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PHA 1214 Introduction à la pharmacologie > Mécanisme d'action des médicaments > Flashcards

Mécanisme d'action des médicaments Flashcards

1
Q

Types de mécanismes d’action

A

Mécanisme d’action non relié à l’interaction avec un récepteur
Mécanisme d’action relié à l’interaction avec un récepteur

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Q

Mécanisme d’action non relié è l’interaction avec un récepteur

A

Propriété physico-chimique
Propriété organolytiques
Propriétés osmotiques
Propriétés ionophoriques
Liaison avec petites molécules

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3
Q

Récepteur

A

Composante moléculaire de l’organisme avec laquelle un médicament interagit chimiquement pour produit un effet pharmacologique

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4
Q

Exemples de récepteur

A

Récepteurs membranaires des neurotransmetteurs au cerveau et en périphérie
Récepteurs cytoplasmiques des hormones
Enzymes
Protéines structurelles
ADN ou ARN

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5
Q

Liens réversibles lors des interactions médicament-récepteur

A

Liaison ionique
Pont H
Liaison hydrophile et hydrophobe
Force de Van der Waals

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6
Q

VF. Il y a des liaisons covalentes irréversibles lors des interactions médicament-récepteur

A

V, mais beaucoup plus rarement

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7
Q

VF. 1 seul lien fort est plus sélectif que plusieurs liens faibles

A

F, plusieurs liens faibles sont plus sélectifs

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8
Q

Agoniste

A

Lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique
Peut-être endogène ou exogène

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9
Q

Antagoniste

A

Lie à son récepteur, mais n’a aucune action intrinsèque. Entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison au récepteur

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10
Q

Agoniste partiel

A

Lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique. Effet max moindre (entre 1 et 99%) que agoniste complet. Peut entrer en compétition avec un agoniste complet et en réduire partiellement la réponse biologique.

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11
Q

Agoniste inverse

A

S’applique pour récepteurs constitutionnellement actifs, qui, sans agoniste, produisent par eux-mêmes un effet biologique basal.
Présente activité intrinsèque négative, se lie au récepteur et réduit activation constitutionnelle du récepteur.

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12
Q

Effet allostérique

A

Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste
Effet sur la conformation 3D du récepteur

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13
Q

NAM

A

Negative allosteric modulator

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14
Q

PAMS

A

positive allosteric modulator

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15
Q

Antagonisme compétitif

A

Bloquent l’activation récepteur par un agoniste, mais affect pas effet max antagoniste

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16
Q

Antagonisme non compétitif

A

Bloquent le site de liaison de façon irréversible (liaison covalente entre antagoniste et récepteur). Pour rétablir effet max de l’agoniste, attendre synthèse nouveaux récepteurs.
Existe aussi liaisons pseudo-irréversibles, ø liaison covalente, antagoniste se dissocie lentement récepteur.

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17
Q

Antagonisme allostérique

A

Se lie à un site allostérique sur le récepteur et change la conformation du récepteur sans entrer en compétition directement avec un agoniste
Effet max agoniste diminue

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18
Q

Médicament sélectif

A

Produit un seul effet biologique

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19
Q

Médicament non sélectif

A

Plusieurs effets biologiques

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20
Q

Médicament spécifique

A

Se lie uniquement à son récepteur

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21
Q

Médicament non spécifique

A

Se lie à d’autres sites de liaison

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22
Q

De quoi dépend la sélectivité

A

La distribution des cibles thérapeutiques dans l’organisme

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23
Q

De quoi dépend la spécificité

A

surtout du mécanisme d’action du médicament

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24
Q

La clozapine est un antipsychotique spécifique ou non

A

Un peu spécifique car elle agit comme antagoniste sur plusieurs récepteurs

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25
Le citalopram est spécifique ou non
ISRS spécifique car il agit seulement sur le site de recapture de la sérotonine
26
Coopérativité homotropique
Liaison ligand A influence liaison autre ligand A
27
Coopérativité hétérotropique
Liaison du ligand A influence liaison ligand B
28
Coopérativité positive
Intéraction ligand A induit hausse de l'affinité pour le 2ième ligand
29
Coopérativité négative
Intéraction ligand A induit baisse de l'affinité pour le 2ième ligand
30
Coopérativité des récepteurs
Liaison d'un ligand au récepteur affecte la liaison d'autres ligands à ce même récepteur
31
VF. Un médicament + sélectif et spécifique a plus d'effet indésirable
F, il en a moins
32
Spécificité vs sélectivité
Spécificité : cible moléculaire, mécanisme d'action Sélectivité :effet biologique
33
Coopérativité chez l'hémoglobine
La liaison molécule O2favorise la liaison d'une 2ième molécule, et ainsi de suite. Changement conformation
34
Théorie de Clark et Ariens
Amplitude de l'effet d'un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l'effet max est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés
35
Théorie de Stephenson
Relation intensité effet et nb récepteurs occupés ø définie et l'effet max peut être obtenu alors que l'agoniste occupe seulement une fraction du nb tot de ses récepteurs. Notion efficacité
36
Modèle opérationnel de Black/Leff
Affinité agoniste est donnée par la constante d'équilibre-dissociation du complexe agoniste-récepteur (KA) et l'efficacité de l'agoniste (TA). Facteur unique des agonistes complets est lot (TA / KA)
37
6 postulats de le Théorie de Clark et Ariens
1. Tous les récepteurs d'un PA sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles 2. Un PA ne se lie qu'à un seul récepteur à la fois 3. Le complexe médicament-récepteur se forme via un nb élevé de liens chimiques réversibles (ex. liaison ionique, ponts H, liaison hydrophobe, force de Van der Waals 4. Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l'effet 5.Intensité effet directement proportionnelle au nb récepteurs occupés et effet max atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l'agoniste 6. Complexes médicament-récepteur n'accaparent qu'une fraction négligeable de la qté tot du médicament libre
38
Équations Théorie Clark et Ariens (sans ajout de Ariens)
E/Emax = [D]/ (KD + [D]) E: effet Emax : Effet max [D] : [] médicament KD :constante de dissociation
39
À quoi correspond KD lorsque 50 % récepteurs sont occupés
[D] [] médicament associé à 50 % d'occupation des récepteurs
40
Affinité d'un médicament
1/KD Tendance molécule à se lier à son récepteur
41
VF. Petit KD signifie petite affinité
F, petit KD signifie grande affinité
42
Concept activité intrinsèque (a (alpha))
Potentiel que détient un médicament pour activer le récepteur une fois qu'il s'y est lié
43
Valeur de a (alpha) des agonistes complets
1
44
Avec quoi est interchangeable le KD
EC50 car l'effet max est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés
45
Ajout de ariens dans la théorie de Clark et Ariens
Activité intrinsèques E/Emax = a(alpha) ([D]/ (KD + [D])) E: effet Emax : Effet max [D] : [] médicament KD :constante de dissociation a (alpha): constante d'activité intrinsèque
46
Mesures expérimentales pour déterminer affinité d'un agoniste
-Étude de saturation (KD, Bmax) -Étude de déplacement en comparaison avec un agoniste de référence (Ki)
47
Mesure expérimental pour déterminer activité intrinsèque d'un agoniste
Bioessai complexe (compliqué à montrer)
48
Forces théorie Clark et Ariens
- Quantifie relation médicament-récepteur - Permet ajout concept activé intrinsèques d'Ariens -KD facile à mesurer et comparer -Simple -Cadre conceptuel théorie de l'antagonisme compétitif
49
Faiblesses théorie Clark et Ariens
-Agoniste partiel (intégrer avec Ariens ) -Récepteurs de réserve -Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire) -Récepteurs constitutionnellement actif -Caractère multifactoriel de la réponse aux médicaments
50
Objectfs méthodes pour l'étude et la quantification des récepteurs
Déterminer KD d'un ligand Quantifier nombre de récepteurs Importance en pratique : -Comparer des rx selon KD -Mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie
51
Études de saturation
-Ajout ligand radioactif qui se lie aux récepteurs (liaison totale) -Expérience en parallèle : ajout composé froid (non-radioactif) en excès qui se lie aux même récepteurs (liaison non spécifique) -Liaison spécifique = Liaison totale - Liaison non spécifique
52
Ki
[] qui déplace 50 % du ligand de référence
53
VF. On retrouve plus de KD en pratique que de KI pour comparer l'affinité des récepteurs
Faux, contraire
54
Seconds messagers importants
AMP cyclique (AMPc), phosphatidyl-inositols et ion calcium Ca2+
55
4 grandes familles protéine G
Gs : stimule adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur Gi : inhibe adénylate cyclase " " Go : agit sur canaux ioniques Ca2+ " " Gq : agit sur phospholipase C " "
56
Nb hélices transmembranaires protéines G
7
57
Où se situe le site de liaison pour le ligand sur la protéine G
à la surface externe de la cellule
58
Qu'arrive-t-il au récepteur lorsque le ligand se lie aux récepteurs couplés aux protéines G
Il change de conformation pour se lier à des protéines G. Protéine G activée se lie à une protéine effective (adénylate cyclase ou phospholipase C).
59
Nombre de récepteurs couplés aux protéines G chez l'homme
environ 800
60
3 états des récepteurs couplés à des canaux ioniques
Fermé, ouvert, inactivé
61
Récepteur GABA A
laisse passer ions chlorure
62
Récepteurs glutamaterfiques NMDA
Contôle entrée ions sodium (et autres cations ex calcium)
63
Récepteur nicotinique
Récepteur ionotropique perméable aux ions sodium
64
Agoniste et antagoniste récepteur nicotinique
Agoniste endogène : acétylcholine Autre agoniste : nicotine Antagoniste : Curare
65
Où retrouve-t-on le récepteur nicotinique
Jonctions neuromusculaires, Système nerveux sympathique (pré ganglionnaire) Système nerveux parasympathique (Préganglionnaire ) Cortex cérébral Noyau basal de Neynert
66
Nb de sous-unités du récepteur nicotinique
5 sous-unités protéiques en cercle formant un pentamètre avec un pore ionique au centre
67
Que se passe-t-il lorsque l'acétylcholine se lie à un récepteur nicotinique
Récepteur se stabilise quelques ms dans un état qui permet aux cations comme le sodium (+ K+, Ca2+) de pénétrer dans la cellule. Ce qui provoque la dépolarisation de la membrane (excitation)
68
Récepteur important dans la propagation du potentiel d'action et des influx nerveux au niveau des axones et des dendrites des neurones de notre cerveau
Récepteur couplé à des canaux ioniques dépendants du voltage
69
Kinase
Ajoute groupement P sur certains AA
70
Phosphorylase
Enlève groupement P sur certains AA
71
Récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
Récepteurs qui vont exercer une action catalytique
72
VF L'amplification du signal est très lent pour les récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
F, très rapide
73
Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques
Forment un complexe qui se fixe à l'ADN pour moduler l'expression de certains gènes
74
VF Le délai d'action des récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques est normalement long
V parce que c'est via un changement du profil d'expression de gènes que l'effet biologique sera obtenu
75
Types de récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques
Récepteurs aux ligands stéroïdiens Récepteurs aux ligand non-stéroïdiens (assez liposoluble pour entrer dans la cellule)
76
2 grandes familles de transporteurs nucléaires
Transporteur ABC (efflux) :rejet, besoin É, transporteur à ATP Transporteur SLC (efflux et influx) :rejet et entre, ø besoin É
77
Par quoi se différencie la majorité des transporteurs transmembranaires des canaux ioniques
Par un transport actif de molécule qui nécessite de l'É (contre le gradient électrochimique)
78
Que bloque les ISRS
Le transporteur de la sérotonineC
79
Cible du méthylphénidate et bupropion (un peu moins)
Transporteur de la dopamine
80
Que bloque la tiagabine
Un transporteur de GABA
81
Caractéristiques transporteurs ABC (ATP binding cassette)
4 domaines : 2 hydrophobes (site de reconnaissance substrat) 2 hydrophiles (hydrolyse ATP, source É)
82
Digoxine
inhibe pompe Na/K au niveau du coeur et conduit à cardiotonie, bradycardie
83
2 paramètres des réactions enzymatiques
Vmax Km ([] substrat à laquelle l'enzyme fonctionne à la moitié de sa Vmax)
84
Équation Michaelis-Menten
v = (Vmax + [S]) / (Km + [S])
85
Par la liaison à une enzyme, un inhibiteur peut soit
-empêcher la fixation du substrat sur le site actif ou -provoquer un changement de conformation de l'enzyme qui inactive celle-ci
86
Constante d'inhibition (Ki)
Constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur. Reflète affinité inhibiteur pour l'enzyme Ki = ([E] [I]) / [EI]
87
Plus la valeur de Ki est petite, plus l'affinité d'un inhibiteur pour l'enzyme cible est ----
grande
88
IC50
[] de l'inhibiteur qui conduit à une réduction de 50 % de la vitesse de l'enzyme
89
Inhibiteur
Substance qui diminue la vitesse d'une réaction catalysé par un enzyme
90
Inhibiteurs compétitifs
Se lie de façon réversible, ø liens covalence, au même site que le substrat naturel d'un enzyme. Diminue [] enzyme libre Vmax inchangé
91
Inhibiteurs non compétitifs
Vmax diminue
92
3 groupes inhibiteurs non compétitifs
Allostérique (réversible, propre site liaison, modifie conformation) Irréversibles (lien covalent, reste dans enzyme, doit refaire enzyme) Pseudo-irréversibles (ø lien covalent, affinité ++ occupe longtemps site actif)
93
Que signifie une inhibition irréversible en pharmacie
Une durée d'action + longue, mais associé risque toxicité + élevé
94
Inhibiteur incompétitif
Se lie au complexe enzyme/substrat et ø sur enzyme libre
95
Meilleure mesure affinité inhibiteur enzyme
Ki
96
Mesure dans la littérature, relative et souvent approximative
IC50

PHA 1214 Introduction à la pharmacologie (5 decks)

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