Leverfunctiestoornissen

Question 1

Van waar komt het bloed naar de lever?

Answer 1

De lever wordt via verschillende manieren van bloed voorzien. De lever krijgt ongeveer 25% van zuurstofrijk (voedingsstof arm) bloed via de hepatische slagader vanuit de aorta.
Naast het bloed vanuit de aorta, wordt de lever ook voorzien van zuurstofarm bloed vanuit de maag, darmen en milt via de poortader (ongeveer 75%). Dit bloed is rijk aan voedingsstoffen die in de desbetreffende organen geabsorbeerd zijn.

Question 2

Hoe komt het bloed IN de lever?

Answer 2

De hepatische sinusoïdes zijn verbonden aan de portale driehoekjes: poortader, galbuis en hepatische slagader. Dus het bloed komt binnen via de portale driehoekjes, wordt afgevoerd naar de hepatocyten en komt via de hepatische sinusoïdes samen in de centrale ader en uiteindelijk de hepatische ader.

Question 3

Bilirubine

Answer 3

Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine in de rode bloedcellen.

Question 4

Functies van de lever

Answer 4

• Synthese stollingsfactoren (verhoogd bloedingsrisico)
• Opslag ijzer en koper
• Opslag vitamine A, B12, D, E, K
• Synthese albumine
• Metabolisme eiwit, vet en koolhydraten
• Omzetting ammoniak naar ureum
• Ontgifting via fase 1 en 2 reacties
• Aanmaak gal voor vetmetabolisme

Question 5

Hoe wordt levercirrose gediagnosticeerd

Answer 5

Levercirrose is een
histologische diagnose:
een biopt is de gouden
standaard!

In de praktijk ook vaak
gesteld op basis van
kliniek en echo

Question 6

steatose =
steatohepatitis =
levercirrose =
leverfibrose =

Answer 6

steatose = leververvetting

steatohepatitis = ontsteking van de vervette lever

levercirrose = ernstige schade aan de lever

leverfibrose = littekenvorming van de lever

Question 7

Bekende oorzaken levercirrose

Answer 7

• Hepatitis
• Overmatig alcoholgebruik
• Obesitas (steatose)
• Overdosering van geneesmiddelen (DILI)

Question 8

3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Directe hepatotoxiciteit

Answer 8

 Meest voorkomende en voorspelbaar (voornamelijk door overdosering geneesmiddelen)
 Meestal binnen enkele dagen
 Voorbeelden: paracetamol, aspirine, MTX.

Question 9

3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Idiosyncratische hepatotoxiciteit

Answer 9

 Zeldzaam en niet voorspelbaar (mogelijk door metabole of immunologische reacties)
 Meestal variërend tussen dagen tot jaren
 Voorbeelden: nitrofurantoïne en antibiotica.

Question 10

3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Indirecte hepatotoxiciteit

Answer 10

 Vaak voorkomend en deels voorspelbaar (voornamelijk door indirecte effecten op de lever en/of het immuunsysteem)
 Meestal pas na enkele maanden
 Voorbeelden: monoklonale antilichamen.

Question 11

Hyperammonemie (gevolgen levercirrose)

Answer 11

 Minder uitscheiding ammoniak => hepatische encefalopathie door ophoping hersenen
 Verhoogde permeabiliteit bloed-hersenbarrière
 Oorzaak: leverinsufficiëntie, collateraalvorming of TIPS-plaatsing

Behandeling:
- Lactulose (pH-verlaging darmen, ong 5 - minder omzetting NH4+ naar NH3)
- Rifaximine (remming bacteriële groei in darmen)
 Gevolg: ammoniak blijft in de darmen als ammonia (geladen vorm).

NH4: ammonium
NH3: ammoniak

Question 12

Portale hypertensie (gevolgen levercirrose)

Answer 12

 Door littekenweefsel en leverschade => verhoogde druk in de poortader => activatie RAAS en hyperaldosteronisme

 Vorming ascites => vochtophoping buikholte => lokale ontsteking en hepatorenaal syndroom

 Vorming collateralen (nieuwe bloedvaten ter verlaging druk in poortader) en spataderen/varices (dikkere aderen) in o.a. maag en slokdarm

Question 13

Behandeling portale hypertensie

Answer 13

niet-selectieve β-blokkers (zoals carvedilol en propranolol);

bij CI endoscopische rubberbandligatie.

Question 14

Behandeling ascites

Answer 14

1. Natriumbeperking: maximaal 5 g/dag
2. Spirinolacton tot 200 mg/dag
3. Furosemide

-Drainage overtollig vocht in de buikholte door aan te prikken => vermindering benauwdheid en dyspneu

Question 15

TIPS plaatsing = Transjugulaire Intrahepatische

Portosystemische Shunt

Answer 15

bypass lever waarbij poortader wordt verbonden met leverader => minder first-pass effect, maar ook minder filtering afvalstoffen (verhoogd risico op hepatische encefalopathie).

omdat de druk in de bloedvaten van uw lever te hoog is. Die verhoogde druk kan door een TIPS-procedure verlaagd worden. Dat doen we door een directe verbinding te maken tussen poortader en de hepatische ader van de lever. Hierdoor hoeft niet al het bloed de lever meer te passeren en kan het makkelijker doorstromen richting het hart

Question 16

Behandeling collateraalvorming in maag en slokdarm

Answer 16

PPI bij MDK

Question 17

diclofenac + levercirrose

Answer 17

AUC van diclofenac is bij patienten met levercirrose 3x groter

Question 18

Het effect op PK en PD is pas klinisch relevant,,,,

Answer 18

wanneer er sprake is van levercirrose, omdat lever een grote overcapaciteit heeft.

BIjv: pt heeft verhoogde ASAT en ALAT, heeft dit effect op de PK en PD van dit geneesmiddel?
NEE, lever heeft grote overcapaciteit, PAS wanneer er sprake is van levercirrose, worden deze parameters beinvloed

Question 19

Farmacokinetiek: Absorptie

Answer 19

Wat gebeurt er bij cirrose?
• Ontstaan spataderen (varices)
• Soms ook chirurgisch aangelegd (TIPS)

Wat zijn de gevolgen?
• First-pass effect omzeild
• Biologische beschikbaarheid verhoogd

• Let op bij geneesmiddelen met een groot first-pass effect!

Question 20

Farmacokinetiek: Distributie

Answer 20

Wat gebeurt er bij cirrose?
• Ascites (vochtophoping in de buik)
• Verminderde aanmaak plasma-eiwitten (bv. albumine)

Wat zijn de gevolgen?
• Verdelingsvolume vergroot
• Eiwitbinding verminderd → groter aandeel ongebonden
geneesmiddel (toename vrije fractie)

Question 21

Farmacokinetiek: Metabolisme

Answer 21

Wat gebeurt er bij cirrose?
• Schade aan de hepatocyten en littekenweefsel
• Veranderde doorbloeding → minder zuurstof

Wat zijn de gevolgen?
• Verminderde activiteit enzymen
       • Zowel fase-I als fase-II enzymen
• Metabolisme geremd
      • Afbraak of juist 
       activatie (pro-drugs)

Question 22

Farmacokinetiek: Excretie

Answer 22

Wat gebeurt er bij cirrose?
• Veranderde leverarchitectuur
• Mogelijk ook galstuwing (cholestase) door bv. leverkanker
• Gevorderd stadium: hepatorenaal syndroom

Wat zijn de gevolgen?
• Klaring via gal verminderd → renale klaring neemt soms toe
• Helemaal bij cholestase → 2e lijn
• Hepatorenaal syndroom: ook renale klaring aangedaan → 2e lijn

Question 23

Veranderingen in PK afhankelijk van:

Answer 23

• Eigenschappen geneesmiddel (aandeel leverklaring, welke enzymen?)
• Eigenschappen patient (ernst ziekte)

Uitwerking lastig te voorspellen. Vaak verhoogde spiegels van geneesmiddelen die grotendeels door de lever worden geklaard (> 60%) en bij patiënten met CP-klasse C.

Question 24

Invloed op PD: Anticoagulantia

Answer 24

Meeste stollingsfactoren worden gesynthetiseerd in de lever

• Maar ook de enzymen verantwoordelijk voor de afbraak van deze factoren
• Fragiel evenwicht → makkelijk uitschieten naar stolling/bloeding

Question 25

Invloed op PD: Benzo’s en Opiaten

Answer 25

 Uitlokken hepatische encefalopathie => verhoogde permeabiliteit BBB (door opstapeling bilirubine en aantasting door afvalstoffen uit lever) + veranderde affiniteit receptoren in hersenen.

 Opiaten => obstipatie => minder uitscheiding ammoniak => uitlokken hepatische encefalopathie.

 Verminderde metabolisme in lever.

 Omzetting opiaten naar werkzame morfine onvoorspelbaar; t1/2 ernstig verlengd bij codeïne en tramadol (misselijkheid ongewenst).

Question 26

Invloed op PD: NSAID’s en RAAS-remmers

Answer 26

Activatie RAAS a.g.v. portale hypertensie => nierfunctiestoornissen.

Question 27

Medicatiebewaking:

Answer 27

Wat te doen bij nog niet-beoordeelde middelen?
• Start bij product informatie (SmPC) te vinden op CBG of EMA website
• Daarna: literatuur (“hepatic impairment”)

Kijk naar de farmacokinetische eigenschappen en de patiënt:
• Hoe ernstig is de cirrose? (Child-Pugh C → oppassen)
• Groot first-pass effect? → orale dosis verlagen
• Groot aandeel leverklaring? → onderhoudsdosering omlaag + op geleide
effect en bijwerkingen ophogen

Question 28

Keuze pijnstillers: Paracetamol

Answer 28

 Bijwerking overdosering: acute leverschade door vorming NAPQI door CYP2E1 => onschadelijk gemaakt door glutathion.

 Meestal 1ste keus bij levercirrose (andere middelen nog nadeliger).

Question 29

Keuze pijnstillers: NSAIDs

Answer 29

 Vasoconstrictie afferente arteriole nierglomeruli => acute nierinsufficiëntie.

 Lokaal NSAID: pijnstillend effect afhankelijk van systemische absorptie.

 Gebruik ongewenst bij levercirrose.

Question 30

Keuze pijnstillers: Zwakke opiaten

Answer 30

 Uitlokken hepatische encefalopathie

 Omzetting naar morfine onvoorspelbaar

 Verlenging t1/2 bij codeïne en tramadol

 Misselijkheid bij voornamelijk tramadol

 Gebruik ongewenst bij levercirrose

 Mogelijk alternatief voor paracetamol: oxycodon (starten met zeer lage dosering)

Question 31

Furosemide bij hepatische encefalopathie

Answer 31

Kan beeld verergeren

langdurig diureticum gebruik kan zorgen voor dehydratatie van CNS op, je bereikt uiteindelijk een toestand van hypovolumie. Dit kan tot comateuze niveaus leiden. Dus je moet met het gebruik van lisdiureticum voorzicht zijn bij HE maar je hebt hem ook nodig voor de ascites.

Question 32

Benzo bij hepatische encefalopathie

Answer 32

Temazepam is beter dan zolpidem (AUC neemt ook sterk toe bij levercirrose, versterkt effect). Temazepam heeft kinetisch een gunstiger effect (korter halfwaardetijd en wordt alleen geglucoronideerd in lever, dus kan) en kan eventueel als vervanging worden toegepast.

Melatonine wordt ook omgezet in lever, en je wilt het dus niet geven. In SmPC staat dat je bij leverstoornissen sowieso de melatonine is verhoogd.

Question 33

Zolpidem bij hepatische encefalopathie

Answer 33

Bij levercirrose is er waarschijnlijk sprake van verhoogde permeabiliteit BBB (door opstapeling bilirubine en aantasting door afvalstoffen uit lever) + veranderde affiniteit receptoren in hersenen. Een dosering van 1dd 10 mg is relatief hoog gezien verminderde leverfunctie. De AUC neemt 5x zo veel toe en halfwaardetijd is ook verlengd => verhoogde blootstelling zolpidem => verergering hepatische encefalopathie. Volgens de KNMP wordt er meestal 50% van de gangbare dosis gegeven aan patiënten met leverfunctiestoornis (starten met 1dd 5 mg) en alleen in extreme gevallen 1dd 10 mg. Volgens de website geneesmiddelen bij cirrose is het gebruik van zolpidem onveilig bij CP-klasse A tot C.

Alternatief: temazepam => AUC minder verhoogd => sederende werking kan wel nog encefalopathie uitlokken (dus farmacokinetisch minder, maar farmacodynamisch nog wel risico).

Question 34

Rifaximine

Answer 34

Rifaximine vermindert waarschijnlijk de hoeveelheid ammoniakproducerende bacteriën in de darm

Question 35

Pathofysiologie van hepatorenaal syndroom (HRS)

Answer 35

 Vasodilatatie: bij patiënten met progressieve levercirrose leidt portale hypertensie tot vaatverwijding in de systemische circulatie (door ondervulling van mesenteriale vaten).

 Cirrotische cardiomyopathie: ter compensatie van verlaagde BP => toename hartfrequentie en CO

 Renale hypoperfusie: vasodilatatie en verlaagd circulerend volume => renale hypoperfusie => RAAS-activatie.

 Progressieve renale hypoperfusie: verdere daling van de BP en renale vasoconstrictie => hepatorenaal syndroom.

Question 36

2 typen hepatorenaal syndroom (HRS): Type 1

Answer 36

 Vrijwel altijd veroorzaakt door luxerende factor, zoals bacteriële infectie, overmatig gebruik van diuretica en bloedingen van de tractus digestivus.
 Acute vorm met snel progressieve nierinsufficiëntie en circulatoire disfuntie => leverfalen met icterus, stollingsstoornissen en hepatische encefalopathie.
 Binnen 2 weken verdubbeling serumcreatinineconcentratie tot waarden boven de 226 µmol/L.
 Hoge mortaliteit: mediane overleving zonder transplantatie is 3-9 weken.

Question 37

2 typen hepatorenaal syndroom (HRS): Type 2

Answer 37

 Meestal zonder een luxerende factor; wel therapieresistente ascites.
 Chronische vorm met geleidelijke toename van circulatoire disfunctie, lever- en nierfunctiestoornissen.
 Binnen enkele maanden verhoging serumcreatinineconcentratie tot waarden tussen 133-226 µmol/L.
 Mortaliteit: 2-jaarsoverleving zonder transplantatie is 30-58%.

Question 38

Hepatische encefalopathie

Answer 38

koorts van de hersenen

oorzaken

• Obstipatie (verminderde uitscheiding ureum)
• Verhoogde aanmaak ammoniak
• Verminderde afbraak ammoniak

Question 39

Benzo’s en SPECIFIEK zolpidem lokken HE uit 

Answer 39

hebben verhoogde blootstelling

Question 40

Hoe zorgt omeprazol voor bijdrage aan hepatische encefalopathie

Answer 40

pH wordt verhoogd –> opname ammoniak verhoogd
Ammoniak is een base

Nadeel: verhogen pH –> betere overleving bacterieën –> die bacterien gaan ergens heen en kunnen bacteriele ascites veroorzaken, dit gebeurt in peritonium heet bacteriele peritonitis (heet spontane bacteriele peritonitis)

Question 41

Belangrijkste bij behandeling hepatische encefalopathie

Answer 41

je marineert de patient in lactulose –> Streven naar 3x per dag ontlasting
Anders rifaximine

Question 42

Raas bij levercirrose

Answer 42

Bij levercirrose RAAS systeem heel erg geactiveerd

Question 43

NSAIDs 2 gevolgen voor nier

Answer 43

1. => remming van prostaglandinesynthese => vasoconstrictie van de afferente arteriole van de nierglomerulus => afname eGFR => acuut nierfalen. (prerenaal syndroom)
2. NSAIDs kunnen ook direct toxisch effect hebben op niertubuli zelf (acute tubuli intoxicatie)= renaal

Question 44

Ophoping bilirubine

Answer 44

geelzucht (icterus)

Question 45

Statines bij levercirrose

Answer 45

Bij Child-Pugh A en B levercirrose kunnen de meeste statines veilig gebruikt worden, met uitzondering van atorvastatine waarbij een flink verhoogde blootstelling werd gevonden

Bewijs over de veiligheid is voor simvastatine het best, vandaar de classificatie ‘veilig’ hierbij en ‘geen nadelige effecten bekend’ voor de andere statines; rosuvastatine, pravastatine en fluvastatine. In alle gevallen geldt dat in de laagst mogelijke dosering begonnen moet worden en op geleide van effect en bijwerkingen opgebouwd moet worden.

Er zijn onvoldoende gegevens over statines bij Child-Pugh C-cirrose, waardoor de veiligheid en de optimale dosering niet kan worden beoordeeld

• Statines werken niet meteen  CHILD C prognose is te slecht om baat te kunnen hebben aan de statine (ook rekening houden met prognose aangezien statines niet direct werken)

Question 46

R-waarde

Answer 46

(ALAT/normaalwaarde)/(AP/normaal waarde)= R-waarde (TENTAMEN)

Een waarde waarmee ze een onderscheid kunnen maken tussen cholestatitische, hepatische of een mengvorm. ALAT wordt meegenomen in de berekening. Lage waarde geeft cholestatische (een waarde <2) vorm aan en hoge waarde geeft een hepatische vorm aan (>5).