linfocitos T y MHC Flashcards
está unido a membrana y no aparece de forma soluble como receptor de cel B
TCR
receptor de celula T
La interacción del receptor de célula T con el antigeno para su unión es más débil/fuerte
débil
Son especificos no para el antigeno, si no para uno asociado con una molécula codificada por MHC
TCR
especificidad del TCR por un hemodímero de…
alfa-beta
gamma-delta
se caracteriza por su alto grado de especificidad y por tanto se considera una molécula emblemática del sistema inmunitario adaptativo
TCR ⍺β
reconocen clases de antígenos presentes en grupos de patógenos, de modo que participan de manera más consistente en la inmunidad innata
TCR γδ
complejo transductor de señales de multiples componentes con el que se relaciona TCR
CD3 por ITAM
El uso de anticuerpos clonotipicos permitió…
aislar receptores de célula
Identificación y aislamiento del receptor de cel T se dió mediante…
la producción de muchos anticuerpos monoclonales contra diversas clonas de cel T
expresan receptores de cel t codificados por los genes para las cadenas
células T del ser humano
interactúan con antígenos peptidicos procesados y presentados men la superficie de las celulas presentadoras de antigeno
TCR ⍺/β o γ/δ
eaccionan antígenos proteicos que no se procesan ni presentan enm el contexto de MHC
TCR γ/δ
por qué razón los receptores de célula T gamma-delta son mas parecidos a los PRRs que a los receptores a/B
Por su interacción con moléculas no peptidicas
El reconocimiento de antígenos comunes a distintas clases de microorganismos, tambien la capacidad de los TLR de unirse a mol MHC propias no clásicas
función de receptores de Cel T ⍺/β o γ/δ
reconoce un antigeno fosfolipido microbiano, 3-formuló-1-butil-pirofosfato, encontrado en M. tuberculosis y otras bacterias y parásitos
El receptor predominante que se expresa en las celulas circulantes del ser humano
Receptores de Cel T ⍺/β o γ/δ
conduce a la union VJ para la cadena a y la union VDJ para la cadena B
El reordenamiento de los segmentos técnicos del TCR
Después de la transcripción de los genes de TCR reordenado, el procesamiento de RNA y la traslación a y B se expresan..
como un heterogameto con enlace disulfuro en la membrana de la celula T
a diferencia de las inmunoglobulinas, solo se expresa en una forma unida e membrana
heterogametos
A los lados cada segmento idéntico V, D y J en el DNA de la line germinal de TCR se identificaron:
secuencias señal de recombinacion (RSS) heptamericas y nonamericas conservadas
pasos del mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR
- reconocimiento de RSS por enzima recombinasa
- escisión de una cadena de DNA por RAG1 y 2
- reacción catalizada por RAG1 y 2, donde se produce una horquilla
- corte de la horquilla para agregar nucleótidos de región P
- adición de hasta 15 nt de región N
- reparación y ligaduras
tiene como consecuencia la formación de una union codificada entre las secuencias de codificación y una señal, entre las RSS
combinación
se ensamblan a partir de segmentos genicos V, D y J
genes de TCR reordenados
regiones de los TCr que varían en su secuencia de aminoácidos y son altamente variables entre diferentes linfocitos T
CD-R
regiones cruciales para la capacidad del TCR de unirse de manera especifica a los antígenos
CD-R
Complejo receptor de célula T
TCR-CD3
e vincula con CD3 y forma el complejo de membrana TCR-CD3
receptor de celula T
molécula accesoria participa en la transduccion de señales después de la interacción de una célula T con antigeno
CD3
V/F: CD3 influye en la interacción con el antígeno
falso
Si hay perdida de genes que codifiquen para CD3…
hay pérdida del complejo molecular de la membrana completo
complejo de cinco cadenas polipéptidicas invariantes que se relacionan para formar 3 diámeros
CD3
cadenas que forman CD3
- un heterodimero de cadenas y y E
- un heterodimero de cadenas g y E
- un homodimero de dos cadenas z z
contienen ITAM
colas citoplasmaticas de CD3
motivo de activación de inmuinorreceptor basado en tirosina
ITAM
interactúan con tirocincinasas y desempeñan un papel importante en la transduccion de señales
sitios de ITAM
se unen a regiones conservadas de las moléculas MHC clase II o I
Correceptores CD4 y CD8
reconocen antígenos asociados a moléculas MHC clase II
CD4+
reconocen antígenos asociados a moléculas MHC clase I
CD8+
se clasifican como correceptores con base en sus propiedades de reconocer el complejo péptico-MHC y sus funciones en la transduccion de señales
CD4 y CD8
se unen a las regiones conservadas de las moléculas MHC en células presentadoras de antigeno (APC) o celulas blanco
dominios extracelulaes de CD4 y CD8
Afinidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensificada por…
receptores
afinidad de los receptores de célula T por complejos péptico-MHC
de baja a moderada
fortalecen la union entre una célula T y una célula presentadora de antígeno op una célula blanco
moléculas de adhesion celular
se unen de manera independiente a otro ligandos en células presentadoras de antigeno o en celulas blanco
moleculas de membrana accesorias
CD2, LFA-1, CD28, CD45R
solo reconocen antigeno procesado y presentado en el contexto de moléculas codificadas por MHC
células T
influye en la capacidad de un organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma especie
MHC
Complejo mayor de hsitocompatinilidad y presentación de antigeno
conjuntivo de genes dispuestos dentro de una tira continua larga de DNA en el cromosoma 6 en sere humanos
HLA en el ser humano
Codifica glucoproteinas que se expresan en la superficie de casi todas las células nucleares
MHC I
principal función de MHC-I
presentación de antígenos pépticos a cel T c
Codifica glucoproyeinas que se expresan en celulas presentadoras de antigeno (macrofagos, CD y cel B)
MHC-II
principal funcion de MHC-II
presenta peptides antigenicos procesados a cel T
Codifican varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias, componentes del complemento y moléculas relacionadas a inflamación
MHC-III
características de MHC-I clásicas
- se expresan en una amplia gama de células
- moléculas codificadas por regiones A, B y C fueron las primeras en descubrirse
características de MHC-I no clásicas
- Genes o grupos adicionales de genes dentro de los comnplejos HLA
- Expresión de productos limitada a ciertos tipos específicos de celulas
se relaciona con la protección del feto con el fin de evitar que sea reconocido como agente extraño y sea rechazado por cel Tc maternas
expresión de HLA-G clase I en citotrofoblastos
codifican las dos cadenas de las moléculas MHC clase II en el ser humano
regiones DP, DQ y DR
codifican las dos cadenas de las moléculas MHC clase II en ratones
regiones IA e IE
ambas participan en el procesamiento y la presentación de antigeno
MHC-I y MHC-II
Comparte características estructurales con mol MHC clase I
MHC-II
comprenden los componentes del complemento C4, C2 y factor B y varias citocinas inflamatorias (incluido TNF)
productos de clase III
se heredan en grupos unidos llamados haplotipos
Formas alelicas de los genes MHC
haplotipo
grupo de alelos
uno del padre y uno de la madre
glucoproteinas unidas a membrana que se relacionan de manera estrecha tanto en estructura como en función
moléculas de MHC clase I y II
funcionan como moléculas presentadoras de antigeno muy especializada que forman complejos excepcionalmente estables con pépticos antigenicos
MHC-I y II
fijan peptidos y los presentan a cel T CD8
Moleculas clase I
proceso en el cual peptidos se derivan de proteínas intracelulares endogenas que se derivan de proteínas intracelulares endogenas que se digieren en el citosol.
VÍA CITOSOLICA o ENDOGENA DE PROCESAMIENTO
cuantas copias de mol clase I se expresan en una sola célula?
de 10x^5 copias de cada molécula clase I
La capacidad de una molécula MHC clase I individual de fijar una gama diversa de peptidos se debe a
la presencia de los mismos residuos u otros similares en varias posiciones definidas a lo largo de los peptidos
aminoácidos fijan el peptido dentro del surco de la molécula MHC
residuos ancla o de fijación
unen peptidos y los presentan a celulas T CD4
moléculas de MHC-II
se derivan de proteínas exógenas que se degradan dentro de la VÍA ENDOCITICA de procesamiento
péptidos que se unen a MHC-II
La mayoría de los peptidos que se unen a moléculas MHc clase II se deriva de
proteínas propias unidas a la membrana o proteínas ajenas internalizadas por fagocitosis o por endocitosis mediada por receptor y luego procesadas en la via endocitica
determinan las características de union
residuos centrales (13) en MHC-II
V/F MHC-II carece de residuos de anclaje/fijación
verdadero
se expresan en la mayor parte de las celulas nucleadas
MHC-I
difiere entre los diferentes tipos celulares
grado de expresión de MHC-I
Los valores mas altos de moléculas clase I los expresan…
linfocitos
expresan valores muy bajos de moléculas MHC clase I
fibroblastos, celulas musculares, hepatocitos y celulas neurales
El valor de MHC I en celulas hepaticas puede contribuir a…
el éxito de los transplantes ya que se reduce la posibilidad de reconocimiento del injerto por Tc del receptor
Cel sanas normales, mol clase I exhibirán:
péptidos propios
se observan tanto peptidos viricos como peptidos propios.
En celulas infectadas por un virus
tiene varias moléculas clase I en su membrana y que cada una muestra diferentes grupos de peptidos viricos
célula aislada infectada por un virus
solo son expresadas constitutivamente por celulas presentadoras de antigeno, sobre todo macrofagos, CD y Cel B
MHC-II
pueden inducirse para que expresen mol clase II y funcionen como celulas presentadoras de antigeno
celulas epiteliales timicas y algunos otros tipos de celulas
constituidas por dos cadenas peptidicas diferentes, que distintos loci codifican
moléculas del MHC clase II clásicas
expresa moléculas parentales y moléculas que contienen cadenas alpha y beta de diferentes cromosomas
MHC clase II con la cadena alfa de la madre y beta del padre
secuencia de ADN ubicada justo antes del inicio de la region codificante de ese gen
Regiones promotoras de MHC
su función principal es regular la transcripción del gen y por lo tanto influiré en la cantidad de ARN mensajero (ARNm) producido a partir de ese gen
Regiones promotoras de MHC
tienen a los lado secuencias promotoras 5’ que unene factores de transcripción especificos de secuencia
MHC-I y II
mediada por elementos positivos y negativos
regulación transcripcional del MHC
se unen a la regions promotora de genes MHC clase II.
CIITA y RFX
expresan moléculas MHC en menor concentraciones es característica de…
Sx de linfocitos desnudos
reducen la expresión de MHC en las superficies
infecciones de ciertos virus como la hepatitis B, adenovirus 12 y megalovirus humano
RR= >1, que significa?
sugiere una relación entre el alelo HLA y la enfermedad
Capacidad del sistema inmunológico para responder y reaccionar ante sustancias extrañas o antígenos
inmunoreactividad
Diferentes MHC clase II difieren en sus capacidad de unir un antígenos procesado
Modelo de selección de determinantes
Durante el procesamiento típico pueden eliminarse cel T portadoras de receptores que reconocen antígenos extraños muy parecidos a antígenos propios
Modelo de huecos en el repertorio
V/F: Es necesario que el antigeno sea procesado para que las celulas T lo reconozcan
Verdadero
Cuando las celulas presentadoras de antigeno (APC) se fijan antes de exponerse a antigeno….
no son capaces de activar célula
Cuando las APC que se fijan cuando menos 1h después de exponerse a antigeno…
pueden activar celulas Th
Cuando las APC se fijan antes de exponerse a antígeno y se incuban con productos de la digestion de peptidos del antigeno…
tambien se pueden activar células Th
la presentación con MHC clase II se restringe a
células presentadoras de antigeno (APC)
se designan celulas blanco
celulas que muestran peptidos unidos a moléculas MHC clase I a las celulas Tc CD8
se conocen como celulas presentadoras de antigeno (APC)
celulas que muestran peptidos unidos a moléculas MHC clase II a las celulas Th CD4
son las mas eficaces de las celulas presentadoras de antigeno
células dendríticas
expresan de manera constitutiva un nivel alto de moléculas MHC II y actividad coestimuladora
células dendríticas
porqué las Células dendríticas pueden activar células Th naturales?
por el alto nivel de MHC-II que expresan y la actividad coestimuladora que poseen
deben ser activados por fagocitosis de antígenos particulados antes que expresen moléculas MHC clase II o de membrana coestimuladoras como la B7
macrófagos
deben ser activadas antes de expresar moléculas coestimuladoras
células B
estructuras que participan en la vía citocílica
- proteosomas
- RER
- MHC-I
generan los peptidos para presentación
Complejos de proteasa llamados proteosomas
Pasos de la vía citosólica
- proteínas intracelulares degradadas por sistema citosolico proteolitico
- péptidos transportados por TAP al RER
- peptidos y MHC-I se ensamblan
características de TAP
- tiene afinidad por peptidos que contienen 8-16 aminoácidos
- facorece péptidos con aa hidrófobos o básicos
Los peptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endociticas
vía endolítica
guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas endociticas, en la vía endolítica
cadena invariante
Cuando una moléculas MHC clase II se sintetiza dentro de RER…
3 pares de cadenas clase II se unen a un trímero preensamblado de la cadena invariante
interactúa con la hendidura de unión de peptido de las moléculas clase II e impide que cualquier peptido derivado de manera endogena se une a la hendidura en tanto la molécula clase II se encuentra dentro del RER
proteína trinerica
se degrada de manera gradual conforme la actividad proteolitica aumenta
cadena invariante
permanece unido a la molécula clase II después de que la cadena invariante se segmenta dentro del compartimiento endosomico
CLIP
fragmento corto de la cadena invariante
función de CLIP
impide cualquier union prematura de peptidos antigenicos en la hendidura de unión de MHC-II
para catalizar el intercambio de CLIP por peptidos antigenicos, se necesita…
HLA-DM (MHC-II no clásico)
resumen de las vías
ANSWER=FOTO
presentación cruzada de antígenos
cuando un antígeno exógeno llega a MHC-I y ambos MHC-I y II presentan este antígeno
puede ser patológico
CDR1 y CDR3 en region variable de VDJ…
cambian para reconocer diferentes
reconocimiento del complejo péptido-MHC
ocurre a través de asas variables en la estructura del TCR.
en el complejo peptido-MHC, están en contacto con el peptido y un area grande de la molécula MHC
CDR1 y CDR3 de las cadenas y TCR
sugieren que existen diferencias en el modo en que el TCR entra en contacto con el complejo MHC-peptido
Comparaciones del TCR en complejo con moléculas clase I o II
Nombre del sitio de unión del MHC con el TCR en el complejo de TCR-péptido-MHC
sinapsis inmunológica
V/F: La interacción entre TCR y MHC I o II se dará de la misma manera
verdadero
un numero mayor de residuos de contacto entre TCR y MHC clase II es compatible con…
la afinidad de interacción
revela una diferencia importante en el ángulo en que la molécula de TCR se asienta en los complejos de MHC
comparación de las interacciones de un TCR con MHC clase I-peptido y clase II-peptido
diversidad antigenica de la población de celulas T
- se reduce durante la maduración
- hay un proceso de selección donde solo se permite que maduren celulas T restringidas al MHC y no reactivas a lo propio
generan subpoblaciones CD4 y CD8
células T maduras
proliferan y se diferencian a lo largo de las vías del desarrollo del desarrollo que generan subpoblaciones funcionalmente distintas de celulas T maduras
timocitos
selección positiva
Permite la supervivencia de las celulas T cuyos TCR son capaces de reconocer moléculas MHC propias
selección negativa
Elimina las celulas T que reaccionan demasiado intensamente con el MHC propio o con MHC propio mas peptidos propios
células T que carecen de CD4 y CD8 se denominan:
doblemente negativas (DN)
receptor de factor de crecimiento de celulas madre
C-kit
subconjunto de celulat T DN que tienen una molécula de adhesión
CD44
subconjunto de células T DN que tiene la cadena del receptor de IL-2
CD25
cel que ingresan en el timo con capacidad de dar origen a todos los u conjuntos de celulas T y son fenotipicamente c-kit, CD44 y CD25
DN1
cel DN1 encuentran el ambiente típico, comienzan a proliferar y a expresar CD25
DN2
la expresión de c-kit y CD44 se desactiva y avanza los reordenamientos de TCR (b,g y d)
DN3
formación de del pre-TCR activa…
una vía de transducción de señales
consecuencias de la vía de transducción de señales activada después de la formación del pre-TCR
- reordenamiento productivo de la cadena beta del TCR
- suprime reordenamiento adicional
- reordenamiento de la cadena alfa (trona a la celula para hacerlo posible)
- progresión del desarrollo CD4+ CD8+ doblemente positivo
reordenamiento de los genes de la cadena α del TCR aun no ha ocurrido en este momento
DN4
propiedad mas distintiva de las cel T maduras
solo reconocen antigeno extraño en combinación con mol MHC propias
Interactúan físicamente con timocitos en desarrollo
celulas estromales
efecto de la interacción de las células estromales con timocitos en desarrollo
crean y seleccionan un repertorio de cel T que protegerá al cuerpo de infecciones
activación de la célula T, inicia por…
la interacción del complejo TCR-CD3 con un peptido antigenico procesado
en un CD8, el complejo TCR-CD3 está unido a…
MHC-II
esta unido a un MHC-I en un CD4
complejo TCR-CD3
cuando ocurre la cascada de fenómenos bioquímicos que inducen a las cel T restantes a ingresar en el ciclo celular, proliferar y diferenciarse en celulas de memoria o efectores
se produce tras la activación de la célula T
- En una cel T en reposo la p56 es secuestrada del complejo de TCR
- El TCR se une a MHC-peptido a lo que sigue el agrupamiento con correceptores CD4 y CD8
- tirosincinasa p56Lck fosfolira motivos de ITAM
- tirosinas fosforiladas en los ITAM de la cadena ζ proporciona sitios de unión a los que se une ZAP-70 y se activa
- ZAP-70 cataliza la fosforilacion de varias moléculas adaptadoras unidas a membrana
actúan como andamiaje para el reclutamiento de varias vías de transduccion de señales intracelulares
moléculas adaptadoras unidas a membrana
Vav-1, Shc, LAT y SLP-76
cantidad de señales coestimuladoras para activación completa de cel T
2
Señale coestimuladora inicial, que es generada por la interacción de un peptido antigenico con el complejo TCR-CD3
señal 1
señal 2 coestimuladora para la activación completa de células T
- es subsecuente inespecífica
- aportada por la interacción de CD8 en células T y miembros de la familia B7 en las células presentadoras
Cuando no existe una señal coestimuladora se presenta…
anergia clonal
caracterizado por incapacidad de las células de proliferar en respuesta a un complejo peptidico-MHC
anergia clonal
Si una cel T en reposo recibe la señal mediada por TCR (señal 1), sin la presencia de una señal coestimuladora adecuada, entonces…
la cel T se torna anergica
Cuando una cel T virgen reconoce un complejizo de antigeno y MHC en una célula presentadora de antigeno o una célula blanco apropiada…
el linfocito se activa y precipita una reacción primaria
forman dos subpoblaciones que se distinguen por los grupos distintos de citocinas que secretan
Cel t efectoras CD4
Cel T activadas generan:
cel efectores y memoria
Subconjunto Th1 de celulas t efectoras CD4
secretan IL-2, IFN- y TNF-
Este subconjunto tiene a cargo las funciones habituales mediadas por células, como hipersensibilidad de tipo tardía y la activación de lin T citotóxicos
Subconjunto Th1
secreta IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; y funciona con mayor eficacia como colaborador para la activación de cel B
Subconjunto Th2 de celulas T efectoras CD4
procede de cel T virgenes (después de que estas han encontrado antigeno) y de celulas efectoras (después de la activación y diferenciación anti genéticas)
población de cel T de memoria
celulas latentes generadas por antígeno, por lo general de vida prolongada, responden con reactividad elevada a un contacto interior con el mismo antigeno y ocasionan una reacciona secundaria
celulas T de memoria
señales apoptóticas en la muerte celular y poblaciones de celulas T
vías de señalización únicas
proteasas que participan en la muerte celular y de poblaciones de celulas T
caspasas
