Lésions hémodynamiques - CM Flashcards

Question

Décrire la voie mitochondriale de l'apoptose

Answer 1

1. Condition normale : production des homologues Bcl-2 anti- apoptotiques (ex : Bcl-xL) en réponse à des facteurs de croissance ou à d’autres stimuli → les homologues anti- apoptotiques neutralisent les pro-apoptotiques = équilibre en faveur des homologues pro-survie. 2. Stimulus conduisant à l’apoptose : -Dommages à l’ADN trop important dus à : stress, lésion, perte de facteurs de survie, radiations, produits chimiques -Lorsque la cellule ne reçoit plus de facteur de croissance ou de signal de survie -Lorsque la cellule a accumulé trop de protéines mal repliées 3. Les senseurs (homologues Bcl-2 pro-apoptotiques : BH3-only) détectent les modifications (** en réalité, d’autres protéines détectent les dommages et augmentent l’expression des homologues pro-apoptotiques. ex : p53 qui détecte les dommages à l’ADN trop importants et qui augmente l’expression de certains homologues pro- apoptotiques BH3-only). 4. Les homologues BH3-only se lient aux homologues anti-apoptotiques pour les neutraliser et se lient aux homologues pro-apoptotiques (BAX et BAK) pour les activer et leur permettre d’homo-oligomériser → équilibre en faveur des pro-apoptotiques 5. Les oligomères de BAX et BAK s’insèrent dans la membrane externe de la mitochondrie et forment des pores pour laisser sortir le contenu de l’espace intermembranaire (dont cytochrome c et de l’ATP) → perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie. -L’intégrité de la mitochondrie et le contrôle de l’apoptose se fait par les homologues Bcl-2 : pro-apoptotiques (BAX et BAK) et anti-apoptotiques (BCL2, BCL-XL, MCL1). 6. Le cytochrome c libéré dans le cytoplasme se lie à des cofacteurs (APAF-1) permettant l’oligomérisation de APAF- 1, qui permet le recrutement et l’activation de la caspase initiatrice -9. -Le cofacteur APAF-1 possède un caspase activating recruitment domain (CARD) qui permet de faire des interactions homophiliques avec la caspase-9. -La caspase-9 contient un domaine CARD. 7.Caspase 9 clive et active les caspases exécutrices.

Answer 2

*Voie permettant l’apoptose des lymphocytes auto-réactifs et des cellules ciblées par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8). *Activée par des signaux provenant de l’extérieur de la cellule : via l’activation des récepteurs de la mort (death receptors). 1.Liaison des récepteurs de la mort (surtout TNF-R1 et Fas) à des ligands exprimés à la surface de cellules immunitaires (TNF et FasL) et activation du récepteur. -Le FasL (CD95L) est exprimé surtout au niveau des lymphocytes T activés. -Les récepteurs de la mort possèdent des death domain (DD) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les cofacteurs. 2.Le récepteur activé recrute des cofacteurs (TRADD ou FADD) et d’autres protéines adaptatrices pour former un complexe pour recruter et activer les caspases initiatrices -8 et -10. -Les cofacteurs possèdent des Death effector domain (DED) qui permettent de faire des interactions homophiliques avec les caspase-8 et -10. -Les caspase-8 et -10 contiennent un domaine DED. 3.Les caspase-8 et -10 clivent et activent les caspases exécutrices.

Answer 3

1.Les caspases initiatrices (-8, -9 et -10) activent les caspases exécutrices (-3, -6 et -7). 2.Les caspases exécutrices clivent plusieurs substrats dans la cellule, ce qui mène aux changements morphologiques et à l’élimination de la cellule (dégradation du noyau, dégradation de l’ADN, dégradation des protéines) → fragmentation cellulaire.

Answer 4

1.Durant le processus apoptotique, la cellule sécrète des facteurs agissant comme des « find-me signal » pour attirer les phagocytes vers la cellule apoptotique et expose ses phosphatidylsérines (lipides membranaires) à sa surface externe, qui agissent comme des « eat-me signal » pour initier la phagocytose. 2.À la fin du processus apoptotique, la cellule produit des corps apoptotiques (vésicules extracellulaires qui sont des fragments comestibles pour les phagocytes). 3.Plusieurs récepteurs sont impliqués dans la liaison des macrophages aux corps apoptotiques.

Answer 5

* l'oxygène (et les radicaux libres qui en dérivent) * le Ca2+ intracellulaire * l'ATP

Answer 6

Dommage mitochondriale causes principales -hypoxie (déficit en O2) et ischémie (diminution de l'apport en O2 et en nutriments) -dommages chimiques : toxines (cyanure) -radiation Les dommages à la mitochondrie provoquent -diminution de la production d'ATP -augmentation des ROS intracellulaires -des changements aux mitochondries peuvent résulter en une nécrose ou une apoptose -dommages à la mitochondrie souvent associés à la formation de canaux membranaires sur la mitochondrie. Leur ouverture crée une perte de potentiel membranaore, un changement de pH et une diminution de la phospohrylation oxydative -les cytochromes C sont libérés de la mitochondrie vers le cytoplasme lorsqu'il y a dommage cellulaire et favorisent l'activation de l'apoptose

Answer 7

Influx entrant de calcium et perte de l'homéostasie calcique causes : ischémie ou toxines = diminution de l'activité des pompes de calcium au début puis relâchement de calcium des réserves intracellulaires (ER lisse et mitochondries) et secondaire à l'augmentation de l'influx calcique à travers la membrane cellulaire conséquences : apoptose -accumulation de calcium dans la mitochondrie --> ouverture du pore transitoire de perméabilité --> augmentation de la perméabilité --> activation de caspases + diminution de l'ATP --> apoptose -accumulation de calcium cytoplasmique --> active plusieurs enzymes (phospholipases, protéases, endonucléases, ATPase)

Answer 8

Défauts dans la perméabilité de la membrane -causes : ischémie, toxines microbiennes, complément, agents chimiques/physiques variés Méchanismes -diminution de l'ATP --> diminution des phospholipides --> variation de la membrane de la mitochondrie --> diminution de l'ATP (BOUCLE) -↑Ca2+ cytoplasmique→ Activation des protéases→ Dommages/lésions au cytosquelette -Produits de dégradation des lipides → effet détergent et s’insèrent dans la membrane → ∆ de perméabilité et altération de l’équilibre électrophysiologique *Conséquences dépendamment du type de membrane → Nécrose : Mitochondrie : -Déplétion d’ATP -Relâchement de protéines pro-apoptotiques Cellule : -Perte de l’équilibre osmotique -Perte du contenu cellulaire (dont des métabolites nécessaires à la production d’ATP) → Inflammation Lysosomes : -Déversement du contenu enzymatique dans le cytoplasme -Activation des acides hydrolases → digestion enzymatique des composantes cellulaires → mort par nécrose

Answer 9

Mauvais repliement des protéines : L’accumulation de protéines anormales provoque des mécanismes compensatoires du RE, qui mènent à l’apoptose. Si une protéine est mal formée : réponse adaptative normale qui réduit la production de protéines et augmente la dégradation. Si trop de protéines anormales sont synthétisées (et la réponse adaptative n’est pas suffisante) : activation de la famille des BH3 et augmentation des caspases, puis apoptose par la voie mitochondriale intrinsèque. Accumulation de protéine anormales causée par : * Augmentation de la production de protéines anormales o Mutation génétique, vieillissement, infection, demande métabolique augmentée, changement dans le pH ou état redox * Diminution de leur élimination

Answer 10

Dommages à l’ADN causés par : radiothérapie, chimiothérapie, ROS, mutations. Des protéines sentinelles détectent le dommage et facilitent l’accumulation de protéines p53, qui arrêtent le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l’ADN. Si le dommage est trop grand, les p53 provoquent l’apoptose en activant les BH3 qui elles activent BAX et BAK (membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2).