concernées ex: cellules musculaires
donc d’autres mécanismes interviennent dans le vieillissment
déf stress oxydatif
principalement dû à l’exposition aux radicaux libres dont les principaux sont des espèces réactives dérivées de l’O2 (ERDO) ou (ROS)
c’est le stress auquel nos cellules sont les + fréquemment confrontées
déf radical libre
molécule instable car électron non apparié (espèce très réactive)
=>endommage tous les consituants cellulaires (ADN, protéines, glucides, lipides)
les principaux RL dérivés de l’O2
réduction complète de l’O2 donne => 2H2O
anion superoxyde (O2-) : très réactif, non diffusible
=>
peroxyde d’hydrogène (H2O2) : diffusible très oxydant, durée de vie longue
=>
radical hydroxyle (HO-) : le plus agressif
origine production de RL
-origine endogène
-> phosphorylation oxydative (0,4 à 4% O2)
-> activité de certaines enzymes
-origine exogène
origine production de RL
-origine endogène
-> phosphorylation oxydative (0,4 à 4% O2)
-> activité de certaines enzymes
-origine exogène
rapport mitochondries aux radicaux libres
cercle vicieux car productrices et cibles :
->par oxphos: + gd producteur de rl intracell
->1ere cible ; rl oxydent :
-lipides des mb mito
-adn mito => taux de mutation 15x/adn nucléaire
-prot mito
=>atération de l’activité des complexes de la chaîne de transporteurs
=> aug production des rl
ex enzyme qui crée rl
NADH oxydase des cellules phagocytaires
facteurs ext favorisant production excessive de rl
-pollution atm
-tabagisme
-radiations ionisantes et uv lumière solaire
-éthanol
systèmes de défense contre les ROS
-enzymes antioxydantes
-piégeurs de rl non enzymatiques
enzymes anti oxydantes
-SOD = superoxyde dismutase (c/ superoxyde)
-catalase (c/ perocyde d’hydrogène)
-GPx = glutathion peroxydase (c/ hydroxyle)
piégeurs de rl non enzymatiques
-vit E (lipophile) : inactive la dégradation des mb cellulaires (peroxydation lipidique)
-vit C : le + fort des anti oxydants plasmatiques
-vit A : agit en interaction avec la vit c
-caroténoïdes dans fruits et légumes
-flavonoïdes dans fruits, légumes, céréales, thé, vin
=> neutralisation des rl et aug effet des anti-oxydants
effet du vieillissement sur le stress oxydatif
vieillissement aug stress oxydatif => endommagements cellulaires puis mort des cellules
car :
altération équilibre p° rl (+) /déf anti-oxydantes (-)
=> endommagements cellulaires
=> accumulation de lipofuscine = “pigment de l’âge” : produit non destructible de réactions radicalaires entre prot et lipides
implication stress oxydatif sur adn (vieillissement)
stress oxydatif induit la sénescence réplicative prématurément
rl -> dommages télomères -> arrêt cycle cellulaire
stress oxydatif impliqué dans quelles patho ?
patho liées à l’âge notamment
-cancers : mutations génétiques
-pathologies neuro-dégénératives (Parkinson, Alzheimer)
-pathologies cv (athérosclérose)
double rôle des rl
effet biphasique => rôle imp dans l’homéostasie cellulaire
principe d’hormesis
faut il éradiquer les rl ?
non : principe d’hormesis
phénomène biologique par lequel un effet bénéfique (amélioration de la santé, résistance au stress, croissance, longévité) résulte de l’exposition à de faibles doses d’un agent qui est toxique ou létale lorsqu’il est administré à des doses plus élevées
=> une p° excessive de rl est nocive mais p° modérée induit adapta° physio bénéf qui aug capacité d’adapta° et résistance de l’organsime
effet bénéfique des rl
stress oxydant modéré (=/= accumulation stress chronique)
=> hormesis : activation des mécanismes de réparation et de maintien :
-détecteur moléculaire
-facteur de transcription
-expression génique
-prot réparatrice
=> résistance au stress <=>maturation et adaptation
effet accumulation stress chronique (bilan)
accumulation stress chronique
-> peroxidation lipidique
+dommage protéique
+dommage ADN
-> échec des mécanismes de réparation et de maintien
-> sénescence cellulaire ou apoptose/nécrose
-> rupture de l’équilibre et déclin des fct cellulaires
=> vieillissemnt —> mort
csq du vieillissement sur l’inflammation ? comment
vieillissement entraîne inflammataion chronique
aug des marqueurs de l’inflammation à cause de :
-altération du SI
-aug tissu adipeux viscéral
-dim hormones sexuelles
-tabac, dépression, stress, parodontite
système immunitaire et inflammation
système immunitaire innée
qd on est jeunes :
équilibre médiateur pro-inflammatoire/ anti-inflammatoire
=> issue favorable d’une infection
qd on est âgés :
médiateurs pro-inflammatoires + facteurs intrinsèques + hormones du stress > médiateurs anti-inflammatoires
=> proba d’infection augmentée
tissu adipeux et inflammation
-tissu adipeux = organe endocrine
-a des effets sur l’hypothalamus, le foie et le muscle par :
tissu adipeux d’un obèse -> sécrétion d’adipokine dérégulée
-> variation hormonales (aug leptine, resistine, RBP4 et dim adiponectine)
->aug agl
-> aug facteurs pro inflammatoires (tnf-a et il-6)
effets des cghts hormonaux dûs à la dérégulation de la sécrétion des adipokines
hormones (leptine, adiponectine, résistine, rbp4)
agissent sur hypothalamus qui:
-dim dépense énergétique
-aug prise alimentaire
-aug production glucose hépatique
=> surnutrition
= boucle qui aug le tissu adipeux
effet aug des agl et facteurs pro inf dûe à la dérégulation des adipokines
-inflammation
-accumulation des lipides ectopique
-insulinoresistance musculaire et hépatique
- dans le muscle
=>diminution de la consommation de glucose
=>dim de l’oxydation des acides gras - dans le foie
=>aug glycogénolyse
=>aug néoglucogénèse
= aug glycémie
csq de l’inflammation
-déclin cognitif, santé mentale et bien-être
-altération de la composition corporelle et perte de mobilité
-déclin du SI et sensibilité aux infections augmentée
-cancer
-athérosclérose et maladie vasculaire (ex hypertrophie cardiaque)
-résistance à l’insuline et diabètes de type 2
-hypertension
-glomerulosclérose
rl et inflammation
cytokines circulants => mini décharges de ROS
-ros = déséquilibre redox (trop d’oxydation) => cascade de signalisation
->kinases de signalement
->facteur de transcription (ft)
=>molécules pro-inflammatoires (cytokines, AMs, iNOS, COX-2)
=> cercle vicieux qui aug ROS
->dommage tissulaire + inflammation chronique
->vieillissement, patho liées au vieillissement
processus physio csq de l’inflammation
-diabètes
-athérosclérose
-hypertensio,
-glomérulosclérose
-hypertrophie cardiaque
déf glycation: processus et produits
glycation : formation non enzymatique d’une liaison covalente entre le gpt carbonyle d’un sucre + gpt amine d’un AA
réactions de Maillard: succession de réactions après la glycation produisant :
-AGEs (advanced glycation end products: produits terminaux de glycation) dans l’organisme
-PRM (produits de la réaction de Maillard) dans les aliments
protéines les + touchées par la glycation non enzymatique des protéines
protéines à vie longue = protéines de la mec (collagène)
effets des ages
-effets structuraux directs
-aug rigidité myocarde et paroi artérielle
-modification propriété des prot : aug résistance à la protéolyse => dim renouvellement
-*effets par l’intermédiaire de rc sépcifiques (RAGE)
=>altération du fonctionnement cellulaire
-aug le stress oxydatif
recommandations aliments / méthodes de cuisson/ lifestyle à favoriser pour dim ages
aliments :
-fruits et legumes frais
-fruits de mer
-céréales
-pain
-lait allégé en mg
méthodes de cuisson : températures basses et longue durée
présence de bcp d’eau par ex bouillir
lifestyle :
ap, poids normal
