Leucemias - Parte II Flashcards
Defina o conceito apresentado abaixo:
Presença de uma população clonal de células sanguíneas + mutação driver reconhecida de neoplasia hematológica + frequência alélica > 2% + ausência de citopenias.
Hematopoiese clonal.
A hematopoiese clonal é um estado biológico presente em 20%-30% das pessoas com idade > 60 anos e que predispõe os indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios cardiovasculares e neoplasias hematológicas, como SMD/AML. Neste ínterim, cite as 3 principais mutações relacionadas a este quadro.
DNMT3A, TET2 e ASXL1.
V ou F: a hematopoiese clonal que ocorre após quimioterapia ou radioterapia para uma neoplasia não mieloide está mais frequentemente associada à expansão de mutações em genes de resposta ao dano no DNA (TP53, PPM1D e CHEK2).
Verdadeiro.
Embora pareça contribuir com o surgimento ou agravamento de uma série de doenças, em alguns cenários, a presença da hematopoiese clonal pode ser benéfica. Cite 3 cenários em que esta associação é documentada.
- Menor risco de recaída após HCT alogênico, caso presente nas células do doador;
- Menor risco de Alzheimer;
- Menor mortalidade em câncer de cólon metastático.
A citopenia está presente tanto na citopenia clonal de significado indeterminado quanto na citopenia idiopática de significado indeterminado. Qual a principal diferença entre estas entidades?
Apenas a citopenia clonal de significado indeterminado está associada a uma mutação clonal.
V ou F: o risco de progressão para uma neoplasia mieloide (SMD ou AML) é comparativamente menor para aqueles com hematopoiese clonal (0,5%-1% ao ano) ou citopenia idiopática de significado indeterminado (1% ao ano) e maior para aqueles com citopenia clonal de significado indeterminado (10%-20% por ano).
Verdadeiro.
Quais os 2 critérios de alto risco para progressão de uma hematopoiese clonal para uma malignidade mieloide?
Uma das abaixo:
1. Mutação DTA (DNMT3A, TET2, ASXL-1) + 1 outra mutação mieloide;
2. Mutação de spliceossomo (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2).
Qual o fenótipo de SMD que caracteriza-se por anemia macrocítica grave + contagem plaquetária normal ou elevada + taxa relativamente baixa de progressão para AML e está associada aos genes RPS14 e caseína quinase 1A, usualmente com boa resposta ao uso de lenalidomida?
Síndrome 5q minus - del(5q33).
A SMD com sideroblastos em anel é uma entidade que costuma se manifestar em estágios mais precoces e apresenta bom prognóstico. Qual o gene associado a esta entidade?
SF3B1.
Anormalidades em quais cromossomos estão associadas aos piores desfechos em SMD?
Cromossomos 5 e 7.
V ou F: cariótipo normal ou -Y, del(11q), del(5q) ou del(20q) estão associados a melhor prognóstico em SMD.
Verdadeiro.
Os critérios de IPSS revisados são um dos mais utilizados para estratificar o risco da SMD. Quais os 6 elementos que compõem este escore?
Hemoglobina, contagem de neutrófilos, plaquetas, % de blastos na medula óssea, categoria citogenética (muito boa, boa, intermediário, ruim ou muito ruim) e a idade.
Quais as 2 situações que qualificam as mutações em TP53 como “multihit” e conferem o pior prognóstico em SMD?
Duas mutações separadas em TP53 ou perda do alelo selvagem restante por deleção cromossômica ou por perda de heterozigose neutra em cópia.
Cite 2 critérios que podem predizer maiores chances de resposta ao uso de agentes estimulantes de eritropoiese (eritropoetina, por exemplo)?
Baixos níveis de eritropoetina endógena (< 500UI/L ou idealmente < 200UI/L) e baixa demanda transfusional (< 2 bolsas no último mês).
Qual a % de casos de SMD que se apresenta como a síndrome do 5q minus? O que os estudos MDS-003, de fase II, e MDS-004, de fase III, demonstraram com o uso de lenalidomida neste contexto?
10 a 20% dos casos. Demonstrou, principalmente, redução da demanda transfusional. Aparentemente, também foi capaz de exercer efeito modificador de doença, com resposta citogenética alcançada em 50% a 73% dos pacientes.
Para pacientes com SMD de risco baixo a intermediário, SMD com mutação em SF3B1, SMD com sideroblastos em anel e trombocitose que não responderam às ESAs e são dependentes de transfusão de glóbulos vermelhos, qual tratamento pode ser ofertado?
Luspatercept.
A SMD positiva para HLA-DR15, usualmente caracterizada por medula óssea hipoplásica, com citogenética normal, baixo risco e um clone de hemoglobinúria paroxística noturna, pode responder a qual estratégia de tratamento?
Globulina antitimócito (ATG), ciclosporina ou ambos em combinação.
Qual o ponte de corte de IPSS-R e IPSS-M que qualifica a SMD como de baixo risco?
IPSS-R ≤ 3.5 e IPSS-M ≤ 0.
Para pacientes que falharam ao tratamento com os agentes de primeira linha para SMD, qual estratégia de tratamento costuma ser ofertada no cenário de baixo risco?
Agentes hipometilantes (azacitidina ou decitabina).
Quais as 2 opções de tratamento convencionais para a SMD de alto risco?
TCTH alogênico ou agentes hipometilantes.
Existem 3 grandes mutações somáticas relacionadas as neoplasias mieloproliferativas crônicas (NMPC) e que são mutuamente excludentes. Quais são elas?
- JAK2 (principalmente no éxon 14 [ou seja, V617F] e raramente no éxon 12);
- Calreticulina (CALR; principalmente deleções e inserções no éxon 9);
- Oncogene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL; principalmente mutações no éxon 10).
Qual a % de pacientes portadores de trombocitemia essencial (TE) ou mielofibrose primária (MP) que erão negativos para JAK2, CALR e MPL, configurando um “triplo negativo”?
10% a 15%.
Qual a alteração esperada em esfregaço de sangue periférico para pacientes portadores de mielofibrose?
Leucoeritroblastose.
V ou F: o risco de transformação leucêmica é substancialmente menor para PV e TE (em 20 anos, < 10% para PV e < 5% para TE) do que para mielofibrose primária.
Verdadeiro.
Qual a principal causa de morbimortalidade em PV?
Eventos tromboembólicos.
Com base no estudo ECLAP, quais são as 2 variáveis melhores preditoras de trombose recorrente em PV?
Idade ≥ 65 anos e trombose prévia.
Extra:
- Nenhum fator: 2,5%;
- 1 fator: 5%;
- 2 fatores: 11%.
O International Prognostic Score of Thrombosis (IPST)A estratifica a TE em 3 grupos de risco para trombose, a saber: baixo risco (0 ou 1 ponto - 1% ao ano); risco intermediário (2 pontos - 2,4% ao ano); e alto risco (> 2 pontos - 3,6% ao ano). Quais as 4 variáveis deste score?
- Idade > 60 anos (1 ponto);
- Trombose prévia (2 pontos);
- Presença de fatores de risco cardiovascular (HAS, DM ou tabagismo - 1 ponto);
- Presença da mutação JAK2 V617F (2 pontos).
Para pacientes portadores de PV com baixo risco para trombose, qual o tratamento padrão?
AAS + flebotomias.
O estudo Cyto-PV incluiu 365 pacientes portadores de PV e os randomizou para 2 alvos de tratamento: Ht < 45% (regime mais intensivo) ou Ht entre 45 e 50% (menos intensivo). Após um acompanhamento mediano de 31 meses, qual alvo obteve melhores desfechos e tornou-se a recomendação padrão?
Ht < 45%, pois relacionou-se a menores taxas de eventos trombóticos maiores (3 x 10%) e menor mortalidade cardiovascular.
Pacientes com PV de risco intermediário ou alto para tromboses ou sintomáticos ou intolerantes a flebotomia são elegíveis para terapia de citorredução. Qual a droga de escolha?
Hidroxiureia.
Cite 2 opções de tratamento para os portadores de PV de risco intermediário ou alto intolerantes ou resistentes ao uso de hidroxiureia.
Ruxolitinibe (inibidor de JAK) e interferon.
Sabe-se que a hidroxiureia é potencialmente teratogênica. Para mulheres em idade fértil e que desejam gestar, qual a melhor opção de tratamento de citorredução para PV?
Interferon-α-2a peguilado (preferencialmente).
V ou F: pacientes com TE e trombocitose extrema (plaquetas > 1.000.000/mL) estão sob maior risco para tromboses.
Falso. Estão sob maior risco para sangramentos.
Paciente com TE e trombocitose extrema devem receber investigação para qual outra síndrome? Há alguma mudança na conduta? Qual o alvo de tratamento?
Síndrome de von Willebrand. Sim, pois deve-se evitar aspirina e administrar terapia citorredutora, com alvo de plaquetas < 400.000/ml.
Explique, de forma objetiva, o porquê de pacientes com TE e trombocitose extrema estarem sob maior risco para sangramentos.
Potencial desenvolvimento da síndrome de von Willebrand como resultado da adsorção (captura) excessiva de multímeros grandes de von Willebrand pelas plaquetas.
Qual exame pode ser solicitado para investigar suspeita de von Willebrand em TE?
Atividade do cofator do ristocetina. Caso < 30%, é sugestivo.
Considere um paciente portador de mielofibrose em tratamento regular com a droga “X”. Ao interrompê-la abruptamente, intercorreu com dificuldade respiratória, síndrome de lise tumoral, infarto esplênico e evoluiu com choque e CIVD. Qual a droga “X”?
Ruxolitinibe - “síndrome de descontinuação de ruxolitinibe”. O desmame não pode ser abrupto.
Qual a droga inibidora de JAK-2, validada pelos estudos JAKARTA-1 e JAKARTA-2, que pode ser ofertada para a primeira ou segunda linha de tratamento de mielofibrose de risco intermediário ou alto ou mielofibrose secundária? Qual o efeito colateral potencialmente fatal desta droga?
Fedratinibe. Síndrome de Wernicke (caso suspeita, suspender tratamento e repor tiamina IV).
A tríade de mutações em TET2, ASXL1 e
SRSF2 são altamente específicas para qual condição hematológica?
Leucemia mielomonocítica crônica.
Qual o ponto de corte de monócitos para considerar o diagnóstico de leucemia mielomonocítica crônica, segundo a WHO de 2022?
≥ 500/µL monócitos.
A superexpressão da subunidade α do receptor de interleucina-3 (IL3RA ou CD123) e TCF4 ocorre em praticamente todos os casos de uma certa condição hematológica. Qual é esta condição?
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (NCDPB).
V ou F: o tratamento padrão para a neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas é a terapia anti-CD123 com tagraxofusp-erzs.
Verdadeiro.
Considerando que o tempo para resposta com tagraxofusp-erzs é de 43 dias, qual terapia é ofertada como ponte para os portadores de neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas?
TCTH alogênico.
V ou F: efeitos colaterais esperados com tagraxofusp-erzs incluem hipoalbuminemia, transaminite, trombocitopenia e síndrome de extravasamento capilar, com a maioria dos casos ocorrendo no primeiro ciclo de tratamento.
Verdadeiro.
O linfoma linfoblástico é biologicamente similar à LLA. Qual a principal diferença entre estas 2 entidades?
O linfoma linfoblástico não apresenta envolvimento sanguíneo ou medular.
Do ponto de vista morfológico e citoquímico, diferencie os tipos celulares abaixo (LLA x LMA):
- Blastos grandes + grande quantidade de grânulos + bastonetes de Auer + citoquímica positiva para MPO, esterase inespecífica e sudan black B;
- Blastos menores + sem grânulos + sem bastonetes de Auer + citoquímica negativa para os 3 corantes.
- LMA;
- LLA.
Leucemia aguda com imunofenotipagem positiva para CD10, CD19, CD22, HLA-DR e TDT?
LLA.
Qual a % de pacientes com LLA que apresentara um fenótipo de células T?
25%.
Do ponto de vista citogenético e molecular, qual a alteração mais frequente em LLA?
É a translocação Ph, observada em 20% a 30% das LLA’s em adultos.
- Translocação Ph: t(9;22)(q34.1;q11.2).
V ou F: a hiperdiploidia (51-65 cromossomos), especialmente com triploidia dos cromossomos 4, 10 ou 17, é um fator de risco favorável e muito mais comum em crianças do que em adultos.
Verdadeiro.
V ou F: a hipodiploidia (< 44 cromossomos) e a quase triploidia (56-78 cromossomos) possuem prognóstico desfavorável e estão altamente associadas a mutações no gene TP53.
Verdadeiro.
O estudo de fase III ECOG1910 randomizou 286 pacientes adultos com LLA de células B Ph-negativa, em primeira remissão completa com MRD, para receberem um regime de quimioterapia padrão ou o anticorpo biespecífico para células T CD19-CD3. Qual foi este anticorpo? Quais os ganhos?
Blinatumomabe. Neste estudo, houveram ganhos em OS e SLR, tornando esta terapia pós-remissão como novo padrão.
V ou F: a terapia de indução para LLA em adultos geralmente deve incluir vincristina, prednisona e uma antraciclina, com ou sem L-asparaginase ou ciclofosfamida.
Verdadeiro.
Qual o ponto de corte de idade que podemos considerar para indicação dos regimes intensivos pediátricos em pacientes adultos com LLA?
Pacientes ≤ 40 anos, mas podem ser incluídos pacientes selecionados com ≤ 55 anos.
Qual tratamento adicional pode ser ofertado na fase de indução e consolidação dos pacientes com LLA de células B CD20 positiva?
Rituximabe.
Qual os 2 tratamentos de escolha para LLA Ph-positiva?
TKI direcionado ao BCR-ABL1 + quimioterapia ou blinatumomabe isolado.
V ou F: opções de tratamento de resgate para pacientes com LLA de células B recaída ou refratária incluem blinatumomabe, inotuzumabe ozogamicina, tisagenlecleucel e brexucabtagene autoleucel.
Verdadeiro.
Um dos motivos que explicam a maior incidência de infecções em LLC é a incapacidade de opsonizar bactérias de forma efetiva nos portadores desta condições. Quais os 3 germes que se aproveitam disso?
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae.
Qual a % de casos de anemia hemolítica em LLC? O tratamento com qual droga pode predispor a este quadro?
10-15%. Fludarabina.
Qual a % de casos de trombocitopenia imune em LLC?
2-15%.
Normalmente, eventos autoimunes em LLC responder a prednisona 1mg/kg. Qual medida cirúrgica pode ser recomendada em casos refratários?
Esplenectomia.
Paciente com LLC desenvolve anemia normocítica e normocrômica com < 10.000 reticulócitos e ausência de eritroblastos em M.O. Diagnóstico?
Aplasia pura de células vermelhas (< 1% dos casos).
Paciente com LLC passa a cursar com rápido crescimento de linfonodos, fígado, baço, perda de peso, anemia, trombocitopenia e aumento de LDH. Qual o diagnóstico? Com que frequência isso ocorre?
Transformação de Richter. Ocorre em 0,5% dos pacientes por ano.
V ou F: mutações em TP53, CDKN2A NOTCH1 ou MYC são encontradas em aproximadamente 90% dos casos de síndrome de Richter.
Verdadeiro.
Quais as 2 principais variantes da síndrome de Richter?
Linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin.
O diagnóstico de LLC requer um aumento sustentado de linfócitos B maduros no sangue periférico. Qual o ponto de corte?
≥ 5.000 linfócitos.
Quais os 4 marcadores que caracterizam o imunofenótipo da LLC?
CD19, CD20, CD23 e CD5.
Diferenciar LLC do linfoma de células do manto é essencial, pois ambos expressam CD5. Quais outros 2 marcadores podem ajudar?
CD23 e ausência de expressão da ciclina D1 indicam LLC. O contrário, células do manto.
Qual a principal anormalidade molecular/citogenética identificada em LLC?
del(13q).
V ou F: translocações envolvendo BCL-2 [t(14;18)(q32;q21)] e BCL-3 [t(14;19)(q32;q13.1)] ocorrem em 5% a 10% dos casos. Por outro lado, a superexpressão do gene BCL-2, em mais de 70%.
Verdadeiro.
Paciente com IGHV não mutado, expressão de ZAP-70 e CD38 e del(17p) e del (11q). Espera-se prognóstico bom ou ruim para este quadro de LLC?
Ruim.
Defina a classificação de RAI com os critérios abaixo:
- Linfocitose isolada;
- Linfocitose + plaquetas < 100.000;
- Linfocitose + linfadenopatia;
- Linfocitose + Hb < 11;
- Linfocitose + hepatoesplenomegalia.
- 0;
- IV;
- I;
- III;
- II.
Defina o estágio de Binet com os critérios abaixo:
- Ø anemia + Ø trombocitopenia + < 3 áreas linfóides aumentadas;
- Hb < 10 e/ou plaquetas < 100.000;
- Ø anemia + Ø trobocitopenia + ≥ 3 áreas linfóides aumentadas.
- A;
- C;
- B.
Para pacientes mais jovens, “fit”, IGHV mutado e sem deleção (17p)/mutação TP53, qual o tratamento clássico?
FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe).
Quais as 2 opções preferenciais de tratamento para pacientes IGHV não mutados e com deleção (17p)/mutação de TP53?
iBTK (ibrutinibe, geralmente) ou venetoclax + obinituzumabe.
Cite 3 eventos adversos importantes esperados com iBTK.
Sangramento, infecções atípicas (P. jirovecii, aspergilose e LEMP) e FA.
O estudo MURANO foi um fase III que incluiu 389 pacientes com LLC recaída/refratária e os randomizou para venetoclax por 2 anos + RTX por 6 meses ou bendamustina + RTX por 6 meses. Qual braço alcançou melhor PFS?
Venetoclax + RTX.
Qual o agente aprovado para a 3ª linha de tratamento em LLC?
Duvelisibe.
Quais as 2 principais opções de tratamento disponíveis para a 2ª linha de LLC?
Ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe ou idelalisibe ± rituximabe;
Venetoclax ± anticorpo monoclonal anti-CD20.
Os estudos de fase III E1912, Alliance, ILLUMINATE, ELEVATE-TN e SEQUOIA, qual a melhor opção para LLC virgem de tratamento: iBTK ou quimioimunoterapia? Qual o desfecho beneficiado?
iBTK. PFS.
Imunofenotipagem com expressão de marcadores B, como CD19, CD20, CD123 e CD200, e de monócitos, como CD11c e CD25, e VE1 (uma coloração BRAF V600E). Qual a diagnóstico?
Leucemia de células pilosas.
Qual o marcador imunofenotípico mais característico de leucemia de células pilosas?
CD103.
V ou F: mutações em BRAF, mais especificamente BRAFV600E, são encontradas em 5% dos pacientes com leucemia de células pilosas.
Falso. Virtualmente, todos os pacientes apresentam essa mutação.
Qual o tratamento padrão para a primeira linha de leucemia de células pilosas?
Cladribina ou pentostatina ± rituximabe.
Cerca de 30-40% dos pacientes com leucemia de células pilosas apresentarão recaída. Cite 1 opção de tratamento para recidiva tardia (> 2 anos) e 1 para a precoce.
Tardia: re-exposição a cladribina ou pentostatina ± rituximabe.
Precoce: vemurafenibe ± rituximabe.
Cite 2 opções clássicas de tratamento após a 2ª recaída em leucemia de células pilosas.
Ibrutinibe e moxetumomabe-pasudotox (imunotoxina anti-CD22).
Qual vírus está intimamente relacionado a leucemia/linfoma de células T do adulto?
HTLV-1.
Com relação ao tratamento da leucemia/linfoma de células T do adulto, qual agente pode ser adicionado ao esquema padrão de poliquimioterapia, com ganhos em ORR e PFS?
Anticorpo anti-CC4 (mogamulizumabe).
