Leverfunctiestoornissen Flashcards
Van waar komt het bloed naar de lever?
De lever wordt via verschillende manieren van bloed voorzien. De lever krijgt ongeveer 25% van zuurstofrijk (voedingsstof arm) bloed via de hepatische slagader vanuit de aorta.
Naast het bloed vanuit de aorta, wordt de lever ook voorzien van zuurstofarm bloed vanuit de maag, darmen en milt via de poortader (ongeveer 75%). Dit bloed is rijk aan voedingsstoffen die in de desbetreffende organen geabsorbeerd zijn.
Hoe komt het bloed IN de lever?
De hepatische sinusoïdes zijn verbonden aan de portale driehoekjes: poortader, galbuis en hepatische slagader. Dus het bloed komt binnen via de portale driehoekjes, wordt afgevoerd naar de hepatocyten en komt via de hepatische sinusoïdes samen in de centrale ader en uiteindelijk de hepatische ader.
Bilirubine
Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine in de rode bloedcellen.
Functies van de lever
- Synthese stollingsfactoren (verhoogd bloedingsrisico)
- Opslag ijzer en koper
- Opslag vitamine A, B12, D, E, K
- Synthese albumine
- Metabolisme eiwit, vet en koolhydraten
- Omzetting ammoniak naar ureum
- Ontgifting via fase 1 en 2 reacties
- Aanmaak gal voor vetmetabolisme
Hoe wordt levercirrose gediagnosticeerd
Levercirrose is een
histologische diagnose:
een biopt is de gouden
standaard!
In de praktijk ook vaak
gesteld op basis van
kliniek en echo
steatose =
steatohepatitis =
levercirrose =
leverfibrose =
steatose = leververvetting
steatohepatitis = ontsteking van de vervette lever
levercirrose = ernstige schade aan de lever
leverfibrose = littekenvorming van de lever
Bekende oorzaken levercirrose
- Hepatitis
- Overmatig alcoholgebruik
- Obesitas (steatose)
- Overdosering van geneesmiddelen (DILI)
3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Directe hepatotoxiciteit
Meest voorkomende en voorspelbaar (voornamelijk door overdosering geneesmiddelen)
Meestal binnen enkele dagen
Voorbeelden: paracetamol, aspirine, MTX.
3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Idiosyncratische hepatotoxiciteit
Zeldzaam en niet voorspelbaar (mogelijk door metabole of immunologische reacties)
Meestal variërend tussen dagen tot jaren
Voorbeelden: nitrofurantoïne en antibiotica.
3 vormen van levertoxiciteit door geneesmiddelen: Indirecte hepatotoxiciteit
Vaak voorkomend en deels voorspelbaar (voornamelijk door indirecte effecten op de lever en/of het immuunsysteem)
Meestal pas na enkele maanden
Voorbeelden: monoklonale antilichamen.
Hyperammonemie (gevolgen levercirrose)
Minder uitscheiding ammoniak => hepatische encefalopathie door ophoping hersenen
Verhoogde permeabiliteit bloed-hersenbarrière
Oorzaak: leverinsufficiëntie, collateraalvorming of TIPS-plaatsing
Behandeling:
- Lactulose (pH-verlaging darmen, ong 5 - minder omzetting NH4+ naar NH3)
- Rifaximine (remming bacteriële groei in darmen)
Gevolg: ammoniak blijft in de darmen als ammonia (geladen vorm).
NH4: ammonium
NH3: ammoniak
Portale hypertensie (gevolgen levercirrose)
Door littekenweefsel en leverschade => verhoogde druk in de poortader => activatie RAAS en hyperaldosteronisme
Vorming ascites => vochtophoping buikholte => lokale ontsteking en hepatorenaal syndroom
Vorming collateralen (nieuwe bloedvaten ter verlaging druk in poortader) en spataderen/varices (dikkere aderen) in o.a. maag en slokdarm
Behandeling portale hypertensie
niet-selectieve β-blokkers (zoals carvedilol en propranolol);
bij CI endoscopische rubberbandligatie.
Behandeling ascites
- Natriumbeperking: maximaal 5 g/dag
- Spirinolacton tot 200 mg/dag
- Furosemide
-Drainage overtollig vocht in de buikholte door aan te prikken => vermindering benauwdheid en dyspneu
TIPS plaatsing = Transjugulaire Intrahepatische
Portosystemische Shunt
bypass lever waarbij poortader wordt verbonden met leverader => minder first-pass effect, maar ook minder filtering afvalstoffen (verhoogd risico op hepatische encefalopathie).
omdat de druk in de bloedvaten van uw lever te hoog is. Die verhoogde druk kan door een TIPS-procedure verlaagd worden. Dat doen we door een directe verbinding te maken tussen poortader en de hepatische ader van de lever. Hierdoor hoeft niet al het bloed de lever meer te passeren en kan het makkelijker doorstromen richting het hart
Behandeling collateraalvorming in maag en slokdarm
PPI bij MDK
diclofenac + levercirrose
AUC van diclofenac is bij patienten met levercirrose 3x groter
Het effect op PK en PD is pas klinisch relevant,,,,
wanneer er sprake is van levercirrose, omdat lever een grote overcapaciteit heeft.
BIjv: pt heeft verhoogde ASAT en ALAT, heeft dit effect op de PK en PD van dit geneesmiddel?
NEE, lever heeft grote overcapaciteit, PAS wanneer er sprake is van levercirrose, worden deze parameters beinvloed
Farmacokinetiek: Absorptie
Wat gebeurt er bij cirrose?
• Ontstaan spataderen (varices)
• Soms ook chirurgisch aangelegd (TIPS)
Wat zijn de gevolgen?
• First-pass effect omzeild
• Biologische beschikbaarheid verhoogd
- Let op bij geneesmiddelen met een groot first-pass effect!
Farmacokinetiek: Distributie
Wat gebeurt er bij cirrose?
• Ascites (vochtophoping in de buik)
• Verminderde aanmaak plasma-eiwitten (bv. albumine)
Wat zijn de gevolgen?
• Verdelingsvolume vergroot
• Eiwitbinding verminderd → groter aandeel ongebonden
geneesmiddel (toename vrije fractie)
Farmacokinetiek: Metabolisme
Wat gebeurt er bij cirrose?
• Schade aan de hepatocyten en littekenweefsel
• Veranderde doorbloeding → minder zuurstof
Wat zijn de gevolgen?
• Verminderde activiteit enzymen
• Zowel fase-I als fase-II enzymen
• Metabolisme geremd
• Afbraak of juist
activatie (pro-drugs)
Farmacokinetiek: Excretie
Wat gebeurt er bij cirrose?
• Veranderde leverarchitectuur
• Mogelijk ook galstuwing (cholestase) door bv. leverkanker
• Gevorderd stadium: hepatorenaal syndroom
Wat zijn de gevolgen?
• Klaring via gal verminderd → renale klaring neemt soms toe
• Helemaal bij cholestase → 2e lijn
• Hepatorenaal syndroom: ook renale klaring aangedaan → 2e lijn
Veranderingen in PK afhankelijk van:
- Eigenschappen geneesmiddel (aandeel leverklaring, welke enzymen?)
- Eigenschappen patient (ernst ziekte)
Uitwerking lastig te voorspellen. Vaak verhoogde spiegels van geneesmiddelen die grotendeels door de lever worden geklaard (> 60%) en bij patiënten met CP-klasse C.
Invloed op PD: Anticoagulantia
Meeste stollingsfactoren worden gesynthetiseerd in de lever
- Maar ook de enzymen verantwoordelijk voor de afbraak van deze factoren
- Fragiel evenwicht → makkelijk uitschieten naar stolling/bloeding
Invloed op PD: Benzo’s en Opiaten
Uitlokken hepatische encefalopathie => verhoogde permeabiliteit BBB (door opstapeling bilirubine en aantasting door afvalstoffen uit lever) + veranderde affiniteit receptoren in hersenen.
Opiaten => obstipatie => minder uitscheiding ammoniak => uitlokken hepatische encefalopathie.
Verminderde metabolisme in lever.
Omzetting opiaten naar werkzame morfine onvoorspelbaar; t1/2 ernstig verlengd bij codeïne en tramadol (misselijkheid ongewenst).
Invloed op PD: NSAID’s en RAAS-remmers
Activatie RAAS a.g.v. portale hypertensie => nierfunctiestoornissen.
Medicatiebewaking:
Wat te doen bij nog niet-beoordeelde middelen?
• Start bij product informatie (SmPC) te vinden op CBG of EMA website
• Daarna: literatuur (“hepatic impairment”)
Kijk naar de farmacokinetische eigenschappen en de patiënt:
• Hoe ernstig is de cirrose? (Child-Pugh C → oppassen)
• Groot first-pass effect? → orale dosis verlagen
• Groot aandeel leverklaring? → onderhoudsdosering omlaag + op geleide
effect en bijwerkingen ophogen
Keuze pijnstillers: Paracetamol
Bijwerking overdosering: acute leverschade door vorming NAPQI door CYP2E1 => onschadelijk gemaakt door glutathion.
Meestal 1ste keus bij levercirrose (andere middelen nog nadeliger).
Keuze pijnstillers: NSAIDs
Vasoconstrictie afferente arteriole nierglomeruli => acute nierinsufficiëntie.
Lokaal NSAID: pijnstillend effect afhankelijk van systemische absorptie.
Gebruik ongewenst bij levercirrose.
Keuze pijnstillers: Zwakke opiaten
Uitlokken hepatische encefalopathie
Omzetting naar morfine onvoorspelbaar
Verlenging t1/2 bij codeïne en tramadol
Misselijkheid bij voornamelijk tramadol
Gebruik ongewenst bij levercirrose
Mogelijk alternatief voor paracetamol: oxycodon (starten met zeer lage dosering)
Furosemide bij hepatische encefalopathie
Kan beeld verergeren
langdurig diureticum gebruik kan zorgen voor dehydratatie van CNS op, je bereikt uiteindelijk een toestand van hypovolumie. Dit kan tot comateuze niveaus leiden. Dus je moet met het gebruik van lisdiureticum voorzicht zijn bij HE maar je hebt hem ook nodig voor de ascites.
Benzo bij hepatische encefalopathie
Temazepam is beter dan zolpidem (AUC neemt ook sterk toe bij levercirrose, versterkt effect). Temazepam heeft kinetisch een gunstiger effect (korter halfwaardetijd en wordt alleen geglucoronideerd in lever, dus kan) en kan eventueel als vervanging worden toegepast.
Melatonine wordt ook omgezet in lever, en je wilt het dus niet geven. In SmPC staat dat je bij leverstoornissen sowieso de melatonine is verhoogd.
Zolpidem bij hepatische encefalopathie
Bij levercirrose is er waarschijnlijk sprake van verhoogde permeabiliteit BBB (door opstapeling bilirubine en aantasting door afvalstoffen uit lever) + veranderde affiniteit receptoren in hersenen. Een dosering van 1dd 10 mg is relatief hoog gezien verminderde leverfunctie. De AUC neemt 5x zo veel toe en halfwaardetijd is ook verlengd => verhoogde blootstelling zolpidem => verergering hepatische encefalopathie. Volgens de KNMP wordt er meestal 50% van de gangbare dosis gegeven aan patiënten met leverfunctiestoornis (starten met 1dd 5 mg) en alleen in extreme gevallen 1dd 10 mg. Volgens de website geneesmiddelen bij cirrose is het gebruik van zolpidem onveilig bij CP-klasse A tot C.
Alternatief: temazepam => AUC minder verhoogd => sederende werking kan wel nog encefalopathie uitlokken (dus farmacokinetisch minder, maar farmacodynamisch nog wel risico).
Rifaximine
Rifaximine vermindert waarschijnlijk de hoeveelheid ammoniakproducerende bacteriën in de darm
Pathofysiologie van hepatorenaal syndroom (HRS)
Vasodilatatie: bij patiënten met progressieve levercirrose leidt portale hypertensie tot vaatverwijding in de systemische circulatie (door ondervulling van mesenteriale vaten).
Cirrotische cardiomyopathie: ter compensatie van verlaagde BP => toename hartfrequentie en CO
Renale hypoperfusie: vasodilatatie en verlaagd circulerend volume => renale hypoperfusie => RAAS-activatie.
Progressieve renale hypoperfusie: verdere daling van de BP en renale vasoconstrictie => hepatorenaal syndroom.
2 typen hepatorenaal syndroom (HRS): Type 1
Vrijwel altijd veroorzaakt door luxerende factor, zoals bacteriële infectie, overmatig gebruik van diuretica en bloedingen van de tractus digestivus.
Acute vorm met snel progressieve nierinsufficiëntie en circulatoire disfuntie => leverfalen met icterus, stollingsstoornissen en hepatische encefalopathie.
Binnen 2 weken verdubbeling serumcreatinineconcentratie tot waarden boven de 226 µmol/L.
Hoge mortaliteit: mediane overleving zonder transplantatie is 3-9 weken.
2 typen hepatorenaal syndroom (HRS): Type 2
Meestal zonder een luxerende factor; wel therapieresistente ascites.
Chronische vorm met geleidelijke toename van circulatoire disfunctie, lever- en nierfunctiestoornissen.
Binnen enkele maanden verhoging serumcreatinineconcentratie tot waarden tussen 133-226 µmol/L.
Mortaliteit: 2-jaarsoverleving zonder transplantatie is 30-58%.
Hepatische encefalopathie
koorts van de hersenen
oorzaken
- Obstipatie (verminderde uitscheiding ureum)
- Verhoogde aanmaak ammoniak
- Verminderde afbraak ammoniak
Benzo’s en SPECIFIEK zolpidem lokken HE uit
hebben verhoogde blootstelling
Hoe zorgt omeprazol voor bijdrage aan hepatische encefalopathie
pH wordt verhoogd –> opname ammoniak verhoogd
Ammoniak is een base
Nadeel: verhogen pH –> betere overleving bacterieën –> die bacterien gaan ergens heen en kunnen bacteriele ascites veroorzaken, dit gebeurt in peritonium heet bacteriele peritonitis (heet spontane bacteriele peritonitis)
Belangrijkste bij behandeling hepatische encefalopathie
je marineert de patient in lactulose –> Streven naar 3x per dag ontlasting
Anders rifaximine
Raas bij levercirrose
Bij levercirrose RAAS systeem heel erg geactiveerd
NSAIDs 2 gevolgen voor nier
- => remming van prostaglandinesynthese => vasoconstrictie van de afferente arteriole van de nierglomerulus => afname eGFR => acuut nierfalen. (prerenaal syndroom)
- NSAIDs kunnen ook direct toxisch effect hebben op niertubuli zelf (acute tubuli intoxicatie)= renaal
Ophoping bilirubine
geelzucht (icterus)
Statines bij levercirrose
Bij Child-Pugh A en B levercirrose kunnen de meeste statines veilig gebruikt worden, met uitzondering van atorvastatine waarbij een flink verhoogde blootstelling werd gevonden
Bewijs over de veiligheid is voor simvastatine het best, vandaar de classificatie ‘veilig’ hierbij en ‘geen nadelige effecten bekend’ voor de andere statines; rosuvastatine, pravastatine en fluvastatine. In alle gevallen geldt dat in de laagst mogelijke dosering begonnen moet worden en op geleide van effect en bijwerkingen opgebouwd moet worden.
Er zijn onvoldoende gegevens over statines bij Child-Pugh C-cirrose, waardoor de veiligheid en de optimale dosering niet kan worden beoordeeld
- Statines werken niet meteen CHILD C prognose is te slecht om baat te kunnen hebben aan de statine (ook rekening houden met prognose aangezien statines niet direct werken)
R-waarde
(ALAT/normaalwaarde)/(AP/normaal waarde)= R-waarde (TENTAMEN)
Een waarde waarmee ze een onderscheid kunnen maken tussen cholestatitische, hepatische of een mengvorm. ALAT wordt meegenomen in de berekening. Lage waarde geeft cholestatische (een waarde <2) vorm aan en hoge waarde geeft een hepatische vorm aan (>5).
