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PHA 1214 Introduction à la pharmacologie > Mécanisme d'action des médicaments > Flashcards

Mécanisme d'action des médicaments Flashcards

1
Q

Types de mécanismes d’action

A

Mécanisme d’action non relié à l’interaction avec un récepteur
Mécanisme d’action relié à l’interaction avec un récepteur

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Q

Mécanisme d’action non relié è l’interaction avec un récepteur

A

Propriété physico-chimique
Propriété organolytiques
Propriétés osmotiques
Propriétés ionophoriques
Liaison avec petites molécules

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3
Q

Récepteur

A

Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle un médicament interagit chimiquement pour produit un effet pharmacologique

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4
Q

Exemples de récepteur

A

Récepteurs membranaires des neurotransmetteurs au cerveau et en périphérie
Récepteurs cytoplasmiques des hormones
Enzymes
Protéines structurelles
ADN ou ARN

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5
Q

Liens réversibles lors des interactions médicament-récepteur

A

Liaison ionique
Pont H
Liaison hydrophile et hydrophobe
Force de Van der Waals

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6
Q

VF. Il y a des liaisons covalentes irréversibles lors des interactions médicament-récepteur

A

V, mais beaucoup plus rarement

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7
Q

VF. 1 seul lien fort est plus sélectif que plusieurs liens faibles

A

F, plusieurs liens faibles sont plus sélectifs

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8
Q

Agoniste

A

Lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
Peut-être endogène ou exogène

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9
Q

Antagoniste

A

Lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur

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10
Q

Agoniste partiel

A

Lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique. Effet max moindre (entre 1 et 99%) que agoniste complet. Peut entrer en compétition avec un agoniste complet et en réduire partiellement la réponse biologique.

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11
Q

Agoniste inverse

A

S’applique pour récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal.
Présente activité intrinsèque négative, se lie au récepteur et réduit activation constitutionnelle du récepteur.

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12
Q

Effet allostérique

A

Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste
Effet sur la conformation 3D du récepteur

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13
Q

NAM

A

Negative allosteric modulator

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14
Q

PAMS

A

positive allosteric modulator

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15
Q

Antagonisme compétitif

A

Bloquent l’activation récepteur par un agoniste, mais affect pas effet max antagoniste

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16
Q

Antagonisme non compétitif

A

Bloquent le site de liaison de façon irréversible (liaison covalente entre antagoniste et récepteur). Pour rétablir effet max de l’agoniste, attendre synthèse nouveaux récepteurs.
Existe aussi liaisons pseudo-irréversibles, ø liaison covalente, antagoniste se dissocie lentement récepteur.

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17
Q

Antagonisme allostérique

A

Se lie à un site allostérique sur le récepteur et change la conformation du récepteur sans entrer en compétition directement avec un agoniste
Effet max agoniste diminue

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18
Q

Médicament sélectif

A

Produit un seul effet biologique

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19
Q

Médicament non sélectif

A

Plusieurs effets biologiques

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20
Q

Médicament spécifique

A

Se lie uniquement à son récepteur

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21
Q

Médicament non spécifique

A

Se lie à d’autres sites de liaison

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22
Q

De quoi dépend la sélectivité

A

La distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme

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23
Q

De quoi dépend la spécificité

A

surtout du mécanisme d’action du médicament

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24
Q

La clozapine est un antipsychotique spécifique ou non

A

Un peu spécifique car elle agit comme antagoniste sur plusieurs récepteurs

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25
Q

Le citalopram est spécifique ou non

A

ISRS spécifique car il agit seulement sur le site de recapture de la sérotonine

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26
Q

Coopérativité homotropique

A

Liaison ligand A influence liaison autre ligand A

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27
Q

Coopérativité hétérotropique

A

Liaison du ligand A influence liaison ligand B

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28
Q

Coopérativité positive

A

Intéraction ligand A induit hausse de l’affinité pour le 2ième ligand

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29
Q

Coopérativité négative

A

Intéraction ligand A induit baisse de l’affinité pour le 2ième ligand

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30
Q

Coopérativité des récepteurs

A

Liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison d’autres ligands à ce même récepteur

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31
Q

VF. Un médicament + sélectif et spécifique a plus d’effet indésirable

A

F, il en a moins

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32
Q

Spécificité vs sélectivité

A

Spécificité : cible moléculaire, mécanisme d’action
Sélectivité :effet biologique

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33
Q

Coopérativité chez l’hémoglobine

A

La liaison molécule O2favorise la liaison d’une 2ième molécule, et ainsi de suite.
Changement conformation

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34
Q

Théorie de Clark et Ariens

A

Amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet max est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés

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35
Q

Théorie de Stephenson

A

Relation intensité effet et nb récepteurs occupés ø définie et l’effet max peut être obtenu alors que l’agoniste occupe seulement une fraction du nb tot de ses récepteurs.
Notion efficacité

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36
Q

Modèle opérationnel de Black/Leff

A

Affinité agoniste est donnée par la constante d’équilibre-dissociation du complexe agoniste-récepteur (KA) et l’efficacité de l’agoniste (TA).
Facteur unique des agonistes complets est lot (TA / KA)

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37
Q

6 postulats de le Théorie de Clark et Ariens

A
  1. Tous les récepteurs d’un PA sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles
  2. Un PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois
  3. Le complexe médicament-récepteur se forme via un nb élevé de liens chimiques réversibles (ex. liaison ionique, ponts H, liaison hydrophobe, force de Van der Waals
  4. Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet
    5.Intensité effet directement proportionnelle au nb récepteurs occupés et effet max atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste
  5. Complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la qté tot du médicament libre
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38
Q

Équations Théorie Clark et Ariens (sans ajout de Ariens)

A

E/Emax = [D]/ (KD + [D])
E: effet
Emax : Effet max
[D] : [] médicament
KD :constante de dissociation

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39
Q

À quoi correspond KD lorsque 50 % récepteurs sont occupés

A

[D]
[] médicament associé à 50 % d’occupation des récepteurs

40
Q

Affinité d’un médicament

A

1/KD
Tendance molécule à se lier à son récepteur

41
Q

VF. Petit KD signifie petite affinité

A

F, petit KD signifie grande affinité

42
Q

Concept activité intrinsèque (a (alpha))

A

Potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié

43
Q

Valeur de a (alpha) des agonistes complets

A

1

44
Q

Avec quoi est interchangeable le KD

A

EC50 car l’effet max est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés

45
Q

Ajout de ariens dans la théorie de Clark et Ariens

A

Activité intrinsèques

E/Emax = a(alpha) ([D]/ (KD + [D]))
E: effet
Emax : Effet max
[D] : [] médicament
KD :constante de dissociation
a (alpha): constante d’activité intrinsèque

46
Q

Mesures expérimentales pour déterminer affinité d’un agoniste

A

-Étude de saturation (KD, Bmax)
-Étude de déplacement en comparaison avec un agoniste de référence (Ki)

47
Q

Mesure expérimental pour déterminer activité intrinsèque d’un agoniste

A

Bioessai complexe (compliqué à montrer)

48
Q

Forces théorie Clark et Ariens

A
  • Quantifie relation médicament-récepteur
  • Permet ajout concept activé intrinsèques d’Ariens
    -KD facile à mesurer et comparer
    -Simple
    -Cadre conceptuel théorie de l’antagonisme compétitif
49
Q

Faiblesses théorie Clark et Ariens

A

-Agoniste partiel (intégrer avec Ariens )
-Récepteurs de réserve
-Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire)
-Récepteurs constitutionnellement actif
-Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments

50
Q

Objectfs méthodes pour l’étude et la quantification des récepteurs

A

Déterminer KD d’un ligand
Quantifier nombre de récepteurs
Importance en pratique :
-Comparer des rx selon KD
-Mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie

51
Q

Études de saturation

A

-Ajout ligand radioactif qui se lie aux récepteurs (liaison totale)
-Expérience en parallèle : ajout composé froid (non-radioactif) en excès qui se lie aux même récepteurs (liaison non spécifique)
-Liaison spécifique = Liaison totale - Liaison non spécifique

52
Q

Ki

A

[] qui déplace 50 % du ligand de référence

53
Q

VF. On retrouve plus de KD en pratique que de KI pour comparer l’affinité des récepteurs

A

Faux, contraire

54
Q

Seconds messagers importants

A

AMP cyclique (AMPc), phosphatidyl-inositols et ion calcium Ca2+

55
Q

4 grandes familles protéine G

A

Gs : stimule adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur
Gi : inhibe adénylate cyclase “ “
Go : agit sur canaux ioniques Ca2+ “ “
Gq : agit sur phospholipase C “ “

56
Q

Nb hélices transmembranaires protéines G

A

7

57
Q

Où se situe le site de liaison pour le ligand sur la protéine G

A

à la surface externe de la cellule

58
Q

Qu’arrive-t-il au récepteur lorsque le ligand se lie aux récepteurs couplés aux protéines G

A

Il change de conformation pour se lier à des protéines G.
Protéine G activée se lie à une protéine effective (adénylate cyclase ou phospholipase C).

59
Q

Nombre de récepteurs couplés aux protéines G chez l’homme

A

environ 800

60
Q

3 états des récepteurs couplés à des canaux ioniques

A

Fermé, ouvert, inactivé

61
Q

Récepteur GABA A

A

laisse passer ions chlorure

62
Q

Récepteurs glutamaterfiques NMDA

A

Contôle entrée ions sodium (et autres cations ex calcium)

63
Q

Récepteur nicotinique

A

Récepteur ionotropique perméable aux ions sodium

64
Q

Agoniste et antagoniste récepteur nicotinique

A

Agoniste endogène : acétylcholine
Autre agoniste : nicotine
Antagoniste : Curare

65
Q

Où retrouve-t-on le récepteur nicotinique

A

Jonctions neuromusculaires,
Système nerveux sympathique (pré ganglionnaire)
Système nerveux parasympathique (Préganglionnaire )
Cortex cérébral
Noyau basal de Neynert

66
Q

Nb de sous-unités du récepteur nicotinique

A

5 sous-unités protéiques en cercle formant un pentamètre avec un pore ionique au centre

67
Q

Que se passe-t-il lorsque l’acétylcholine se lie à un récepteur nicotinique

A

Récepteur se stabilise quelques ms dans un état qui permet aux cations comme le sodium (+ K+, Ca2+) de pénétrer dans la cellule. Ce qui provoque la dépolarisation de la membrane (excitation)

68
Q

Récepteur important dans la propagation du potentiel d’action et des influx nerveux au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau

A

Récepteur couplé à des canaux ioniques dépendants du voltage

69
Q

Kinase

A

Ajoute groupement P sur certains AA

70
Q

Phosphorylase

A

Enlève groupement P sur certains AA

71
Q

Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique

A

Récepteurs qui vont exercer une action catalytique

72
Q

VF L’amplification du signal est très lent pour les récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique

A

F, très rapide

73
Q

Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques

A

Forment un complexe qui se fixe à l’ADN pour moduler l’expression de certains gènes

74
Q

VF Le délai d’action des récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques est normalement long

A

V parce que c’est via un changement du profil d’expression de gènes que l’effet biologique sera obtenu

75
Q

Types de récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques

A

Récepteurs aux ligands stéroïdiens
Récepteurs aux ligand non-stéroïdiens (assez liposoluble pour entrer dans la cellule)

76
Q

2 grandes familles de transporteurs nucléaires

A

Transporteur ABC (efflux) :rejet, besoin É, transporteur à ATP
Transporteur SLC (efflux et influx) :rejet et entre, ø besoin É

77
Q

Par quoi se différencie la majorité des transporteurs transmembranaires des canaux ioniques

A

Par un transport actif de molécule qui nécessite de l’É (contre le gradient électrochimique)

78
Q

Que bloque les ISRS

A

Le transporteur de la sérotonineC

79
Q

Cible du méthylphénidate et bupropion (un peu moins)

A

Transporteur de la dopamine

80
Q

Que bloque la tiagabine

A

Un transporteur de GABA

81
Q

Caractéristiques transporteurs ABC (ATP binding cassette)

A

4 domaines :
2 hydrophobes (site de reconnaissance substrat)
2 hydrophiles (hydrolyse ATP, source É)

82
Q

Digoxine

A

inhibe pompe Na/K au niveau du coeur et conduit à cardiotonie, bradycardie

83
Q

2 paramètres des réactions enzymatiques

A

Vmax
Km ([] substrat à laquelle l’enzyme fonctionne à la moitié de sa Vmax)

84
Q

Équation Michaelis-Menten

A

v = (Vmax + [S]) / (Km + [S])

85
Q

Par la liaison à une enzyme, un inhibiteur peut soit

A

-empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou
-provoquer un changement de conformation de l’enzyme qui inactive celle-ci

86
Q

Constante d’inhibition (Ki)

A

Constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur.
Reflète affinité inhibiteur pour l’enzyme

Ki = ([E] [I]) / [EI]

87
Q

Plus la valeur de Ki est petite, plus l’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme cible est —-

A

grande

88
Q

IC50

A

[] de l’inhibiteur qui conduit à une réduction de 50 % de la vitesse de l’enzyme

89
Q

Inhibiteur

A

Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysé par un enzyme

90
Q

Inhibiteurs compétitifs

A

Se lie de façon réversible, ø liens covalence, au même site que le substrat naturel d’un enzyme.
Diminue [] enzyme libre
Vmax inchangé

91
Q

Inhibiteurs non compétitifs

A

Vmax diminue

92
Q

3 groupes inhibiteurs non compétitifs

A

Allostérique (réversible, propre site liaison, modifie conformation)
Irréversibles (lien covalent, reste dans enzyme, doit refaire enzyme)
Pseudo-irréversibles (ø lien covalent, affinité ++ occupe longtemps site actif)

93
Q

Que signifie une inhibition irréversible en pharmacie

A

Une durée d’action + longue, mais associé risque toxicité + élevé

94
Q

Inhibiteur incompétitif

A

Se lie au complexe enzyme/substrat et ø sur enzyme libre

95
Q

Meilleure mesure affinité inhibiteur enzyme

A

Ki

96
Q

Mesure dans la littérature, relative et souvent approximative

A

IC50

PHA 1214 Introduction à la pharmacologie (5 decks)

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