Lésions hémodynamiques - CM

Question 1

Une lésion cellulaire survient quand..

Answer 1

*Les cellules subissent un stress physiologique important.

*Les cellules sont exposées à des stress externes (ex : privation nutritionnelle).

*La capacité d’adaptation au stress des cellules est dépassée ou les insultes sont importantes ou excessives.

*Les cellules souffrent d’anormalités intrinsèques.

Question 2

Quelles sont les causes des lésions cellulaires?

Answer 2

-hypoxie et ischémie (obstruction artérielle, oxygénation inadéquate du sang)

-agents physiques : trauma, chaleur excessive, radiation, choc électrique, changements en pression atmosphérique soudains

-toxines et drogues : glucose, sel, O2 à haute concentration, poisons (arsenic, cyanure), polluants de l’air, insectivides, CO, asbectos, cigarettes, alcool, rx, substances sécrétées par des pathogènes

-trophique : vasculaire et nerveuse

-agents infections

-métabolique

-réactions immunologiques (les cellules inflammatoire produisent des substances destinées à détruire les microbes, mais qui peuvent endommager les tissus)

-dérangements génétiques (les maladies congénitales qui causent des anomalies dans l’ADN, dans les protéines ou le métabolisme, ce qui enclenche la mort cellulaire)

-déséquilibre métabolique et nutritionnel (déficience en calories, en protéines ou en vitamines, excès de cholestérol)

-vieillissement (sénescence et diminution de la réponse au stress des cellules)

-cancéreuses

Question 3

Définir toxine à action directe et toxine latente

Answer 3

oToxines à action directe : se lie à une composante moléculaire ou cellulaire importante (ex : empoisonnement au mercure, qui se lie aux groupes sulfhydryl de protéines membranaires, ou cytotoxicité directe des agents de chimio)

oToxines latentes : nécessitent une activation métabolique par des cellules spécifiques (ex : métabolite toxique du Tylenol ou formation de radicaux libres), qui sont souvent la cible de leur toxicité.

Question 4

Définir ischemia reperfusion injury

Answer 4

retour d’oxygène à une zone ischémique, mais viable, peut augmenter les dommages à la zone dans certains cas (surtout ischémies myocardiques et cérébrales). 3 causes : présence et formation de radicaux libres, réponse inflammatoire augmentée (présence de leucocytes et de protéines plasmatiques), activation du système du complément.

Question 5

La réponse cellulaire à une agression dépend de quoi?

Answer 5

-type d’agression
-durée
-persistance
-sévérité

Question 6

Les conséquences d’une agression sur la cellule dépend de quoi?

Answer 6

-du type de cellule
-son état nutritionnel
-son adaptabilité
-son bagage génétique
-le polymorphisme interindividuel a un rôle dans l’adaptation cellulaire des cytochromes qui métabolisent des toxines à des vitesses différentes

Question 7

Quels sont les systèmes particulièrement vulnérables aux agressions dans la cellule?

Answer 7

-le maintien et l’intégrité des membranes cellulaires
-la respiration aérobie
-l’homéostasie du calcium
-les synthèses protéiques
-la préservation de l’intégrité de l’appareil génétique

Question 8

Quelles sont les caractérisitiques des lésions réversibles?

Answer 8

-étape où l’altération de la fonction et les lésions morphologiques produites peuvent revenir à la normale quand le stimulus endommageant est retiré

-des lésions persistantes ou excessives entraînent la cellule vers un point de non-retour où les lésions irréversibles mènent à la mort cellulaire par nécrose ou apoptose

-anomalités structurales et fonctionnelles (pas de dommage sévère aux membranes, pas de dissolution du noyau)

-on peut revenir si l’environnement change (20-30 min pour les cardiomyocytes et 3 heures pour les muscles de la cuisse)

Question 9

Quelles sont les types de lésions dégénératives?

Answer 9

-hydropique
-graisseuse
-membrane plasmique altérée
-mitochondries
-RE
-cytoplasme

Question 10

Décrivez le type de lésions dégénératives “hydropique”

Answer 10

-premier changement morphologique de n’importe quelle lésion

-résultat de l’échec de fonctionnement des pompes ioniques énergie-dépendantes se trouvant dans la membrane plasmique, ce qui mène à une incapacité à maintenir l’homéostasie des fluides et des ions

-gonflement cellulaire (RE et mitochondries)

-vacuoles dans le cytoplasme = gonflement du RE

-perte de MV

-blebbing (bourgeonnement de la membrane)

Question 11

Que voit-on en macroscopie lors de lésions hydropiques?

Answer 11

lorsque l’enflure affecte plusieurs cellules, cela cause de la pâleur, une augmentation de la turgescence et une augmentation du poids de l’organe touché

Question 12

Décrivez le type de lésions dégénératives “graisseuse”

Answer 12

(stéatose - fatty change)

-survient surtout lors de lésions hypoxiques
-causée par l’impossibilité de la cellule d’utiliser les triglycérides
-manifestations : vacuoles contenant des lipides, comme des triglycérides, dans le cytoplasme (présence de figure de myéline)
-surtout pour les cellules qui métabolisent les lipides comme les hépatocytes et cardiomyocytes

Question 13

Décrivez le type de lésions dégénératives membrane plasmique altérée

Answer 13

-blebbing
-perte ou distorsion des microvillosités, augmentation de la perméabilité, réduction des attachements intercellulaires

Question 14

Décrivez le type de lésions dégénératives mitochondrie

Answer 14

gonflement, présence de densités amorphes riches en phospholipides

Question 15

Décrivez le type de lésions dégénératives RE

Answer 15

-dilatation du RE lisse (peut parfois devenir hypertrophique s’il est impliqué dans le métabolisme de produits chimiques utilisés fréquemment (ex : processus d’induction des cytochromes P-450 dans les hépatocytes avec l’alcool qui permet un métabolisme accéléré de phénobarbital)

Question 16

Décrivez le type de lésions dégénératives cytoplasme

Answer 16

devient plus rouge (éosinophilie)

Question 17

Quels sont les 3 critères du point de non-retour?

Answer 17

1. incapacité de restaurer la fonction mitochondriale (oxydation, phosphorylation et génération d’ATP)
   -dilatation brutale de grande amplitutde des mitochondries jusqu’à dysfonctionnement
   -apparition de densitifications matricielles mitochondriales
2. perte de la structure et de la fonction des membranes plasmiques et intracellulaire
   -lésions de la membrane lysosomale –> dissolution enzymatique de la cellule
3. Perte de l’intégrité structurelle de l’ADN et de la chromatine

Question 18

VRAI OU FAUX : les changements physiologiques associés à une lésions et à la mort apparaissent avant la perte de fonction et de viabilité de la cellule

Answer 18

FAUX

Les changements physiologiques associés à une lésion et à la mort apparaissent après la perte de fonction et de viabilité de la cellule.
*
Ex : après une ischémie, une cellule myocardique perd sa capacité de contraction en 1 à 2 min. Elle ne meurt que 20-30min après. Les changements morphologiques qui indiquent le décès apparaissent 2-3h après sur microscopie électronique et 6-12h après sur un microscope régulier.

Question 19

À quel moment est-ce qu’il y a apoptose?

Answer 19

Quand une cellule est privée de facteurs de croissance ou que son ADN/ses protéines sont endommagées et irréparables, il y a suicide cellulaire par apoptose

Question 20

Morphologie cellulaire (apoptose)

Answer 20

-Dégradation du noyau, de l’ADN et des protéines cytoplasmiques

-Fragmentation cellulaire : altération de la membrane plasmique (bourgeonnement, formation de corps apoptotique et modification de l’organisation des lipides membranaire) → la membrane reste intacte

-Élimination rapide des débris cellulaires et des corps apoptotiques par les phagocytes avoisinants

-Peu d’impact sur les cellules environnantes

-Ne crée pas de réponse inflammatoire

Question 21

Quels sont les rôles physiologiques de l’apoptose?

Answer 21

Élimine des cellules potentiellement
dangereuses ou qui sont rendues vieilles

*Destruction de cellules lors de l’embryogenèse, l’organogénèse
(neurones) et la croissance (thymique)

*Maintien de l’homéostasie :
-Renouvellement de tissus prolifératifs
-ex : épithélium intestinal, lymphocytes dans la moelle osseuse et thymus

*Involution de tissus hormono-dépendants chez l’adulte suite à une diminution de facteurs de croissance. ex :
-Involution de l’endomètre au cours du cycle menstruel
-Régression des lobules mammaires après sevrage
-Atrophie prostatique après la castration

*Dans le système immunitaire:
-Élimine les leucocytes excédentaires restant à la fin des réponses immunitaires et inflammatoires
-Élimine les lymphocytes qui reconnaissent des antigènes du soi

*Vieillissement

Question 22

Quels sont les rôles pathologiques de l’apoptose?

Answer 22

Lorsque la cellule est endommagée (ADN)

-Dommage à l’ADN (causé par exposition à une radiation, drogue cytotoxique) → chaleur, radiations, toxines,
radicaux libres, chimiothérapie anticancéreuses
-Apoptose activée par voie mitochondriale (via p53)

-Accumulation de protéines mal repliées (stress du RE)
-Apoptose activée par voie mitochondriale : incapacité des chaperons à éliminer les protéines mal configurées → stress du RE → activation des caspases → Apoptose
-Maladie reliée à l’apoptose par misfolded proteins : Alzheimer, Huntington, Parkinson, Db.

-Infections (surtout virales)

-Cellules lésées ou reconnues comme étrangères ou tumorales par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ou NK :
oRejet de greffe, des hépatites virales
–>Reconnaissance d’antigènes étrangers sur la surface d’une cellule infectée, sécrétion de perforines, entrée
de protéases (granzymes), activation des caspases
–>Autres mécanismes : expression de FasL à la surface des lymphocytes

-Induite par des stimuli (dose dépendant) : chaleur, irradiations, chimiothérapies anticancéreuses

-Certains organes lors d’une obstruction canalaire (pancréas, parotide, rein) → atrophie pathologique

Question 23

Quelles sont les 2 voies de l’apoptose?

Answer 23

-mitochondriales
-death receptors (extrinsèque)

Question 24

Décrire le mécanisme biochimique de l’apoptose

Answer 24

-l’apoptose est régulée par des processus biochimiques qui contrôlent la survie ou la mort de la cellule

-l’apoptose se fait grâce à l’activation des caspases (protéases à cystéine qui clivent généralement suivant un résidu aspartate)

-les caspases peuvent être activitées via 2 voies de signalisation (intrinsèque et extrinsèque) : les 2 voies sont activées dans différentes conditions, mais peuvent communiquer

-l’apoptose mène à la phagocytose de la cellule et à son élimination

-l’apoptose s’active en 2 étapes
1. activation des caspases initiatrices (les monomères de caspases initiatrices se dimérisent pour devenir actifs)

2. activation des caspases exécutrices (les caspases initiatrices clivent les dimères inactifs de caspases exécutrices pour les rendre actifs)

Question 25

Décrire la voie mitochondriale de l’apoptose

Answer 25

1. Condition normale : production des homologues Bcl-2 anti-
   apoptotiques (ex : Bcl-xL) en réponse à des facteurs de croissance ou à d’autres stimuli → les homologues anti- apoptotiques neutralisent les pro-apoptotiques = équilibre en faveur des homologues pro-survie.
2. Stimulus conduisant à l’apoptose :
   -Dommages à l’ADN trop important dus à : stress, lésion, perte de facteurs de survie, radiations, produits chimiques
   -Lorsque la cellule ne reçoit plus de facteur de croissance ou de signal de survie
   -Lorsque la cellule a accumulé trop de protéines mal repliées
3. Les senseurs (homologues Bcl-2 pro-apoptotiques : BH3-only) détectent les modifications (** en réalité, d’autres protéines détectent les dommages et augmentent l’expression des homologues pro-apoptotiques. ex : p53 qui détecte les dommages à l’ADN trop importants et qui augmente l’expression de certains homologues pro- apoptotiques BH3-only).
4. Les homologues BH3-only se lient aux homologues anti-apoptotiques pour les neutraliser et se lient aux homologues pro-apoptotiques (BAX et BAK) pour les activer et leur permettre
   d’homo-oligomériser → équilibre en faveur des pro-apoptotiques
5. Les oligomères de BAX et BAK s’insèrent dans la membrane externe de la mitochondrie et forment des pores pour laisser sortir le contenu de l’espace intermembranaire (dont cytochrome c et de l’ATP) → perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie.
   -L’intégrité de la mitochondrie et le contrôle de l’apoptose se fait par les homologues Bcl-2 : pro-apoptotiques (BAX et BAK) et anti-apoptotiques (BCL2, BCL-XL, MCL1).
6. Le cytochrome c libéré dans le cytoplasme se lie à des cofacteurs (APAF-1) permettant l’oligomérisation de APAF- 1, qui permet le recrutement et l’activation de la caspase initiatrice -9.
   -Le cofacteur APAF-1 possède un caspase activating recruitment domain (CARD) qui permet de faire des interactions homophiliques avec la caspase-9.
   -La caspase-9 contient un domaine CARD.

7.Caspase 9 clive et active les caspases exécutrices.

Question 26

Décrire la voie des death receptors

Answer 26

*Voie permettant l’apoptose des lymphocytes auto-réactifs et des cellules ciblées par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8).
*Activée par des signaux provenant de l’extérieur de la cellule : via l’activation des récepteurs de la mort (death receptors).

1.Liaison des récepteurs de la mort (surtout TNF-R1 et Fas) à des ligands exprimés à la surface de cellules immunitaires (TNF et FasL) et activation du récepteur.
-Le FasL (CD95L) est exprimé surtout au niveau des lymphocytes T activés.
-Les récepteurs de la mort possèdent des death domain (DD) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les cofacteurs.

2.Le récepteur activé recrute des cofacteurs (TRADD ou FADD) et d’autres protéines adaptatrices pour former un complexe pour recruter et activer les caspases initiatrices -8 et -10.
-Les cofacteurs possèdent des Death effector domain (DED) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les caspase-8 et -10.
-Les caspase-8 et -10 contiennent un domaine DED.

3.Les caspase-8 et -10 clivent et activent les caspases exécutrices.

Question 27

Décrire la phase d’exécution de l’apoptose

Answer 27

1.Les caspases initiatrices (-8, -9 et -10) activent les caspases exécutrices (-3, -6 et -7).

2.Les caspases exécutrices clivent plusieurs substrats dans la cellule, ce qui mène aux changements morphologiques et à l’élimination de la cellule (dégradation du noyau, dégradation de l’ADN, dégradation des protéines) → fragmentation cellulaire.

Question 28

Décrire la phase d’élimination de l’apoptose

Answer 28

1.Durant le processus apoptotique, la cellule sécrète des facteurs agissant comme des « find-me signal » pour attirer les phagocytes vers la cellule apoptotique et expose ses phosphatidylsérines (lipides membranaires) à sa surface externe, qui agissent comme des « eat-me signal » pour initier la phagocytose.

2.À la fin du processus apoptotique, la cellule produit des corps apoptotiques (vésicules extracellulaires qui sont des fragments comestibles pour les phagocytes).

3.Plusieurs récepteurs sont impliqués dans la liaison des macrophages aux corps apoptotiques.

Question 29

Nommez 3 substances dont les niveaux intracellulaires sont critiques pour le développement rapide d’un état lésionnel cellulaire

Answer 29

• l’oxygène (et les radicaux libres qui en dérivent)
• le Ca2+ intracellulaire
• l’ATP

Question 30

Qu’arrive-t-il en cas de dommage mitochondrial?

Answer 30

Dommage mitochondriale
causes principales
-hypoxie (déficit en O2) et ischémie (diminution de l’apport en O2 et en nutriments)
-dommages chimiques : toxines (cyanure)
-radiation

Les dommages à la mitochondrie provoquent
-diminution de la production d’ATP
-augmentation des ROS intracellulaires
-des changements aux mitochondries peuvent résulter en une nécrose ou une apoptose
-dommages à la mitochondrie souvent associés à la formation de canaux membranaires sur la mitochondrie. Leur ouverture crée une perte de potentiel membranaore, un changement de pH et une diminution de la phospohrylation oxydative
-les cytochromes C sont libérés de la mitochondrie vers le cytoplasme lorsqu’il y a dommage cellulaire et favorisent l’activation de l’apoptose

Question 31

Qu’arrive-t-il en cas d’entrée de calcium dans la cellule?

Answer 31

Influx entrant de calcium et perte de l’homéostasie calcique

causes : ischémie ou toxines = diminution de l’activité des pompes de calcium au début puis relâchement de calcium des réserves intracellulaires (ER lisse et mitochondries) et secondaire à l’augmentation de l’influx calcique à travers la membrane cellulaire

conséquences : apoptose
-accumulation de calcium dans la mitochondrie –> ouverture du pore transitoire de perméabilité –> augmentation de la perméabilité –> activation de caspases + diminution de l’ATP –> apoptose
-accumulation de calcium cytoplasmique –> active plusieurs enzymes (phospholipases, protéases, endonucléases, ATPase)

Question 32

Qu’arrive-t-il en cas de dommage à la membrane?

Answer 32

Défauts dans la perméabilité de la membrane
-causes : ischémie, toxines microbiennes, complément, agents chimiques/physiques variés

Méchanismes
-diminution de l’ATP –> diminution des phospholipides –> variation de la membrane de la mitochondrie –> diminution de l’ATP (BOUCLE)
-↑Ca2+ cytoplasmique→ Activation des protéases→ Dommages/lésions au cytosquelette
-Produits de dégradation des lipides → effet détergent et s’insèrent dans la membrane → ∆ de perméabilité et altération de l’équilibre électrophysiologique

*Conséquences dépendamment du type de membrane → Nécrose :
Mitochondrie :
-Déplétion d’ATP
-Relâchement de protéines pro-apoptotiques
Cellule :
-Perte de l’équilibre osmotique
-Perte du contenu cellulaire (dont des métabolites
nécessaires à la production d’ATP) → Inflammation
Lysosomes :
-Déversement du contenu enzymatique dans le cytoplasme
-Activation des acides hydrolases → digestion
enzymatique des composantes cellulaires → mort par nécrose

Question 33

Qu’arrive-t-il en cas de repliement des protéines?

Answer 33

Mauvais repliement des protéines :
L’accumulation de protéines anormales provoque des mécanismes compensatoires du RE, qui mènent à l’apoptose.

Si une protéine est mal formée : réponse adaptative normale qui réduit la production de protéines et augmente la dégradation.

Si trop de protéines anormales sont synthétisées
(et la réponse adaptative n’est pas suffisante) :
activation de la famille des BH3 et augmentation des caspases, puis apoptose par la voie mitochondriale intrinsèque.

Accumulation de protéine anormales causée par :
* Augmentation de la production de protéines anormales
o Mutation génétique, vieillissement, infection, demande métabolique augmentée, changement dans le pH ou état redox
* Diminution de leur élimination

Question 34

Qu’arrive-t-il en cas de dommage à l’ADN?

Answer 34

Dommages à l’ADN causés par : radiothérapie, chimiothérapie, ROS, mutations.

Des protéines sentinelles détectent le dommage et facilitent l’accumulation de
protéines p53, qui arrêtent le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l’ADN.

Si le dommage est trop grand, les p53 provoquent l’apoptose en activant les BH3 qui elles activent BAX et BAK (membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2).