linfociti parte 1 Flashcards
linfociti nel timo
Linf T doppi negatibìvi 2_ precursore linfoide esprime no recettori T o corecettori Cd478
Timociti DN livello corticale timo diventano T Dn2 dopo il committmenet a linf t
Il timocita doppio positivo
quando comunciano ad esprimersi sia CD8 che 4 in fase prematura per via di espressione prematura TCR catena recettore - possibile self attack. Non esce mai daal timo nel sangie abbiamo olo un CD8 o Cd4
Timocita DP matura se smette di esprimerle entrambi i recettori divenntando un CD4+ o Cd8+
Selezion e timociti DP
positiva o negativa
linfocita differenziato : Rec T riconosce MHC self/ alta o bassa affinità antigen self / Scegliere tra CD4 + helper o CD 8 + che diventa citotossico
linf nel midollo osseo
linea mieloide - fase pro linf B (maturazione ) di diversi tipi - no catene pesanti o leggere del recettore b
Sintesi catene ,prima leggera poi pesante e assemblaggio a fromazioen recettore B (IGM di membrana)
Come vengono selezionati i linfociti B?
Selezione in base all’affinità per gli antigeni
Cellule stromali nutrizione e espressione antigeni per selezione di linfociti a rischio di self attack
Dopo che arrivano nel timo che succede ai linf B
Sono DN; Subiscono ricombinazione somatica di catene alpha e beta
Molti muoiono per apoptosi a seconda di affinità
Selezioni per CD 8 O CD 4
Selezione positiva
Killing o helping se sono Cd8+ o CD4+ Avvenuta quindi la fase di maturazione della linea linfoide. Escono linf T
dopo il timo si atrofizza e nella parte corticale inserimento precursori che interagendo con timocellule danno selezione positiva con sviluppo catene per CTR successivamente CD4 8
Riconoscimento complesso t di MHC 1 2 self
Selezione negativa
Avviene nella porzione midollare
Linfocita + recettore selezionato deve riconscere MHC E ANTIGENI SELF con diverse affinità.
Avviene commitment definitivo per Cd4 8
Il timo e la sua involuzione. Modello murino FOXN 1 e il suo ruolo
FOXN1 è un fattore di trascrizione che regola sviluppo di cellule epiteliali per la d8fferenziazione in organi (timo, bulbo piliifero) difetto mancanza evidente in quanto topo KNOCKOUT pelato
TOPO KNOCKOUT: non ha progenitori della linea linfide che poi migrano el timo
UOMO: croosoma 22 con FOXN 1 e BAX1 per differenziazioni cellule epiteliali ; conseguenti patologie a livello immunologico
Precursori linea linfoide migrati nel timo; che succede
serie di modificazioeni: timociti DN (No CD 4/8)
DN espeerimento DN1 se esposti a fattori crescita dopo prelievo possibile maturazione
DN1 no commitment, il fattore che li porta a commitment è il NOTCH interagendo con recettore sulla superficie timocita si inizia il processo di dfferenziamento e attivazioni fattori trascrizione_ distacco NOTCH/recettore da proteasi di emmbrana a vvenute le modificazioni
fase riarrangiamento genico inizio DN2
attivazione enzimi RAG1 e 2 ricombinasi
creazione miliardi recettori T maturi specfici
Segmenti D J e V formando VDJ e uniti poi a reg C costant compleatndo catena beta poi espressa in superficie e unita a alpha
Disattivazione RAG a fine di DN
Catena beta espresa in superficie , come si arriva?
legaandosi a CD3 ; ancora no catena alpha (ultima prodotta)
catena a lpha invariante porta beta in superficie > check riarrangiamento genico corretto per assemblamento corretto
Superato ceck RAG1-2 atticvati e riespressi per VDJ riarrangiamento della C di alpha
completate alpha e beta?
si esprimono in superficie
in complesso recettoriale completo
ENZIMI ESPRESSI
Nucloetiltrasferasi attivati dall’inizio ad una fase specifica _ ricompbinazione giunzionale come RAG
Ricombinazioni recettori T e B
generano diversità specificità recettori T :
diversi VDJ ricombinati
aggiungere o togliere nucleotidi durante ricombinazione
pochi milioni di rec T e b _ non miliardi
Molecole espresse per meccanismo trasdduzione su rec no completo
ZAP70 K
LCK Chinasi linf B
K FYN
fattori trascrizone : IKAROS e ThPOK (espresso fine maturazione con recettore per MHC self _ dovraà scegliere se cD4-8 (bassa affinitàà anitigenI self)
Molecole identificano popolazione DN: CD44 adesione
CD25 sub alpha rec interluchina 2 per proliferazione linf
citofluorimetro
RAG
MUTAZIONI ; Sindrome OMEN_ ricombinasi RAG
Catena beta _ superficie - accoppiamento a alpha - catena alpha riarrangiata - emergenza superficie corecettori
localizzazione: DN programmata per contatto cellule accessorie _ aiuto maturazione
PArte corticale :
cellule epiteliali timiche su superficie
DN esprimono beta + complesso recettoriale CD3= segnale posistivo per sopravvivenza timociti 2% survival e sviluppo in linf t in periferia
Timocita sopravvissuto
Combina catena alpha, Regiove V + J + C _ complesso recettoriale completo > selezione capacità riconoscimento molecole MHC epitelio corticale _ riconoscimento MHC self a prescindere da antigene
Apoptosi dei timociti
motivi: fase riarrangiamarnto VDJ beta, catene RE assemblate male, no CD3, superficie esclusa
Riacobinazione corretta, segnale troppo forte con complesso rec incompleto, le ricombinasi e TDT terminasi NON funzionano
SELF MHC RESTRICTION
seconda fase selezione positiva
espressione CD4 - 8 e DN diventa DP
interazione tim corecettori Cd con MHC + antigene + residui aminoacidici riconosciuti da recettori
MHC classe 1 _ CD8
MHC 2 _ CD4
Interazione debole > avicinamento T-MHC-CD - segnale + verso il nucleo che spegne l’espressione dell’altro coreccettore _ TIMOCITA SINGLE POSITIVE
SELEZIONE TIMOCITA PER AFFINITà CON ANTIGENI
linf- tim Cd4+/8+ single positive- processo mediato da cellule epialiali timich e midolari7 denfìdritiche 7 meacrofagi- APC sulla medeulla - con antigeni SELF
Affinità troppo forte processo fallito > apoptosi
segnale debole > propagato segnale di sopravvivenza
Modalità interazione T - MHC
T interagisce con MHC
Fosforilazioen rec grazie a cjìhinasi LCK e cascata fosforilativa
che coinvolge tante proteine inclusa la LAT p adattatrice che fa da scaffold per proteine signaling
segnale di membrana > citoplasmatico > nucleare
antigeni nel timo
Timo opera selezione negativa
gene AIRE : codific app regola espressione antigeni self
gene AIRE espresso c ellule midolalri itmiche epitelilali : assicura che mHC presentano a ntigeni self dei tesuti
DA cosa è REGOLATO AIRE
linfotossina
mutazione AIRE : sindrome APECED (poliendocrinoepatia di livello 1) autoimmunitaria tissutale _ non si selezionano negativamente i timociti quindi rischio attacc self
Cosa succede se il recettore espresso sulla superficie di T celula non riconosce MHC?
cosa succede se linfocit ha alta capacità di degradare antigeni self?
Come AIRE entra in tutto questo
linfocita muore in quanto on si propaga il segnale di sopravvivenza verso il lume
Linf muore
Aire è fondamentale (autoimmune regulator) regola espresiione mediata delle MHC molecoel antigeni della zona midollare
COSA sono i tessuti immunoprivilegiati
Tessuti prii di linf B o T ; cervello - retina - ovaie e testicole (no infiltrati)
Antigeni tessuti specifici solitament non espressi ma espressi solo a livello superficilìiale aìdi queste cellule che se li epsrimonono muoiono , quei linfociti che hanno bassa affinità per qeusti tessuti escono dal timo e se ne vanno in periferia
un recettore può avere bassa affinità antigeni self alta o addirittura intermedia?
solo quelli con a ffinità bassa sopravvivono
attività di tipo intermedio - abbiamo la amncanza del segnale d i morte con queste cellule c he solitamente diventano linfociti non convenzionalei . Linfociti T helper o regolatori d i altri linfociti
LINFOCITI B
sono di origine linfoide e maturi non hanno bisogno di riconoscere una celula per attivarsi . Esprime una IgM di membrana che interagisce con antigen. si attiva (espansione midollare) nella milza e si DIFFERENZIA in una PLASMACELLULA priva di rcettore di membrana , secerne le Ig- F a parte d ella risposta immunitaria secodnaria dell’orhanismo
STRUTTURA RECETTORE LINFOCITI B
LINF B: si attiva senza aiuto cellule specializzate
Struttura simile recettore linf T :
1 parte variabile + antigene
parte forma Y che scindde in anticorpi Fab
ci sono differenze in quanto nel midollo non abbiamo c ellule midollari epiteliali diverse + cellule stromali producono proBcells - riarrangiamneto prime catene
riarrangiamento fasi divers e recettore
Enzimi >RAG
1 riarrangiamento: recettore tempraneo, Ig non matura con complessso ceck point per linfocita
CAtena pensante stabile ottenuta > segnale sopravvivenza
Espressione enzimi RAG di nuovo
Riarrangiamento catena leggera
assemblamento catene
linfocita esprimente IgM + seganel che agisce da co recettore
Fase selezione linf B immaturo
no MHC
recettore che lega antigeni deteremina destino linfocita
IGM non deve avre e alta affinità antigeni a livello stomele per non subire apoptosi
MAncanza inetrazione con antgenei > seganle sopravvivenza
Receptor ending : linfocita riconoscente antigene con affinità itermedia > secondo riarrangiamento
Linfoita esce e va incontro a organi linfo tessutali per completare e maturazione _ esprimerà IGM-D due classi Ig di membrana
LA IGD espresa da linfocita andato nela milza non è selezionata a livello osseo : Cosa riconoscerà La IGD
NON antigeni self (trascritto iniziale per splicing alternativo cambi a FC non la aprte variabile (cambia la porzione non attivata da a antigene) ù
linfocita engli organi linfoidi può legare antigene non self. divenat cellual non replicativa e non specializzat a per produrre anticoro
Ig che cengono prodotte sono no IGM ma sottoclassi OG A e G (scambio di classe)) si secernono soyttoclassi immunoglobuline e b attivato da contato c ona natigene si fissa su una classe
