Mécanisme d'action des médicaments 2 Flashcards
Facteurs influençant la réponse aux médicaments
Age
Sexe
Poids
État général de santé
Génétique
Idiosyncrasie ou intolérance
Allergie aux médicaments classe I
-Rx immunitaire exagéré (pathologique), imprévisible et spécifique de l’organisme qui est mis en contact avec une substance étrangère (allergène)
-ø dose-dépendante
-peut être fatal, risque choc anaphylactique
-IgE
-+ fréquente et prévenable
-évental symptômes possibles
-Réexposition
2 catégories de réponse immunitaire induite par un composé exogène
humorale
cellulaire
Allergie aux médicaments classe II
Développement anticorps monoclonaux neutralisant :
- effet thérapeutique
-réactions toxiques
Allergie aux médicaments classe III
Cascade du complément
Expression clinique peut ressembler à une allergie
Réaction pseudo-allergique
Idiosyncrasie ou intolérance
Effet indésirable du médicament
Réaction immunitaire à mécanisme inconnu
Énigmatique
Auto-anticorps
Ex : lupus érythémateux
Quand se développe-t-il une résistance
Quand un processus biologique est enclenché pour lutter contre l’effet d’un médicament
Généralement sélection naturelle
Ex:
-antibio
-antiviraux
-anticancéreux
Interactions pharmaceutiques
Nature chimique entre 2 médicaments ou un médicament et un excipient
Interactions nutraceutiques
Interaction avec un aliment
Interactions pharmacodynamiques
Mécanisme d’action (agoniste + antagoniste)
Interactions pharmacocinétique
Variations [] plasmatique
ADME
Absorption, distribution, métabolisme, élimination
Tolérance pharmacologique
Diminution réponse à un médicament suite à une administration répétée
Apparition lente (jour à mois)
Augmenter dose
Tachyphylaxie
Diminution RAPIDE réponse à un médicament suite à une administration répétée
Apparition rapide (Heure à jour)
Cause fréquente de tolérance ou tachyphylaxie
Désensibilisation des récepteurs
4 principaux mécanismes d’action à la désensibilisation des récepteurs
-Endocytose (cellule réintègre récepteur)
- Diminue synthèse (produit - récepteur)
- Augmente dégradation (métabolisme + vite récepteur)
- Changement niveau signalisation (transduction altéré)
Sensibilisation
Effet d’une même dose augmente suite à l’administration chronique d’un médicament
-traitement continu avec antagoniste (ex bêta-bloquer)
-traitement continu avec agoniste (ex dopamine)
Exemple désensibilisation et resensibilisation des récepteurs
Bêta-adrénergiques du coeur suite à l’insuffisance cardiaque (désensibilisation) et de l’utilisation prolongé de bêta bloqueurs (resensibilisation)
-Attention retrait rapide bêta-bloqueurs
VF. Tolérance pharmacologique = Tolérance à un médicament
F,
tolérance pharmacologique : perte de réponse
Tolérance médicament :tolérer un médicament
Dépendance
Type “désir” : individus gardent certain contrôle, agit ø sur systèmes rétroaction positive
ou “besoin” : agit sur systèmes associés au plaisir et rétroactions positives
Dépendance psychologique
+ forte que physique
patient peut ø se défaire du besoin de consommer produit
Dépendance physique
Syndrome d’abstinence physique s’installe
Chronopharmacologie
Rythmes biologiques et administration des médicaments
Biotechnologies
Méthodes et techniques qui utilisent comme outils des organismes vivants (cellules, bactéries, levures, etc) ou des parties extraites de ceux-ci (séquence ADN, enzymes, etc)
Exemple de protéines recombinantes
Insuline par des bactéries
Anticorps monoclonal
Anticorps fabriqué à partir d’un hybride, produite par la fusion entre un lymphocyte B et une cellule cancéreuse (myélome)
Composition anticorps
2 chaînes lourdes, 2 chaînes légères, chacune caractérisée par une région variable et constante.
Région liant antigène (fragment fab)
Région constante (région Fc)
La liaison d’un anticorps à son antigène ressemble à ——
interaction ligand-récepteur, car elle combine plusieurs liaisons faibles non-covalentes réversibles (minorité covalente)
spécificité
Pourquoi les anticorps monoclonaux ne peuvent pas être donné per os
Ils sont inactivés dans le tractus gastro-intestinal
Pourquoi les anticorps monoclonaux sont pratiquement inutilisables pour traiter les maladies du SNC
Ils ne traversent pas la barrière hématoencéphalique
Humanisation anticorps
Substitue des parties des régions constantes de l’immunoglobuline animale par des segments humains.
Anticorps chimérique
Partie variable venant de l’animal fusionnée avec la partie constante humaine
Anticorps monoclonaux vs petite molécule
cible extracellulaires faciles d’accès
Administration sous-cutané ou intramusculaire
Longue 1/2 vie
+ prédictive
Cible de liaison Ab-antigène
Récepteurs
Enzymes
Agonistes endogènes
… doivent être accessibles
But thérapie génique
Intégrer un gène dans des cellules. Peut remplacer gène défectueux. Augmenter ou diminuer expression gène
En codant ARN antisens
Stratégie antisens
Introduire petit fragment ADN ou ARN antisens dirigée contre un ARNm
À quoi peuvent servir les médicaments à base d’ARN/ADN antisens
Amortisseurs biochimiques, étageant l’expression d’un gène cible et la production de la protéine correspondante
Agents à brin simple et agents à double brin
ASO et siARN
Partie 1 -phases précliniques
Identification cible thérapeutique
Découverte PA potentiel
Pharmacologie expérimentale
Toxicologie
Pharmacocinétique
Parte 2 - phases cliniques
I :Innocuité et métabolisme
II : efficacité produit sur petite population ou études pilotes
III : essai thérapeutique à grande échelle
IV : commercialisation et pharmacovigilance
Combien prends de temps le développement d’un médicament
De 5 à 20 ans
Comment détermine bioéquivalence d’un médicament générique
Études pharmacocinétique :
aire sous la courbe ([] plasmatique vs temps ) identique au médicament original
Évaluation effet thérapeutique d’un médicament
In vitro : bio essai
In vivo : modèle animale
Étude épidémiologique (rétrospective, prospective)
Essai clinique ( médecine basée sur donnés probantes)
Concept le plus important dans l’évaluation effet thérapeutique d’un médicament (et les autres)
Randomized controlled trial (RTC)
Répartition aléatoire
Double-aveugle
Groupe témoin (placebo)
Efficacité :
NNT (nombre patient à traiter)
Toxicité : NNH (number needed to harm)
efficience vs efficacité
Niveau de recommandation A
Données rigoureuses appuient cette intervention
Niveau de recommandation B
Données valables appuient cette intervention
Niveau recommandation C
Donnés insuffisantes pour permettre de recommander ou de se prononcer contre cette intervention
Niveau recommandation D
Données valables permettent prononcer contre cette intervention
Niveau recommandation E
Donnés rigoureuses permet de se prononcer contre cette intervention
Critère évaluation données 1
Donnés provenant au moins 1 essai systématique comparatif avec répartition aléatoire des patients
Critère évaluation données 2
Donnés provenant :
-essais comparatifs bien conçus, mais ø répartition aléatoire
-cohortes ou études cas-témoin bien conçues, de préférence menées par plus d’un groupe de recherche
-Comparaisons effectués dans le temps ou entre région, avec ou ø intervention. Comprend études non comparatives ayant produits résultats impressionnant
Critère évaluation données 3
Opinions émises par des experts réputés, reposant sur l’expérience clinique et données provenant d’études descriptives ou de rapports de comités d’experts
Objectif des principaux médicaments dans la maladie de Parkinson
Remplacer l’activité dopaminergique manquante (ex. lévodopa ou agonistes dopaminergiqes) ou de rétablir l’équilibre d’un autre neurotransmetteur
Prévenir problèmes de la décarboxylation de la lévodopa
Ajout inhibiteur de la I-DOPA0décarboxylase périphérique
Va augmenter l’aire sous a courbe et la demi-vie d’élimination de la lévodopa sans modifier le Cmax et le Tmax (maladie de Parkinson)
inhibiteur de la COMT
Optimisent le profil pharmacocinétique et la biodisponibilité cérébrale de la lévodopa
Inhibiteurs enzymatiques
Limite de la lévodopa
Dyskénisie
Fluctuations imprévisibles de la réponse
Réduction de la durée d’action
Plusieurs symptômes ø traités
Ralenti ø maladie
Comment activé synapse dopaminergique
Lévodopad
Quoi éviterait les complications motrices comme les dyskinésies dans la maladie de Parkinson
L’obtention d’une stimulation continue des récepteurs de la dopamine
