Leucemias - Parte I Flashcards
Vírus do tipo RNA de fita simples, endêmico em regiões asiáticas e tropicais, transmitido pela via sexual, transfusional ou materno-fetal e que está relacionado ao desenvolvimento de leucemia de células T em 3~5% de seus portadores após um período de latência estimado em 30 anos?
Vírus HTLV-1.
Identifique o mecanismo fisiopatológico das síndromes de predisposição à leucemia dispostas abaixo:
1. Anemia de fanconi, síndrome ataxia-telangiectasia e síndrome de Bloom;
2. Anemia de Diamond-Blackfan e síndrome de Schwachman-Diamond;
3. Disceratose congênita.
- Deficiência do reparo do DNA;
- Disfunção de medula óssea e anormalidades ribossômicas;
- Disfunção da manutenção do telômero.
A radiação ionizante é altamente leucemogênica. Dito isso, após quanto tempo da exposição ocorre o pico de diagnósticos de leucemia?
Após 5~10 anos.
Qual o principal agente químico relacionado ao desenvolvimento de leucemias?
Benzeno.
Qual a principal classe de antineoplásicos capaz de predispor a leucemias? Dentro desta classe, qual o principal agente relacionado?
Alquilantes. Melfalan.
V ou F: leucemias associadas ao uso de agentes alquilantes costumam ocorrer cerca de 4~6 anos após o uso da QT e passam por uma fase de SMD, com exame citogenético caracterizado por perdas totais ou parciais dos cromossomos 5 ou 7 ou, menos frequentemente, com a trissomia do 8.
Verdadeiro.
V ou F: ao contrário das leucemias induzidas por alquilantes, às relacionadas ao uso de agentes antitopoisomerase II possuem período de latência menor (1~2 anos), não manifestam SMD e possuem como principais anormalidades citogenéticas o acometimento do cromossomo 11q23.3 (gene KMT2A) e, menos comumente, translocações 21q22.
Verdadeiro.
A mutação em qual gene pode ser encontrada em até 1/3 dos pacientes com leucemia relacionada ao uso de quimioterápicos e que explica, parcialmente, sua pior resposta terapêutica?
Mutação em TP53.
Qual o ponto de corte referente a % de blastos encontrados em sangue periférico ou medula óssea e que definem LMA?
≥ 20%.
V ou F: segundo a classificação da WHO 2022, pacientes com 10% a 19% de blastos em medula óssea ou sangue periférico passam a ser qualificados como SMD/LMA pela sua similaridade biológica e prognóstica com os pacientes com blastos ≥ 20%.
Verdadeiro.
Quais as 3 condições que definem LMA, independentemente da contagem de blastos?
Como diferenciar LMA com mutação em BCR::ABL1 de uma LMC em fase acelerada?
LMA com BCR::ABL1 deve apresentar contagem de blastos ≥ 20%; já a LMC em fase acelerada, ≥ 10%.
Com relação a imunofenotipagem da LMA, quais os marcadores de células precursoras de linhagem neutrofílica ou monocítica?
CD34, CD117, CD33, CD13 e HLA-DR.
Com relação a imunofenotipagem da LMA, quais os 2 marcadores de granulócitos?
MPO e CD65.
Leucemia que expressa CD14, CD36 e CD64, provavelmente, pertence a qual linhagem?
Monocítica.
Leucemia que expressa CD36, CD71 e CD245a (glicoforina A), provavelmente, pertencea qual linhagem?
Eritróide.
Quais os 2 marcadores imunofenotípicos mais característicos de leucemias megacariocíticas?
CD41 e CD61.
Qual o ponto de corte de idade, em LMA, que configura um importante marcador prognóstico para estes pacientes?
≥ 60 anos.
V ou F: a t(8;21) é frequentemente acompanhada pela perda de um cromossomo sexual, particularmente o Y, ou pela del(9q). Por outro lado, a inv(16)/t(16;16) é mais comumente acompanhada de trissomias em 22, 8 e 21.
Verdadeiro.
Qual a definição de um cariótipo complexo?
≥ 3 anormalidades cromossômicas não relacionadas.
Qual a % de pacientes entre 16 e 60 anos que vão apresentar um cariótipo normal ao diagnóstico?
35 a 40%.
Pacientes portadores de mutações bialélicas em um gene específico de LMA possuem ótimo prognóstico mesmo quando tratados com QT isoladamente. Qual é este gene?
CEBPA.
Qual a % de casos de LMA que portam o gene FLT3-ITD? É um gene relacionado a um prognóstico bom ou ruim?
20 a 25%. Prognóstico ruim, relacionado a um fenótipo proliferativo, com maior quantidade de blastos, além de recaídas precoces e pior sobrevida.
Existe uma co-mutação que, quando presente em conjunto com FLT3-ITD, pode indicar melhor prognóstico para este subgrupo de pacientes. Qual é esta mutação?
NPM1.
Qual mutação IDH é mais comum em LMA: IDH-1 ou IDH-2?
IDH-2 (9 a 13% x 6% a 10%).
Quais os 2 métodos utilizados para avaliar DRM em LMA? Sua presença é marcador de prognóstico bom ou ruim?
Citometria de fluxo e estudos moleculares (PCR ou NGS). A presença de DRM está intimamente relacionada a pior prognóstico.
Qual o tratamento de primeira linha para pacientes com LMA elegíveis a QT intensiva de indução?
Esquema 3 + 7 (ou 7 + 3). Consiste na combinação de uma antraciclina por 3 dias (daunorubicina ou idarubicina) com citarabina por 7 dias.
É possível reduzir a dose de daunorrubicina no esquema 3 + 7 de 90mg/m² para 45mg/m²?
Não. A dose de 90mg/m² foi correlacionada a maiores taxas de remissão completa, especialmente na população entre 50~60 anos e com mutações em FLT3-ITD e NPM1.
Para pacientes submetidos a indução com o esquema 3 + 7 e que persistem com ≥ 5% de blastos ou uma celularidade ≥ 10% em medula após 10 dias do término do tratamento, o que pode ser ofertado?
Re-indução.
Para pacientes portadores de LMA com mutação em FLT3-ITD, qual droga pode ser adicionada em terapia de primeira linha?
Midostaurin, um inibidor multiquinase, com ganho em OS com a sua inclusão na população mutada.
Qual droga pode ser associada em terapia de primeira linha para pacientes com LMA com CD33+? A sua indicação se estende para quais grupos de risco?
Gemtuzumabe ozogamicin, com benefícios restritos aos grupos de risco favorável a intermediário.
Qual o principal efeito colateral com o uso de gemtuzumabe ozogamicin?
Hepatotoxicidade, inclusive com risco para doença veno-oclusiva hepática, especialmente em cenário de TMO.
Para pacientes com idade entre 60 e 75 anos, com LMA não tratada e passado de terapia citotóxica, SMD ou leucemia mielomonocítica crônica, qual agente terapêutico pode ser uma alternativa de tratamento?
CPX-351, uma formulação lipossomal de citarabina e daunorrubicina coencapsuladas em uma razão 5:1.
Pacientes com cardiopatia de base que limitem o uso de antraciclinas podem ser submetidos a qual regime de indução de LMA?
Citarabina + clofarabina ou esquema FLAG (fludarabina + citarabina + filgrastim). Ambos com ou sem gemtuzumabe ozogamicin.
Qual a principal terapia de consolidação e manutenção em LMA para pacientes com < 60 anos ou padrão mutacional favorável / risco citogenético favorável [t(8;21), inv(16)/t(16;16)]?
Citarabina em altas doses (3g/m² a cada 12 horas nos dias 1,3 e 5) por 3 a 4 ciclos.
Para pacientes elegíveis e com LMA de risco intermediário ou desfavorável, qual terapia deve ser ofertada como consolidação e manutenção? E para os inelegíveis?
Transplante de células hematopoiéticas (HCT; TCTH) alogênico. Para os inelegíveis, considerar azacitidina oral.
Em pacientes com < 40 anos que serão submetidos a TCTH, qual a terapia mieloablativa de escolha pré-transplante?
Busulfan + citarabina (escolha) ou busulfan + ciclofosfamida.
Cite um dos principais efeitos colaterais esperados com o aumento da dose de citarabina no regime de manutenção e consolidação.
Conjuntivite química (12,4%).
Segundo o estudo de fase III BMT CTN 0901, qual critério é fundamental para guiar a escolha entre regimes de tratamento pré-transplante mieloablativos ou de intensidade reduzida?
O status MRD. Caso presente, há benefício com a terapia mieloablativa.
Quais as 2 combinações de tratamento aprovadas para pacientes com > 75 anos ou considerados “unfit” para o esquema padrão de indução?
Azacitidina + venetoclax ou glasdegib (inibidor da via hedgehog) + citarabina em baixa dose.
Qual o principal risco associado ao uso de venetoclax? Quais drogas costumam interagir por ser metabolizado pelo citocromo CYP3A4?
Síndrome de lise tumoral. Sua principal interação é com antifúngicos, como voriconazol ou posaconazol.
Para o cenário de pacientes > 75 anos e “unfit”, qual o agente hipometilante de escolha na presença de mutação em TP53 ou risco citogenético desfavorável?
Decitabina.
Qual o inibidor de IDH-1 aprovado em primeira linha para LMA em pacientes > 75 anos e “unfit” ao tratamento padrão? As mesmas indicações se estendem ao uso do inibidor de IDH-2?
Ivosidenibe. Não, o inibidor de IDH-2, enasidenibe, é aprovado apenas no contexto da recidiva/recaída.
V ou F: conforme dados do estudo AGILE, a combinação de ivosidenibe + azacitidina garantiu maiores taxas de ORR e OS em comparação a azacitidina isolada.
Verdadeiro.
Embora não tenha apresentado ganhos em OS em sua combinação a azacitidina no estudo de fase III LACEWING, qual droga inibidora de FLT3 faz parte do arsenal de tratamento e pode ser utilizada em primeira linha dos pacientes mais frágeis?
Gilteritinibe.
Qual a principal classe de droga utilizada no tratamento da LMA recaída/refratária em pacientes que são “fit” ao tratamento intensivo? Cite os 4 regimes que incluem essa classe.
Análogos de purina (fludarabina, cladribina ou clofarabina). Os regimes que as incluem são FLAG, FLAG-Ida, MEC (mitoxantrona + etoposídeo + citarabina) e CLAG-M (cladribina, citarabina e G-CSF com ou sem mitoxantrona).
Paciente em uso de inibidor de IDH-1 ou IDH-2 evolui com febre, dipneia, hipóxia, leucocitose e infiltrado pulmonar novo. Qual a principal suspeita? Como manejá-la?
Síndrome de diferenciação (acomete 10 a 14% dos pacientes). Seu manejo é feito com corticóide sistêmico e monitorização rigorosa do status hemodinâmico.
Quanto tempo antes de uma biópsia de medula, o G-CSF deve ser descontinuado?
1 semana antes, pelo risco de afetar a interpretação da análise.
Qual teste deve ser solicitado antes do início de rasburicase pelo risco de hemólise?
Pesquisa de deficiência de G6PD.
Qual exame complementar deve ser adicionalmente solicitado em pacientes com LMA com diferenciação monicítica, leucemia bifenotípica, mutação FLT3 ou leucocitose ≥ 40.000?
Punção lombar, pelo risco de acometimento de SNC.
V ou F: a presença das mutações SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR, ou STAG2 possuem especificidade ≥ 95% para o diagnóstico de LMA secundária.
Verdadeiro.
Qual o tratamento padrão para as leucemias secundárias / relacionadas a tratamento?
Transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas (TCTH).
Qual a alteração citogenética mais característica de LPMA, presente em > 95% dos casos? Qual o seu produto de fusão?
Translocação t(15;17). O produto de fusão é o PML::RARa.
V ou F: do ponto de vista epidemiológico,
a LPMA ocorre em pacientes mais jovens, de etnia hispânica e obesos.
Verdadeiro.
Clinicamente, qual o principal marco da LPMA?
Coagulopatia (hipofibrinogenemia + consumo dos fatores de coagulação + aumento dos produtos de degradação de fibrina), correspondendo a principal causa de morte precoce, isto é, em até 30 dias da apresentação.
Como é feita a classificação de risco em LPMA com base em contagem de leucócitos e plaquetas?
Baixo risco: ≤ 10.000 leucócitos e > 40.000 plaquetas;
Intermediário: ≤ 10.000 leucócitos e ≤ 40.000 plaquetas;
Alto risco: > 10.000 leucócitos.
Com base no estudo APL 0406, quais as 2 opções de tratamento para indução e consolidação na LPMA de risco baixo ou intermediário?
ATRA (ácido transretinoico) ou ATO (trióxido de arsênio) isoladamente.
V ou F: não é necessária terapia de manutenção para LPMA de risco baixo/intermediário submetida a tratamento com ATRA ou ATO.
Verdadeiro.
Durante a terapia de indução da LPMA, qual a principal intercorrência que pode ocorrer? Qual a explicação fisiopatológica? Qual o tratamento usual?
Síndrome de diferenciação, explicação pela maturação súbita dos promieloblastos. O tratamento é com dexametasona.
Quais os 2 principais DHE’s e a principal alteração em ECG que podem ocorrer durante o uso de ATO?
Hipomagnesemia e hipocalcemia; e prolongamento do intervalo QT.
Quais os 2 esquemas de tratamento de indução de escolha para LPMA de alto risco?
ATRA + daunorrubicina + citarabina ou ATRA + ATO + idarrubicina.
V ou F: com base no estudo APML4 trial, a indução com ATRA + ATO + idarrubicina seguida pela consolidação com ATRA + ATO e pela manutenção com ATRA + 6-mercaptopurina + MTX levou a uma taxa de OS em 5 anos de 87%.
Verdadeiro.
Para os pacientes com LPMA de alto risco, qual terapia adicional pode ser considerada em associação ao tratamento padrão?
Devem ser consideradas 4 a 6 aplicações de QT intratecal durante a consolidação (ATRA + 6-mercaptopurina + MTX) para reduzir recaída em SNC.
Qual translocação está associada a pior resposta ao tratamento com ATRA e ATO em LPMA?
t(11;17).
Qual a translocação que caracteriza o cromossomo philadelfia? Em quais cromossomos estão localizados cada um dos seus genes? Qual o nome da oncoproteína de fusão?
É a t(9,22)(q34;q11), caracterizada pela fusão dos genes BCR (cromossomo 22) e ABL1 (cromossomo 9). A oncoproteína de fusão é a BCR-ABL1, principalmente a p210 (tirosina quinase), embora p190 também seja encontrada em uma minoria de casos.
Quais as 3 fases da LMC? Qual a mais frequente?
Crônica (90%), acelerada e crise blástica.
Com relação à classificação pela ELN, qual o ponto de corte referente a % de blastos que distingue a fase acelerada da crise blástica?
Fase acelerada: blastos em sangue periférico ou M.O entre 15 e 29%.
Crise blástica: ≥ 30%.
Pela WHO, os pontos de corte são 10 e 19% e ≥ 20%, respectivamente.
V ou F: as 4 principais alterações citogenéticas relacionadas a fase acelerada da LMC são a presença de um cromossomo Ph adicional, trissomia do 8, i(17q) e trissomia do 19.
Verdadeiro.
V ou F: durante a crise blástica de uma LMC, a maioria dos casos são caracterizados por blastos de linhagem linfóide.
Falso. Em até 60% dos casos serão de linhagem mielóide e de 20~30% de linhagem linfóide.
35%
Qual o nome do principal score utilizado para estratificar os pacientes portadores de LMC e, com isto, definir a escolha do TKI? Quais os 4 critérios avaliados?
Escore de Sokal. Os 4 critérios são a idade, tamanho do baço, contagem plaquetária e a porcentagem de blastos em sangue periférico.
Qual o tratamento de escolha para LMC de risco baixo ou intermediário? E alto risco?
Baixo ou intermediário: TKI de 1ª geração (imatinibe);
Alto risco: TKI de 2ª geração (dasatinibe, nilotinibe ou bosutinibe).
Baseado no perfil de comorbidades, indique qual TKI de 2ª geração deve ser evitado:
1. Derrame pleural, hipertensão pulmonar e inibição da agregação plaquetária;
2. Prolongamento de QT, morte súbita, doença arterial obstrutiva periférica, hiperglicemia e pior controle de DM;
3. Comorbidades gastrointestinais;
- Dasatinibe;
- Nilotinibe;
- Bosutinibe.
Falha da terapia de segunda linha em alcançar uma resposta adequada ou pacientes com LMC em fase acelerada ou blástica devem ser aconselhados a seguir com qual nova linha de tratamento?
TCTH alogênico.
V ou F: imatinibe é o TKI mais seguro e estudado em LMC. Após 10 anos de follow-up, o estudo IRIS reportou que 93% dos pacientes atingiram resposta molecular maior e 63% atingiram resposta molecular profunda 4.5 (redução de > 4.5 log no BCR-ABL1), com uma OS de 84%.
Verdadeiro.
Em LMC, uma resposta mais robusta e precoce pode ser obtida com o aumento da dose de imatinibe (600-800 mg por dia), contudo, isso ocorre às custas de uma maior carga de efeitos coletarais. Quais os principais sintomas esperados com o uso de imatinibe?
Fadiga crônica, dor musculoesquelética e cãimbras musculares são os mais frequentes. Hipopigmentação da pele, dor óssea, diarreia, edema periférico, níveis elevados de lipase e ALT, e citopenias são outros efeitos adversos que podem ocorrer.
Com relação a resistência ao imatinibe, nem todas as mutações no BCR-ABL1 têm o mesmo significado. Acredita-se, contudo, que hajam duas mutações que confiram o maior grau de resistência ao imatinibe. Quais são elas?
Substituição do aminoácido T315I e as mutações que afetam o loop de ligação ao fosfato (P-loop).
V ou F: os TKIs de 2ª geração (dasatinibe, bosutinibe e nilotinibe), diferentemente do de 1ª geração (imatinibe), possuem ação em pacientes com LMC portadores da mutação T315I.
Falso.
Qual o TKI que apresenta ação com a mutação T315I em LMC? Qual a sua geração?
Ponatinibe, um TKI de 3ª geração.
Quais os 2 TKIs mais fortemente associados a eventos tromboembólicos venosos e arteriais?
Nilotinibe e ponatinibe.
Baseado nos estudos ASCEMBL, que avaliou pacientes com LMC previamente tratados com 2 ou mais TKIs , e CABL001X2101, para os portadores da mutação T315I, qual droga pode ser ofertada como nova linha de tratamento?
Asciminibe - um inibidor alostérico do BCR-ABL1 que, em vez de se ligar ao sítio de ligação de ATP, direciona-se especificamente ao pocket de miristoil da ABL do BCR-ABL1 (STAMP).
Qual a dose de asciminibe convencional e a que deve ser prescrita para pacientes portadores da mutação de T315I?
Convencional: 80mg/dia;
Mutação T315I: 200mg a cada 12 horas.
