Les néoplasies d'origine lymphoïde

Question 1

Quels sont les types de néoplasies d’origine lymphoïde?

Answer 1

1) Les leucémies aiguës lymphoïdes
2) Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémiques
3) Les lymphomes
4) Les gammapathies monoclonales

Question 2

Quelles sont les classes de néoplasies lymphoïdes

Answer 2

Les néoplasies d’origine lymphoïde ont fait l’objet pendant longtemps d’une classification basée sur l’aspect morphologique des cellules pathologiques impliquées.

La classification de l’OMS de 2000, révisée pour la dernière fois en 2016 propose une classification basée sur des caractéristiques morphologiques, immunologiques et moléculaire. Il s’agit d’une classification complexe qui permet toutefois de regrouper ces maladies en plusieurs sous-groupes aux caractéristiques propres.

Ces sous-classes sont indispensables dans la recherche d’agents thérapeutiques efficaces puisque chacune de ces sous-classes pourrait potentiellement réagir de manière différente à un agent donné.

Les grandes classes néoplasies lymphoïdes sont donc :

1. Les néoplasies des précurseurs lymphoïdes

• Leucémie/lymphome lymphoblastique B
• Leucémie/lymphome lymphoblastique

2. Les néoplasies lymphoïdes matures :

• Les néoplasies à cellules B matures
• Les néoplasies à cellules T matures et NK
• Les lymphomes hodgkiniens
• Les maladies lymphoprolifératives post transplantation d’organe
• Les néoplasies à cellules histiocytaires et dendritiques

Question 3

Quelle est la physiopathologie de la leucémie aiguë lymphoïde (LAL) ou lymphome lymphoblastique?

Answer 3

Résulte d’une prolifération maligne des précurseurs lymphoïdes immatures de la moelle osseuse, associée à des altérations génomiques de ces cellules.

Question 4

Que retrouve-t-on dans la moelle dans une LAL?

Answer 4

Cette maladie est appelée leucémie lorsqu’il y a 20% de blastes lymphoïdes ou plus dans la moelle osseuse.

Lorsqu’il y a <20% de blastes dans le moelle et qu’il y a présence d’une masse, la maladie aura alors l’appellation de lymphome.

Question 5

Que retrouve-t-on au frottis sanguin dans une LAL?

Answer 5

La prolifération s’accompagne du passage des cellules malignes au sang périphérique sous forme de lymphoblastes,cellules nettement anormales quine se rencontrent jamais dans les lymphocytoses réactionnelles ni dans les syndromes mononucléosiques.

Ainsi, dans la majorité des cas (environ 80%), il est possible de suspecter la présence de ces blastes dans le sang périphérique lors d’un examen du frottis.

Question 6

Quels organes autres que la moelle et le sang peuvent être envahis par les lymphoblastes en LAL?

Answer 6

Dans plusieurs cas, les lymphoblastes leucémiques peuvent aussi envahir secondairement les organes lymphoïdes périphériques, c’est-à-dire les ganglions et la rate.

Question 7

Quelle est la prévalence de la LAL?

Answer 7

La leucémie aiguë est la forme de cancer la plus souvent observée chez le jeune l’enfant. Dans 80% des cas, à cet âge, il s’agira d’une leucémie aiguë lymphoïde plutôt que myéloïde.

La leucémie aiguë lymphoïde se rencontre aussi chez l’adulte, mais elle ne représente que 20% environ des cas de leucémie aiguë observés après l’âge de 20 ans.

Question 8

Quelle est l’étiologie de la LAL?

Answer 8

Comme pour les autres formes de leucémies aiguës, l’étiologie de cette maladie n’est pas connue à l’heure actuelle.

Elle survient de manière aléatoire, atteint également les deux sexes et il n’existe pas présentement de mesure préventive reconnue

Question 9

Quels sont les 3 variantes morphologiques de LAL selon le système de classification FAB basée sur la morphologie?

Answer 9

Le type L1 est celui que l’on observe le plus souvent (80%) chez le jeune enfant. Il se distingue par une population blastique très homogène.

Le type L2 est le type le plus souvent observé chez l’adulte (80%) avec une population blastique plus hétéromorphe.

Le type L3 ne représente que 3 à 4% de tous les cas de leucémie aiguë lymphoïde, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Il se caractérise par une population de lymphocytes B matures à cytoplasme hyperbasophile (très bleuté), souvent vacuolé, ressemblant en tous points aux cellules observées dans le lymphome de Burkitt. C’est pourquoi la LAL de type L3 est aussi souvent appelée LAL de type Burkitt.

Question 10

Quel est l’intérêt de faire des sous-catégories de LAL?

Answer 10

L’intérêt principal dans ce type de maladie consiste à reconnaître si le précurseur pathologique prédominant est d’origine T ou B.

*** En morphologie, la distinction de ces deux types de cellules est toutefois impossible.

Question 11

Quelle est la classification des LAL selon leur phénotype?

Answer 11

La majorité des LAL origine des lymphocytes B immatures et porte l’antigène CD19. Les LAL d’origine T sont moins fréquentes.

Certains marqueurs spécifiques à la lignée B ou T peuvent nous renseigner sur le niveau de maturation de la cellule.

Question 12

Quelles sont les anomalies cytogénétiques retrouvées dans la LAL

Answer 12

La cytogénétique permet d’apporter des distinctions d’importance pronostique fondamentale dans les cas de LAL.

La présence du chromosome de Philadelphie (translocation 9;22 ou gène bcr-abl) – le même que celui qui caractérise la leucémie myéloïde chronique – s’observe dans une proportion des LAL qui augmente avec l’âge (plutôt rare chez l’enfant), jusqu’à 30% chez les adultes atteints de cette forme de leucémie.

De même, la présence du réarrangement du gène MLL (11q23) ou d’un caryotype hypodiploïde (< 45 chromosomes) sont d’autres variables de mauvais pronostic justifiant l’intensification du plan de traitement.

Question 13

Quelles sont les manifestations cliniques de la LAL?

Answer 13

1) Insuffisance médullaire

• Anémie (dyspnée à l’effort, pâleur, fatigabilité, tachycardie)
• Neutropénie(infections répétées ou rebelles
• Thrombopénie (pétéchies/ purpura, ecchymoses ou autres (saignements)

2) Prolifération cellulaire

Syndrome tumoral avec polyadénopathie, hépato-splénomégalie, parfois masse médiastinale (LAL-T en particulier) causant compression vasculaire et/ou respiratoire.

3) Douleurs osseuses

Elles reflètent l’envahissement médullaire massif et sont parfois le premier et seul symptôme de la maladie chez les enfants. Parfois, la radiographie osseuse peut révéler la présence de soulèvements périostés aux sites les plus douloureux.

4) Envahissement méningé

Contrairement au cas des leucémies aiguës myéloïdes, l’infiltration leucémique des méninges est fréquente dans les LAL, soit au moment du diagnostic, soit au cours de l’évolution de la maladie.

Elle se manifeste principalement par des céphalées, des douleurs rachidiennes, une raideur de la nuque, des nausées et/ou vomissements et par divers signes neurologiques focaux reflétant une atteinte des nerfs émergeant à la base du crâne.

Le diagnostic est confirmé par l’évaluation du liquide céphalorachidien prélevé par ponction lombaire ou si il y a atteinte d’un/des nerf(s) crânien(s) à la présentation clinique initiale. Une imagerie cérébrale par IRM n’est pas effectuée de routine.

5) Envahissement testiculaire

Comme les méninges, les testicules, protégés par la membrane albuginée, constituent chez les garçons un « territoire sanctuaire » où les cellules leucémiques peuvent échapper à l’action des médicaments de chimiothérapie. Les récidives testiculaires se présentent habituellement sous forme d’une masse anormale, indolore mais toujours suspecte.

Une simple ponction cytologique à l’aiguille fine suffit habituellement à confirmer l’envahissement lymphoblastique.

Question 14

Quelles sont les anomalies à l’hémogramme de la LAL?

Answer 14

Hyperleucocytose anormale faite d’éléments mononucléés immatures suggérant d’emblée l’existence possible d’une leucémie aiguë.

Chez les adolescents et les jeunes adultes, le diagnostic différentiel d’une lymphocytose anormale doit cependant toujours inclure la possibilité d’un syndrome mononucléosique.

L’anémie, la neutropénie et la thrombopénie peuvent exister à des degrés divers, selon chaque cas.

Question 15

Quelles sont les investigations permettant de poser un diagnostic de LAL?

Answer 15

1) La ponction aspiration de la moelle confirme un envahissement blastique dont les caractères morphologiques permettent de classifier la LAL selon la classification FAB.
2) Un prélèvement est aussi effectué pour analyse cytofluorométrique des marqueurs cellulaires, permettant d’identifier le phénotype d’origine des cellules leucémiques (T ou B) et leur degré de maturité.
3) Un caryotype, une analyse FISH et certaines analyses moléculaires seront également effectués.

Question 16

Quel est le pronostic de la LAL?

Answer 16

La leucémie aiguë lymphoïde de l’enfant est associée à un taux de curabilité élevé, de l’ordre de 80 à 90% des cas, d’où l’importance de savoir reconnaître cette maladie afin de pouvoir instituer le plus rapidement possible un traitement approprié.

À l’âge adulte, la curabilité ne dépasse guère 50% dans les meilleurs cas.

Question 17

Nommer 9 facteurs qui influencent de manière favorable le pronostic et la curabilité des LAL

Answer 17

• L’âge : entre 1 et 10 ans;
• Sexe masculine (LAL-T seulement);
• L’absence ou la présence de certains marqueurs de surface spécifiques (LLA-T) et l’absence d’anomalies cytogénétiques complexes;
• La présence d’un donneur potentiel apparenté en vue d’une greffe de cellules souches (LLA-T);
• L’absence de rechute;
• la leucocytose initiale < 50 x 109/L;
• le caryotype : hyperdiploïdie, absence du chromosome de Philadelphie et absence de réarrangement du gène MLL (11q23) (LLA-B);
• le mode de traitement : protocoles plus intensifs (basés sur protocoles pédiatriques);
• la réponse initiale au traitement : rémission atteinte à la fin de l’induction (hématologique par la normalisation de la formule sanguine sans blastes, morphologique et moléculaire par un examen répété de la moelle osseuse).

Question 18

Quel est le traitement de la LAL%

Answer 18

1) La polychimiothérapie en plusieurs phases (induction, intensification, consolidation et entretien) utilisant plusieurs médicaments différents constitue la base de tous les protocoles utilisés actuellement dans le traitement des LAL.
2) En raison du risque d’envahissement méningé, certains médicaments capables de pénétrer efficacement la barrière hémato-encéphalique (ex : méthotrexate, hydrocortisone et cytarabine à fortes doses) sont incorporés systématiquement dès le début, en plus des injections intra- rachidiennes répétées des mêmes médicaments à doses plus faibles.

La radiothérapie crânienne, en traitement ou en prophylaxie méningée, est parfois utilisée dans certaines situations (ex. hyperleucocytose initiale à plus de 100 x 10⁹/L, persistance de blastes dans le liquide céphalo-rachidien au Jour +18 de la chimiothérapie d’induction initiale).

3) L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée dans les cas de moins bon pronostic (ex : chez l’adulte) ou lors d’un état réfractaire au traitement standard ou encore d’une rechute de la maladie chez le patient pédiatrique.

Question 19

Nommer 3 syndromes lymphoprolifératifs chroniques

Answer 19

1) La leucémie lymphoïde chronique (LLC) -B
2) Les lymphomes leucémiques d’orogine « B »
3) Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK »

Question 20

Quelles sont les caractéristiques communes des syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique?

Answer 20

Esemble de néoplasies chroniques caractérisées par une lymphocytose anormale (>5 x 10⁹/L) mais de morphologie mature (c’est-à-dire non- blastique), ce qui permet de les distinguer d’emblée de l’aspect morphologique habituel des leucémies aiguës.

Ces maladies sont souvent associées à la présence d’adénopathies et/ou d’une splénomégalie

*** Avant l’avènement des techniques permettant d’identifier les antigènes de la surface lymphocytaire (immunofluorescence, cytométrie de flux), toutes ces entités étaient regroupées sous le terme de « leucémie lymphoïde chronique » dont on admettait l’existence d’une certaine variabilité morphologique sans toutefois en connaître l’origine. On distingue maintenant pas moins d’une dizaine de variantes de ce syndrome lymphoprolifératif chronique leucémique ***

Question 21

Quelle est la prévalence de la LLC-B

Answer 21

Leucémie la plus fréquemment rencontrée dans la population en général.

Elle ne s’observe que chez l’adulte, généralement de plus de 50 ans, avec une incidence qui augmente avec l’âge.

Question 22

Quelle est la physiopathologie de la LLC-B

Answer 22

La LLC origine d’un clone lymphocytaire B de phénotype CD5+/CD19+/CD23+. Pour des raisons encore inconnues (perte de la fonction physiologique d’apoptose ?), le clone s’accumule de façon lente et inexorable d’abord dans la moelle osseuse, puis dans le sang pour envahir finalement la plupart des organes lymphoïdes périphériques.

Leur origine monoclonale et leur phénotype caractéristique (les lymphocytes CD5+/CD19+/CD23+ constituent moins de 1% des lymphocytes chez les individus normaux) peuvent être facilement démontrés sur un échantillon sanguin par une analyse des marqueurs de la surfacelymphocytaire(cytométriedeflux).

Question 23

Quelle est l’apparence des cellules typiques d’une LLC-B?

Answer 23

Les cellules sont le plus souvent de petite taille avec un noyau à chromatine condensée en «carapace de tortue» et sans nucléole visible, ressemblant fort aux petits lymphocytes normaux du sang circulant.

Question 24

Quels sont les 5 stades d’évolution tumorale de la LLC-B?

Answer 24

correspond au degré d’envahissement lymphocytaire (classification de Rai)

Stade 0 : Lymphocytose isolée de plus de 5x10⁹/L, sans autre manifestation tumorale.

Il s’agit la plupart du temps d’une découverte fortuite effectuée à l’occasion d’une formule sanguine chez un patient âgé et sans symptôme relié à la maladie. La leucocytose totale, composée principalement de lymphocytes, peut être parfois très élevée (jusqu’à 100x10⁹/L).

Stade 1 : Une polyadénopathie s’ajoute à la lymphocytose. Toutes les aires ganglionnaires superficielles (i.e. palpables) et profondes peuvent être atteintes. Les ganglions tuméfiés sont habituellement indolores, mobiles et de consistance normale.

Stade 2 : Une splénomégalie (avec ou sans polyadénopathie) s’ajoute au tableau, habituellement palpable à l’examen clinique, mais parfois détectée uniquement par une échographie ou par une tomodensitométrie abdominale. La plupart des malades n’en éprouvent aucun symptôme particulier.

Stade 3 : Présence d’une anémie, normochrome, normocytaire et non régénérative de <110g/L associée à la lymphocytose, mais avec ou sans adénopathies ou splénomégalie. L’anémie témoigne d’une insuffisance fonctionnelle due à l’envahissement massif de la moelle osseuse.

Stade 4 : Une thrombopénie <100x10⁹/L associée à la lymphocytose, avec ou sans anémie, adénopathies ou splénomégalie.

Question 25

Quelles sont les manifestations cliniques de la LLC-B autres que la progression tumorale?

Answer 25

1) Symptômes systémiques

Une atteinte de l’état général peut se manifester sous forme d’asthénie, d’amaigrissement ou de sudation nocturne chez certains malades.

Elle survient rarement aux stades 0 et 1 de la progression tumorale mais peut apparaître graduellement au fur et à mesure que l’envahissement progresse au-delà de ces premiers stades.

2) Infections répétées

L’accumulation lymphocytaire s’accompagne souvent d’un déficit immunitaire acquis caractérisé par une hypogammaglobulinémie importante. Ainsi, ces malades présentent souvent des infections, la plupart du temps bactériennes (pneumonies, sinusites, etc.).

Cette tendance aux infections répétées survient habituellement assez tard dans l’évolution de la maladie et elle en représente la principale cause de décès.

3) Manifestations d’auto-immunité

Une proportion estimée à environ 10% des malades atteints de LLC-B peut développer au cours de sa maladie soit une anémie hémolytique auto-immune (Coombs direct positif), soit une thrombopénie auto-immune (PTI).

Question 26

Comment se pose un diagnostic de LLC-B?

Answer 26

La confirmation du diagnostic requiert :

1. la documentation d’une lymphocytose circulante >5x10⁹/L d’aspect non-blastique
2. la démonstration, par cytométrie de flux, du phénotype lymphocytaire CD5+/CD19+/CD23+ (ces lymphocytes constituent moins de 1% des lymphocytes chez les individus normaux)

Les examens complémentaires habituellement recommandés sont :

• Une immunofixation des protéines sériques
• Un dosage des immunoglobulines, de la β2-microglobuline ou de la LDH
• Une échographie abdominale si nécessaire, à la recherche d’adénopathies ou d’une splénomégalie.

S’il y a anémie au moment du diagnostic, il est important d’obtenir d’emblée une réticulocytose et un test de Coombs direct pour éliminer l’existence d’une hémolyse auto-immune

Question 27

Quel est le pronostic de la LLC-B?

Answer 27

La LLC-B est une maladie chronique, incurable, évoluant la plupart du temps sur plusieurs années.

La survie médiane, selon le stade de Rai au moment du diagnostic, est illustrée ci- dessous.

Question 28

Quel est le traitement de la LLC-B?

Answer 28

1) L’abstention thérapeutique (parfois pendant plusieurs années)

Chez les malades qui se présentent aux stades 0 ou I de Rai, sans atteinte systémique et sans facteur particulier de mauvais pronostic.

*** Lorsque s’impose la nécessité d’un traitement, une évaluation plus approfondie doit être amorcée à la recherche de facteurs pouvant exiger un traitement différent (del 17p en FISH) ou impliquant un pronostic différent. Le traitement de la LLC a grandement évolué au cours des dernières années, mais la séquence optimale de traitement n’a pas encore été complètement validée à ce jour. ***

2) Association d’un anticorps monoclonal anti-CD20 (plus souvent le rituximab, mais parfois l’ofatumumab, l’obinutuzumab) avec une mono- ou polychimiothérapie comportant un agent alkylant (cyclophosphamide, bendamustine, chlorambucil) en première ligne.

Le classique utilisé chez le patient jeune et en forme est le protocole FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab).

3) D’autres traitements sont disponibles lorsque le patient à une maladie à mauvais pronostic (del 17p) ou s’il progresse à la suite d’une première ligne de traitement. Ceux-ci comprennent l’ibrutinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton) et d’autres traitements prometteurs actuellement à l’étude comme l’idelalisib (inhibiteur du PI3K) et le Venetoclax (inhibiteur bcl-2).
4) En cas d’anémie hémolytique ou de thrombopénie auto-immune, les corticostéroïdes sont généralement recommandés.

Question 29

Qu’est-ce que sont les lymphomes leucémiques d’origine B?

Answer 29

Plusieurs types de lymphomes non hodgkiniens peuvent se manifester d’emblée par une expression leucémique sous la forme d’une lymphocytose sanguine d’aspect mature. À prime abord, ce mode de présentation ressemble beaucoup à celui d’une leucémie lymphoïde chronique B aux stades I ou II. Comme ces lymphomes n’ont pas nécessairement le même pronostic et ne répondent pas au même traitement qu’une LLC-B, il est important de pouvoir les reconnaître et les distinguer.

Question 30

Quels sont les lymphomes d’origines B les plus souvent rencontrés? (4)

Answer 30

• les lymphomes du manteau
• les lymphomes folliculaires (de bas grade)
• les lymphomes spléniques de la zone marginale
• la tricholeucémie

Question 31

Comment différencie-t-on un lymphome d’rigine B (non hodgkiniens) d’une LLC?

Answer 31

Les seules particularités morphologiques (sauf dans le cas de la tricholeucémie qui présent une morphologie particulière de lymphocytes à contour irrégulier, chevelu) ne permettent pas de distinguer un envahissement sanguin dû à l’un ou l’autre de ces lymphomes non hodgkiniens de celui qui serait associé à une leucémie lymphoïde chronique.

C’est donc l’analyse de marqueurs de la surface lymphocytaire (cytométrie de flux) qui permettra, dans la plupart des cas, d’identifier l’origine exacte du clone cellulaire anormal.

La LLC-B et le lymphome du manteau, qui peuvent être très ressemblants par ailleurs, ne se distinguent que par la présence ou absence de l’antigène CD23 à leur surface (tous deux portent la combinaison CD5/CD19). Pourtant, leur évolution naturelle et leur pronostic sont souvent très différents, de sorte que le traitement qui doit être appliqué dans chaque cas devra lui aussi être abordé différemment.

Question 32

Décrire les syndromes lymphoprolifératifs T/NK

*** Pas à savoir ***

Answer 32

En plus des entités décrites ci-dessus, il existe plusieurs autres syndromes lymphoprolifératifs chroniques, d’origine lymphocytaire T ou NK, dont la fréquence est très faible mais qui constituent un défi diagnostique que seule une analyse détaillée des marqueurs phénotypiques du clone cellulaire permet de résoudre.

Les plus classiques sont :

• la leucémie prolymphocytaire T;
• le syndrome de Sézary;
• le mycosis fongoïdes;
• le lymphome T associé aux entéropathies;
• le lymphome T périphérique NOS;
• le lymphome T angioimmunoblastique;
• le lymphome anaplasique à grande cellule (ALK+ ou -);
• le lymphome T hépatosplénique;
• le lymphome T cutané primaire gamma-delta;
• la leucémie à grands lymphocytes T granulés (LGL-T);
• la leucémie à lymphocytes NK.

Question 33

Qu’est-ce qu’un lymphome?

Answer 33

Le lymphome est un terme générique donné aux tumeurs du système lymphoréticulaire qui inclut les lymphocytes B, T et NK ainsi que les histiocytes/monocytes.

Les lymphomes sont des cancers originant principalement des organes lymphatiques périphériques : les ganglions, la rate et les plaques de Peyer (les cancers originant du thymus sont appelés thymomes).

Contrairement aux autres cancers hématologiques, le sang est rarement envahi au moment du diagnostic, et la moelle osseuse n’est pas toujours atteinte.

Il existe une minorité de lymphomes à début extra-lymphatique (ex : foie, poumon, peau, etc.).

Question 34

Quels sont les 2 types de lymphomes?

Answer 34

Les lymphomes comprennent la maladie de Hodgkin (lymphomes hodgkiniens) et, par opposition, les lymphomes dits non hodgkiniens. I

l est maintenant bien établi que toutes ces néoplasies, incluant la maladie de Hodgkin, originent de la transformation néoplasique d’une cellule lymphocytaire B ou T à un stade quelconque de sa maturation morphologique ou fonctionnelle.

Question 35

Donner 3 caractéristiques générales des lymphomes

Answer 35

1) Ce sont des tumeurs solides, dont la dissémination se fait toutefois de façon privilégiée dans les ganglions et dans la rate, soulignant l’existence d’un environnement propice dans ces territoires naturels de homing des lymphocytes.

C’est pourquoi on ne parle habituellement pas de métastases dans les lymphomes, mais plutôt d’extension de la maladie.

2) Le diagnostic final d’un lymphome est presque toujours confirmé par le pathologiste, et non par l’hématologue. La simple ponction ganglionnaire permettant un examen cytologique peut conduire à un diagnostic erroné de lymphome. Sauf en de rares exceptions, seule l’étude histopathologique d’une biopsie ganglionnaire permet donc de poser un diagnostic sûr et définitif.
3) Les lymphomes ne sont pas nécessairement généralisés d’emblée, ce qui les distingue des autres cancers hématologiques.

Il est donc important de il est très important d’établir l’extension initiale du lymphome dans chaque cas au moment du diagnostic. Selon que la maladie est localisée ou disséminée, le pronostic et la stratégie de traitement peuvent s’avérer fort différents.

Question 36

Quelles sont les expressions leucémiques possibles des lymphomes?

Answer 36

Certains lymphomes peuvent afficher d’emblée une expression leucémique (c’est souvent le cas, par exemple, des lymphomes non hodgkiniens du manteau).

Dans d’autres cas, l’évolution conduit à un envahissement secondaire du sang périphérique par les cellules malignes. On parle alors de lymphome leucémique.

Question 37

Comment détermine-t-on le diagnostic et le pronostic d’un lymphome?

Answer 37

Le diagnostic exact doit d’abord être fait par l’étude histopathologique de la biopsie ganglionnaire afin de déterminer précisément le type de lymphome (hodgkinien ou non hodgkinien) et sa variété particulière (ex : lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, lymphome hodgkinien, type sclérose nodulaire, etc.). Ceci est largement la responsabilité du pathologiste.

L’hématologue, lui, doit établir au départ le bilan d’extension (appelé staging en anglais) de la maladie.

C’est la combinaison de ces deux principales variables qui lui permettra ensuite d’annoncer au patient un pronostic et de lui proposer un traitement qui seront en accord avec les données publiées dans la littérature et fondées sur l’observation rigoureuse et prospective de grands nombres de patients.

Question 38

Comment se décrit l’extension des lymphomes?

Answer 38

L’extension des lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens se décrit de manière standardisée selon un système de classification original dit d’Ann Arbor (au Michigan), modifié plus tard lors d’une conférence d’experts tenue dans la région britannique des Cotswolt.

Cette classification décrit quatre stades d’extension de la maladie et ajoute un qualificatif A ou B selon la présence ou l’absence de symptômes indiquant une atteinte de l’état général du malade

Question 39

Quel est l’élément pronostique le plus important pour la maladie de Hodgkin?

Answer 39

L’élément pronostique le plus important du bilan initial est de déterminer l’extension de la maladie (Stades I à IV).

En deuxième lieu, et de moindre importance pronostique, vient le type histologique.

Question 40

Quel est l’élément pronostique le plus important pour les lymphomes non hodgkiniens?

Answer 40

Le renseignement le plus important est le type histologique, qui est en relation étroite avec le degré de malignité du lymphome, et donc avec le pronostic.

La distinction entre lymphome folliculaire et diffus en particulier est de grande importance.

L’extension de la maladie influence elle aussi secondairement le pronostic et doit être prise en compte.

Question 41

Comment se fait la sous-classification des lymphomes?

Answer 41

Les lymphomes Hodgkinien et non hodgkinien se subdivise par la suite en plusieurs sous-catégories ou entités histopathologiques distinctes présentant des caractéristiques morphologiques, immunohistochimiques, ou génétiques propres

Il existe 5 sous-types de maladie de hodgkin et plus de 70 sous-types de lymphomes non hodgkiniens et la liste ne cesse de s’allonge

Question 42

Quelle est l’importance de définir le sous-type histopathologique du lymphome?

Answer 42

L’importance de bien caractériser ces sous-types réside dans une meilleure détermination du pronostic mais surtout, ceci permet d’appliquer la meilleure thérapeutique.

Les traitements se basent de plus en plus souvent sur des anomalies génétiques spécifiques aux sous-types des LNH. Il s’agit d’un secteur de l’oncologie où de nombreuses thérapies ciblées sont désormais utilisées (par exemple : un traitement visant une voie de signalisation anormale propre au sous- type identifié ou l’utilisation d’anticorps ciblant un antigène précis à la surface cellulaire).

Question 43

Quelle est la classification de OMS des lymphomes de Hodgkin selon l’histopathologie?

Answer 43

Question 44

Quels sont les différents immunophénotypes des lymphomes de Hodgkin?

Answer 44

Dans le type Prédominance lymphocytaire forme nodulaire, la cellule possède l’immunophénotype suivant : CD45+; CD20+; CD15-; CD30-

Dans les quatre autres types, l’immunophénotype, dit classique, est : CD45-; CD20-; CD15+; CD30+.

Question 45

Quel est l’aspect microscopique du lymphome d’hodgkin?

Answer 45

Histologiquement, le lymphome de Hodgkin présente habituellement un aspect polymorphe faisant contraste avec les lymphomes non hodgkiniens qui sont plus monomorphes.

Seules les cellules de Reed-Sternberg ou ses variantes* sont néoplasiques, les autres cellules, dites d’accompagnement, étant réactionnelles et constituant l’environnement hodgkinien. Elles incluent des lymphocytes, polynucléaires éosinophiles, plasmocytes et histiocytes présents en quantité variable suivant le type histologique du lymphome.

***Les variantes de la cellule de Ree-Sternberg sont la cellule hodgkinienne (forme mononucléée), la cellule L&H, la cellule lacunaire et la cellule anaplasique. ***

Question 46

Savoir différencier les différentes catégories de lymphome de Hodgkin selon leur aspect microscopique

Answer 46

Le type scléronodulaire est caractérisé par une importante fibrose collagénique en bandes délimitant des nodules plus ou moins bien définis constitués de lymphocytes, de plasmocytes, d’éosinophiles et d’histiocytes réalisant ainsi l’environnement hodgkinien.

Dans celui-ci, on identifie de nombreuses cellules hodgkiniennes et lacunaires, soit deux des variantes de la cellule de Reed Sternberg qui sont également bien représentées.

Le type à cellularité mixte tient son nom au caractère polymorphe de sa composition cellulaire. Toujours dans un environnement hodgkinien, on retrouve de nombreuses cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg.

Dans le type à déplétion lymphocytaire, il y a une nette prédominance des cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg mais cependant très atypiques, souvent anaplasiques avec peu de cellules d’accompagnement.

Le type riche en lymphocytes se définit par une prolifération habituellement diffuse de petits lymphocytes parmi lesquels se cachent des cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg dites classiques et donc avec un immunophénotype identique à celui des trois types précédents soit : CD45-; CD20-; CD15 ; CD30

Question 47

Quelle est l’épidémiologie des lymphomes de hodgkin ?

Answer 47

L’incidence de la maladie de Hodgkin, stable depuis 50 ans, est aujourd’hui de six à sept fois moindre que celle des lymphomes non hodgkiniens.

Elle s’observe le plus souvent chez les jeunes adultes de 20 à 35 ans, contrastant ainsi avec les lymphomes non hodgkiniens dont l’incidence maximale se situe entre 65 et 74 ans.

À l’exception du type scléronodulaire, les hommes sont plus souvent atteints que les femmes.

Question 48

De quelle lignée sanguine originent les lymphomes

Answer 48

Les lymphomes hodgkiniens originent tous d’une aberration cellulaire de la lignée lymphocytaire B

** Mais leur étiologie demeure inconnue

Question 49

Quelle est la présentation clinique du lymphome d’Hodgkin?

Answer 49

L’adénopathie superficielle isolée, le plus souvent à la région cervicale – mais aussi axillaire – est un des modes de présentation parmi les plus fréquents de la maladie de Hodgkin.

L’adénopathie est habituellement indolore et sans autre symptôme systémique. Le malade la découvre souvent au hasard, en se lavant ou en se rasant.

L’adénopathie profonde avec compression, le plus souvent au médiastin, sera révélée par une toux sèche, une certaine gêne respiratoire et, dans certains cas, par les manifestations typiques d’un syndrome de la veine cave supérieure avec gonflement du cou et du visage, étourdissements en position déclive et apparition de veines collatérales dilatées à la partie supérieure et antérieure du thorax et à la base du cou (jugulaires).

Dans ces cas, la radiographie simple du poumon permettra d’observer un élargissement anormal du médiastin suggérant fortement la présence d’une masse d’origine ganglionnaire.

La polyadénopathie avec ou sans fièvre et atteinte de l’état général. Une hépatosplénomégalie peut être associée. Chez un individu jeune, ce mode de présentation évoque surtout l’existence d’une mononucléose infectieuse à EBV.

En l’absence de lymphocytose à la formule sanguine ou d’un Monotest positif, il faut alors sérieusement envisager la possibilité d’une maladie de Hodgkin disséminée. Chez les malades plus âgés, ce mode de présentation entraîne d’emblée une forte suspicion de lymphome, hodgkinien ou non hodgkinien, dont le diagnostic devra être précisé par une biopsie.

Question 50

Comment pose-t-on un diagnostic de lymphome de Hodgkin?

Answer 50

Dans tous les cas, le diagnostic d’une maladie de Hodgkin doit être confirmé par une biopsie. Le site recommandé est généralement le ganglion le plus important et le plus accessible.

Dans certains cas, il est nécessaire de procéder à une médiastinoscopie, une thoracoscopie ou à une laparoscopie.

Il est important d’informer au préalable le chirurgien de l’hypothèse d’un lymphome de façon à ce qu’il en avertisse aussi le pathologiste afin de s’assurer de la qualité de l’échantillon à prélever.

Bien que moins traumatisantes pour le malade, il arrive assez souvent que les biopsies au trocart effectuées sous guidage radiologique ne permettent pas d’obtenir suffisamment de matériel pour permettre au pathologiste d’effectuer un examen complet et détaillé.

Le rapport du pathologiste doit indiquer le diagnostic définitif d’un lymphome de Hodgkin ainsi que le type histologique spécifique selon la classification de l’OMS

Question 51

Comment reconnaît-on un lymphome de Hodgkin au microscope?

Answer 51

La cellule maligne pathognomonique observée dans les ganglions biopsiés est appelée cellule de Reed-Sternberg.

Question 52

Une fois le diagnostic de lymphome de Hodgkin confirmé, quels sont les bilans d’extension à effectuer?

Answer 52

il est essentiel de procéder sans délai à un bilan complet visant à établir le stade (I à IV) d’extension de la maladie.

1) Examen physique complet et minutieux

On notera tous les sites anatomiques d’atteinte certaine ou probable par la maladie de Hodgkin.

2) Questionnaire

Amener le malade à bien préciser la présence ou non de symptômes de type « B » du système d’Ann Arbor, i.e. une fièvre bien documentée et autrement inexpliquée, une perte de poids significative sans autre explication plausible et enfin la présence ou non d’une sudation nocturne anormale et non équivoque.

On arrivera ainsi à établir dans un premier temps le stade clinique de la maladie.

3) Imagerie détaillée, morphologique et fonctionnelle

Comprend des tomodensitométries cervicale, thoracique, abdominale et pelvienne de même qu’une tomoscintigraphie par émission de positrons (TEP).

Le bilan d’imagerie devrait normalement être effectué dans un délai maximum de deux semaines et il doit conduire à l’établissement du stade radiologique définitif de la maladie en utilisant le système d’Ann Arbor (I àI V± _E et A ou B ± X).

4) Parfois ponction biopsie de la moelle osseuse

La moelle osseuse peut parfois être atteinte dans la maladie de Hodgkin et cette localisation extra-lymphatique en fera un stade IV.

Jusqu’à tout récemment, on procédait régulièrement à une ponction-biopsie médullaire pour s’assurer de bien préciser le stade particulièrement chez les patients présentant des signes B ou des anomalies à la FSC.

Aujourd’hui, la TEP est un examen qui permet d’identifier s’il y a atteinte médullaire mais il sera encore de mise de procéder à une ponction-biopsie ostéomédullaire pour identifier l’atteinte médullaire dans certaines situations cliniques, par exemple, lorsqu’un patient présente des cytopénies profondes

Question 53

Quel est le pronostic du lymphome hodgkinien?

Answer 53

Le lymphome hodgkinien est un des cancers actuellement les plus curables. En ce sens, il comporte le plus souvent un « bon » pronostic.

La survie rapportée à cinq ans, tout stade confondu, est de 84,7%.

Cette généralisation doit néanmoins être modulée par l’existence de facteurs susceptibles d’influencer de manière importante l’évolution naturelle de la maladie ou sa réponse au traitement dans chaque cas particulier.

Question 54

Quels sont les facteurs influençant le pronostic du lymphome hodgkinien?

Answer 54

1) Le stade d’extension

Constitue le facteur pronostique le plus important dans la curabilité de la maladie : >95 % dans les stades I et < 70% dans les stades IV.

2) L’âge plus avancé (> 45 ans) et la présence de symptômes B

Constituent des facteurs de moins bon pronostic.

3) Le type histologique

A moins d’influence sur l’évolution, d’abord parce que la plupart des cas observés sont de grade intermédiaire (sclérose nodulaire ou cellularité mixte) et que les cas de déplétion lymphocytaire sont extrêmement rares et souvent associés d’emblée à un stade élevé, déjà moins favorable.

Le type nodulaire (à prédominance lymphocytaire) évolue davantage comme un lymphome non hodgkinien du même type, c’est-à-dire par rémissions et rechutes successives, permettant néanmoins de survivre pendant plusieurs années.

4) D’autres facteurs présents au diagnostic et reconnus capables d’influencer le pronostic de la maladie sont :

• Le sexe (M>F)
• La vitesse de sédimentation érythrocytaire (> 30 mm/hre)
• L’anémie (< 105 g/L)
• L’hypoalbuminémie (< 40g/L)
• L’hyperleucocytose (>15 x10⁹/L)
• La lymphopénie (< 0.8 x 10⁹/L).

Question 55

Quel est le principe générale du traitement du lymphome hodgkinien?

Answer 55

La chimiothérapie et la radiothérapie, utilisées seules ou en combinaison, sont les modes de traitement privilégiés de la maladie de Hodgkin.

Question 56

Comment détermine-t-on quel traitement administrer à un patient porteur de lymphome d’Hodgkin?

Answer 56

Évaluer initialement le patient afin de le catégoriser comme étant à un stade limité (stade I-II) à pronostic favorable/défavorable ou à un stade avancé (stade III-IV).

Question 57

Comment détermine-t-on si le lymphome d’Hodgkin est à pronostic favorable? (5)

Answer 57

Tous ces éléments doivent être présents pour être considéré favorable. :

1. la vitesse de sédimentation (<30 secondes)
2. l’absence de symptôme B
3. l’âge (50 ans et moins)
4. l’implication de 3 régions ou moins
5. l’absence de large adénopathie médiastinale.

Question 58

Quel est le traitement d’un lymphome de Hodgkin de stade limité favorable ?

Answer 58

1) D’abord une chimiothérapie standard (protocole ABVD : AdriamycineTM, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) mais de courte durée (ex : 2-4 cycles),
2) Ajout ou non d’une radiothérapie sur des champs limités, dont l’étendue se restreint strictement au site (ou sites) de l’atteinte initiale.
3) La radiothérapie seule (champ limité) est probablement suffisante dans les rares cas de stade IA de prédominance lymphocytaire et à localisation cervicale haute

Question 59

Quel est le traitement d’un lymphome de Hodgkin de stade limité défavorable ?

Answer 59

1) 4-6 cycles de chimiothérapie ABVD (AdriamycineTM, bléomycine, vinblastine et dacarbazine)
2) Suivi de radiothérapie sur des champs limités aux zones impliquées.

Question 60

Quel est le traitement d’un lymphome de Hodgkin de stade avancé?

Answer 60

1) Utiliser d’emblée la polychimiothérapie à l’aide du protocole ABVD (AdriamycineTM, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) pour un total de 6 ou 8 cycles d’une durée de 28 jours chacun.

Le TEP (PET-scan) peut avoir un rôle dans la décision du nombre de cycles d’ABVD à recevoir. Il a également une valeur pronostique.

2) Une radiothérapie complémentaire sur des champs limités est conseillée seulement s’il existait au départ des masses ganglionnaires d’un diamètre supérieur à 10 cm.

Question 61

Quel est le traitement suite à une récidive de lymphome de Hodgkin?

Answer 61

Récidive post-traitement dans 5 à 25% des cas, selon le stade initial

1) Chimiothérapie toujours proposée d’emblée dans l’espoir d’un rechapage.
2) Dans certains cas, on envisagera un traitement de chimiothérapie myéloablative à très forte dose suivi d’une autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Cette stratégie permet encore d’enrayer définitivement la maladie dans > 50% des cas.

Question 62

Quelle est la principale problématique du traitement du lymphome de Hodgkin?

Answer 62

Le principal problème relié au traitement de la maladie de Hodgkin tient au fait qu’il s’adresse très souvent à des individus jeunes qui survivent longtemps à leur maladie et qui peuvent, plusieurs années plus tard, développer d’autres cancers dont l’apparition est favorisée par le traitement du premier.

Les néoplasies secondaires le plus souvent observées sont la leucémie aiguë myéloïde, les lymphomes non hodgkiniens et les cancers solides de divers types, souvent déterminés par le site préalable d’irradiation (poumon, sein, estomac, etc.).

La recherche clinique en cours s’efforce actuellement de mettre au point des formes de traitement toujours efficaces mais plus sécuritaires à long terme. Les résultats de ces études ne pourront être connus que dans plusieurs années

Question 63

Quelle est l’épidémiologie des lymphomes non hodgkiniens (LNH)

Answer 63

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont beaucoup plus fréquents que la maladie de Hodgkin, et leur incidence, pour des raisons inconnues, a doublé depuis 30 ans en Amérique du nord, si bien qu’ils sont actuellement au sixième rang de l’incidence annuelle de tous les types de cancers aux USA.

Ils se rencontrent à tous les âges, mais leur fréquence augmente avec l’âge, comme pour la plupart des autres cancers.

Le nombre annuel de décès par lymphome non hodgkinien enregistré aux USA a augmenté de 128% depuis 1950, alors que pour la maladie de Hodgkin, il a diminué de 73% au cours de la même période.

Question 64

De quelle lignée sanguine originent les LNH?

Answer 64

Constituent un groupe hétérogène de tumeurs ganglionnaires originant aussi bien des lymphocytes B (80%) que des lymphocytes T (20%).

Question 65

Comment identifie-t-on les LNH au microscope?

Answer 65

Les cellules tumorales observées sont généralement des lymphocytes monoclonaux de petite, de moyenne ou de grande taille, ou parfois des lymphoblastes.

*** Certaines de ces néoplasies lymphoïdes ont une contrepartie leucémique tel que mentionné en début de chapitre. (ex : lymphome lymphoblastique et leucémie aiguë lymphoblastique; lymphome de Burkitt et leucémie aiguë lymphoïde L3 (de type Burkitt); lymphome lymphoïde à petites cellules matures et leucémie lymphoïde chronique).

Question 66

Quelles sont les anomalies chromosomiques liées aux LNH?

Answer 66

Certains clones néoplasiques sont porteurs d’anomalies chromosomiques spécifiques (ex: translocation 14;18 dans les lymphomes B folliculaires ou translocation 8;14 dans les lymphomes de Burkitt).

Question 67

Quelle est l’étiologie des LNH?

Answer 67

Leur étiologie demeure largement inconnue bien qu’une implication causale du virus d’Epstein Barr ait été démontrée jusqu’ici dans le lymphome de Burkitt.

Question 68

Quelle est la présentation clinique des LNH?

Answer 68

1) Atteinte ganglionnaire unique ou multiple, avec ou sans atteinte associée de l’état général.

Présentation dans plus de 50 % des cas

Les adénopathies n’ont pas de siège privilégié et elles peuvent être superficielles et palpables (cou, aisselles, aines) aussi bien que profondes (médiastin, rétropéritoine, mésentère).

2) Splénomégalie isolée

La rate seule peut être atteinte dans certains cas. Il est toujours utile, dans ces cas, de vérifier la formule sanguine à la recherche d’une lymphocytose anormale dont l’immunotypage pourrait révéler une origine lymphomateuse.

3) Présentations extra-ganglionnaires, primitives ou secondaires

Beaucoup plus fréquentes dans les LNH que dans la maladie de Hodgkin.

Les principaux sites de présentation sont :

• la moelle osseuse
• l’estomac, l’intestin grêle ou le côlon
• le foie;
• la peau et le tissu sous cutané
• le système nerveux central (méninges)
• les poumons
• la sphère ORL
• les glandes lacrymales et salivaires
• la glande thyroïde
• les os

4) Contexte clinique propice

Les lymphomes non hodgkiniens peuvent s’observer plus fréquemment chez certains patients.

Exemple : déficience immunitaire, (ex: VIH / SIDA, greffe d’organe) ou maladie auto-immune chronique (ex : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren).

Les LNH peuvent aussi survenir comme second cancer chez les malades traités plusieurs années auparavant par chimiothérapie ou radiothérapie pour un premier cancer (ex : maladie de Hodgkin).

Question 69

Comment pose-t-on un diagnostic de LNH?

Answer 69

Biopsie du ganglion

La définition anatomopathologie est extrêmement importante non seulement pour le diagnostic mais aussi dans l’établissement du pronostic des LNH.

Pour établir un diagnostic exact, une biopsie de bonne qualité s’impose dans tous les cas et que l’échantillon doit être interprété par un pathologiste expérimenté ayant à sa disposition tous les outils nécessaires à la caractérisation de la maladie : immunohistochimie, cytogénétique et biologie moléculaire (Southern blot, PCR, etc.).

Question 70

Quels sont les 8 renseignements essentiels d’un rapport anatomopathologique d’un LNH?

Answer 70

1. l’envahissement néoplasique lymphoïde du ganglion
2. le patron architectural du LNH : folliculaire ou diffus;
3. la description des cellules tumorales (grandes ou petites, encochées ou non, à noyaux matures ou immatures, aspect monocytoïde, blastes etc.)
4. l’immunophénotype principal T ou B et la présence de marqueurs spécifiques d’une sous-population lymphocytaire précise (CD3, CD20, CD5, CD4, CD8, etc.);
5. la présence d’un réarrangement génique des récepteurs B ou T, confirmant la monoclonalité;
6. la présence de toute protéine aberrante, excessive ou caractéristique d’une variété particulière de LNH (ex: bcl-1 dans les lymphomes du manteau ou alk dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules);
7. s’il y a lieu, la présence de translocations spécifiques associées à la prolifération tumorale;
8. un diagnostic précis permettant de classer le LNH au sein des différentes entités B ou T décrites dans la classification de l’OMS.

Question 71

Quel est le bilan d’extension à effectuer une fois le diagnostic de LNH posé?

Answer 71

Établir au départ le degré d’extension anatomique de la maladie en utilisant le système d’Ann Arbor.

1) Questionnaire et de l’examen physique
2) La tomodensitométrie axiale complète est de rigueur
3) Biopsie de moelle osseuse

Doit être effectuée dans certains cas car les atteintes médullaires sont fréquentes dans les lymphomes non hodgkiniens, même en l’absence de symptômes B.

4) TEP

Permet d’identifier les zones d’atteintes tumorales avec une précision supérieure à biens d’autres examens.

En raison de la fréquence et de la variété des sites extra-ganglionnaires de ces lymphomes, certains examens additionnels doivent parfois être prévus, comme une ponction lombaire, un transit du grêle ou une scintigraphie osseuse.

Certains types particuliers de LNH (digestifs, cutanés, ceux du système nerveux) doivent être stadés en fonction d’un système de classification différent de celui d’Ann Arbor, mieux adapté à leur nature et à leur évolution.

*** Même si l’histologie du LNH arrive au premier plan parmi les facteurs de pronostic, le degré d’extension anatomique constitue lui aussi un élément important qui ne doit jamais être négligé dans l’évaluation initiale d’un LNH ou lors d’une récidive de la maladie.

Question 72

Quel est le pronostic des LNH selon leur type histologique?

Answer 72

1) Les lymphomes biologiquement indolents ou de faible malignité (LNH folliculaires, à petites cellules, MALT)

Sont souvent disséminés au diagnostic

Sont incurables, mais ils peuvent évoluer par rémissions et rechutes successives pendant plusieurs années (5 à 15 ans) avant d’entraîner des symptômes importants et, éventuellement, la mort du malade en dépit des traitements appliqués.

2) Les lymphomes biologiquement agressifs ou de malignité élevée (LNH diffus à grandes cellules, Burkitt, anaplasiques)

Se présentent plus souvent à un stade I ou II d’Ann Arbor

Ils ont une évolution naturelle qui, sans traitement, peut devenir rapidement fatale (quelques semaines ou mois), mais ils peuvent néanmoins être guéris dans une proportion importante des cas, moyennant l’institution rapide d’un traitement approprié.

Ce paradoxe est habituellement expliqué par le fait que les LNH de malignité élevée originent de cellules en multiplication rapide, ouvrant ainsi la porte à l’action de plusieurs agents de chimiothérapie efficaces à différentes phases du cycle cellulaire, tandis que les LNH de faible malignité originent, eux, de cellules qui demeurent le plus souvent au repos (phase G0 ou G1 du cycle cellulaire) et sont par conséquent peu sensibles aux mêmes agents thérapeutiques.

D’autres facteurs peuvent moduler de façon importante le taux de survie ou la curabilité suggérés au départ par le diagnostic histologique. L’extension de la maladie (stade d’Ann Arbor), l’âge du patient, son état général au diagnostic et une élévation anormale du taux sérique de la LDH (déshydrogénase lactique) sont autant de variables qui, combinées, servent à estimer dans chaque cas le risque global et la réponse attendue au traitement

Question 73

Quels sont les principes de traitement des LNH?

Answer 73

1) Chimiothérapie et/ou immunothérapie

2) La radiothérapie

Est le plus souvent secondaire et de nature palliative.

3) Aucun traitement immédiat (parfois pendant de longues périodes)

Dans certains cas de lymphomes indolents, asymptomatiques et incurables

Question 74

Décrire le traitement des LNH par chimiothérapie

Answer 74

Les agents de chimiothérapie les plus souvent utilisés, seuls ou en combinaison, sont les alkylants (ex: cyclophosphamide), les alcaloïdes de la pervenche (ex: vincristine), les analogues des purines (ex : fludarabine) et les anthracyclines (ex : doxorubicine), presque toujours associés à la prednisone, elle-même possédant des propriétés lympholytiques.

Le protocole standard de polychimiothérapie recommandé dans les lymphomes de haute malignité porte le nom de CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, OncovinTM et prednisone).

Les protocoles de rechapage, utilisés lors des rechutes, font appel à d’autres agents cytotoxiques comme l’ifosphamide, l’étoposide ou les dérivés du platine, toujours utilisés en combinaison. Ces protocoles impliquent parfois de très hautes doses de médicaments et doivent être associés à une autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques pour pouvoir être administrés en toute sécurité.

Question 75

Décrire le traitement des LNH par immunothérapie

Answer 75

1) L’immunothérapie occupe maintenant une place très intéressante dans l’arsenal thérapeutique des lymphomes grâce au développement et à la mise en marché d’anticorps monoclonaux humains ou hybrides (murins-humains) dirigés spécifiquement contre certains antigènes de la surface lymphocytaire (ex: anti-CD20, anti-CD52).

Des essais cliniques effectués dans le traitement dans lymphomes B diffus à grandes cellules ont déjà démontré une efficacité nettement supérieure de la chimiothérapie lorsque combinée au rituximab, un anticorps hybride anti-CD20.

Aussi, certains anticorps peuvent aussi être couplés à une molécule de chimiothérapie afin d’avoir un effet plus spécifique.

2) Une toute nouvelle forme d’immunothérapie est actuellement en développement. Il s’agit des cellules T-CAR. Les lymphocytes T d’un patient sont prélevés et modifiés en laboratoire de façon à ce qu’ils développent de récepteurs d’antigènes chimériques (CAR, chimeric antigen receptor) à leur surface. Ces récepteurs reconnaissent un antigène spécifique exprimé par le type de cancer traité. On réinjecte les lymphocytes T modifiés afin qu’ils se multiplient puis attaquent et détruisent les cellules tumorales.
3) Une autre forme d’immunothérapie adoptive parfois utilisée dans le traitement des LNH est l’allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Chez les patients plus jeunes avec un donneur HLA-compatible, cette forme de traitement peut être envisagée dans certains cas sélectionnés.
4) De nouvelles thérapies ciblées sont également en développement. Ces médicaments, souvent administrés oralement, visent une protéine de signalisation spécifique plus primordiale pour la croissance des cellules tumorales que normales. Ils empêchent ainsi la croissance et la propagation tumorale en minimisant les effets secondaires.

Question 76

Décrire le traitement des LNH par radiothérapie

Answer 76

La radiothérapie occupe une place d’appoint dans le traitement des LNH.

Elle s’avère particulièrement efficace dans les formes indolentes, composées principalement de cellules qui ne sont pas activement engagées dans le cycle mitotique.

On l’utilise souvent en complément d’un traitement de chimiothérapie sur les sites tumoraux de plus de 10 cm, dans le but d’éviter le risque d’une récidive locale.

Elle peut être particulièrement utile comme traitement local lorsqu’il y a compression d’organes ou douleur en association avec des masses lymphomateuses.

Question 77

Comparer les principales caractéristiques des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens

Answer 77

Question 78

Décrire la structure des immunoglobulines normales

Answer 78

Chaque molécule d’immunoglobuline est composée de deux chaînes légères identiques et deux chaînes lourdes identiques. Elles sont reliées entre elles par des ponts disulfures.

Chaque chaîne porte des motifs antigéniques qui la caractérisent immunologiquement. Les chaînes légères peuvent être soit de type kappa, soit de type lambda, mais elles sont identiques dans toutes les classes d’immunoglobulines. Au contraire, les chaînes lourdes sont différentes dans chaque classe : gamma pour les IgG, alpha pour les IgA, mu pour les IgM, delta pour les IgD, etc.

La partie C-terminale des chaînes légères et lourdes est constante alors que la partie N-terminale est variable à l’intérieur d’un même type immunochimique. C’est cette dernière partie de la molécule de l’anticorps qui se combine à l’antigène correspondant.

Question 79

Quel est le poids des différentes immunoglobuline et en quoi cela affecte il leur fonction?

Answer 79

Concentrations moyennes :

• IgG = 11,7 g/L
• IgA = 2,2 g/L p
• IgM = 1,2 g/L

Le poids moléculaire des chaînes lourdes :

• IgG et IgA = 160,000,
• IgM = environ 1,000,000

Les chaînes légères ont un poids moléculaire de 22,000, ce qui explique que lorsqu’elles circulent à l’état libre dans le sérum, elles traversent facilement le filtre glomérulaire pour être éliminées dans l’urine.

Question 80

Quel est le rôle et la localisation des différentes immunoglobulines à chaîne lourde

Answer 80

Les IgG constituent le support principal des anticorps. Elles sont les seules à pouvoir traverser la barrière placentaire

Les IgM apportent le support des immunisations initiales.

Les IgA se retrouvent en particulier dans les liquides de sécrétion.

Question 81

Par quoi sont sécrétées les immunoglobulines ?

Answer 81

Les immunoglobulines sont sécrétées principalement par les plasmocytes, mais aussi par certains lymphocytes B partiellement différentiés appelés lymphoplasmocytes (sécrétion d’IgM surtout).

Question 82

Comment analyse-t-on les immunoglobulines

Answer 82

L’analyse qualitative des immunoglobulines du sérum ou de l’urine s’effectue par les techniques courantes d’électrophorèse et d’immunofixation

Électrophorèse :

Les immunoglobulines normales du sérum représentent donc une population très variée de molécules (anticorps) différentes, appartenant à des sous-classes multiples, avec déterminants antigéniques différents et activité anticorps différente; ces immunoglobulines sont sécrétées par de nombreux clones plasmocytaires différents. De telle sorte que l’hétérogénéité biochimique de la population des immunoglobulines du sérum se traduit normalement par une hétérogénéité correspondante de leurs propriétés physiques : en conséquence, la vitesse de migration électrophorétique est très variable, ce qui se traduit par un étalement considérable de l’une ou l’autre classe des immunoglobulines normales.

Immunofixation :

Elle fait appel à des antisérums spécifiques anti-chaînes lourdes et anti-chaînes légères, permettant d’identifier avec exactitude la classe d’appartenance et la monoclonalité (kappa ou lambda) d’une immunoglobuline en excès. Dans l’urine, les mêmes techniques peuvent être appliquées sur un échantillon concentré à partir d’une collecte de 24 heures afin de démontrer, s’il y a lieu, la présence anormale de chaînes légères libres kappa ou lambda (ou protéinurie de Bence-Jones).

*** Les chaines légères kappa et lambda peuvent être quantifiées directement dans le sang par méthode de turbidimétrie à l’aide d’anticorps spécifiques dirigés contre chaque chaine légère couplés è une bille de latex. Si le ratio K/L est anormal, il faut suspecter une gammapathie monoclonale.

Question 83

Qu’est-ce qu’une gammapathie monoclonale?

Answer 83

Groupe de maladies lymphoprolifératives issues des lymphocytes B matures engagés dans la transformation plasmocytaire et dont la fonction principale est de secréter des immunoglobulines (ou gammaglobulines).

Normalement, les immunoglobulines du sérum sont polyclonales puisqu’elles originent simultanément d’une multiplicité de clones ou de familles de plasmocytes secrétant chacune un anticorps d’un type immunochimique particulier, dirigé contre un antigène particulier.

Chez certains patients, lors d’une électrophorèse des protéines, on peut observer dans le sérum et/ou dans l’urine la présence, en concentration nettement anormale, d’une gamma-globuline prédominante dont toutes les molécules, à l’immunofixation, appartiennent à une même classe (IgG, IgA ou IgM) et possèdent une même chaîne légère.

La détection d’une telle immunoglobuline (ou paraprotéine) dite monoclonale évoque toujours l’existence sous-jacente d’un clone plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire néoplasique, capable d’entraîner tôt ou tard diverses manifestations pathologiques.

Question 84

Quelles sont les principales maladies associées à une immunoglobuline monoclonale

Answer 84

• Myélome multiple
• Macroglobulinémie de Waldenström
• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
• Gammapathies monoclonales secondaires

Question 85

Nommer 2 syndromes lymphoprolifératifs accompagnant les gammapathies monoclonales secondaires

Answer 85

• Lymphomes d’origine lymphocytaire B
• Leucémie lymphoïde chronique B

Question 86

Classifier les gammapathies monoclonales

Answer 86

Question 87

Quelles sont les caractéristiques communes aux gammapathies monoclonales?

Answer 87

À part la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, ces maladies sont toutes des néoplasies malignes originant des cellules lymphocytaires B et/ou plasmocytaires.

Elles envahissent habituellement la moelle osseuse et produisent dans le sérum une immunoglobuline monoclonale. Cette dernière a la particularité de pouvoir causer une accélération importante de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (souvent ≥ 100 mm/hre), de même que la présence frappante de rouleaux érythrocytaires à l’examen du frottis sanguin.

Question 88

Définir ce qu’est un myélome multiple

Answer 88

Il s’agit d’une prolifération néoplasique de plasmocytes, envahissant la moelle osseuse en foyers (d’où le terme de myélome multiple) et synthétisant généralement une immunoglobuline monoclonale complète ou des fragments d’immunoglobulines (dans ce dernier cas, on parle de myélome à chaîne légère).

Il existe de rares cas de myélome non sécrétoire.

Question 89

Quelle est la prévalence du myélome multiple?

Answer 89

5,5/100,000 habitants/an aux USA

Survient à un âge médian de 71 ans, et rarement avant l’âge de 40 ans

Question 90

Quelle est la cytokine impliquée dans les anomalies du myélome multiple

Answer 90

La principale cytokine impliquée dans la croissance des plasmocytes néoplasiques est l’interleukine-6.

Cette dernière induit aussi la production d’interleukine-1 bêta, un puissant activateur des ostéoclastes, expliquant la déminéralisation osseuse typiquement observée au voisinage des cellules tumorales.

Question 91

Quelles sont les principales manifestations cliniques du myélome multiple?

Answer 91

• tableau d’atteinte de l’état général : asthénie et amaigrissement;
• douleurs osseuses, évoquant souvent un tableau “d’arthrite” ou de lombalgie chronique (fractures, ostéolyse);
• fractures spontanées ou pathologiques des os du squelette axial;
• anémie ou pancytopénie par insuffisance médullaire;
• vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée;
• insuffisance rénale (avec protéinurie de Bence-Jones);
• infections bactériennes fréquentes ou rebelles par déficit immunitaire acquis;
• Hypercalcémie

*** Tableau clinique très variable ****

Question 92

Quels sont les critères diagnostiques du myélome multiple?

Answer 92

1) 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse ou plus* (la moelle contient normalement moins de 3% de plasmocytes)
OU

l’existence d’un plasmocytome isolé (tumeur solide plasmocytaire).

ET

2) PLUS: l’un des symptômes CRAB:

• HyperCalcémie (> 2.75 mmol/L)
• Insuffisance Rénale (créatinine > 177μmol/L ou Clcr < 40ml/min)
• Anémie (<100g/L ou > 20g/L sous la normale du patient)
• Lésion osseuse (Bone) (au moins 1 lésion de 5mm ou plus à l’IRM, au TDM ou au TEP.

3) De plus, un diagnostic de MM peut être porté chez un patient si un seul de ces critères est présent :

• 60% ou plus de plasmocytes clonaux dans la moelle
• Un niveau de chaîne légère de 100mg/L ou plus en présence d’un ratio de chaînes légères de 100 ou plus
• Plus d’une lésion focale osseuse ou de la moelle à l’IRM

*** une simple aspiration négative ou normale de la moelle doit toujours être complétée par une biopsie ostéomédullaire, car l’infiltration plasmocytaire est souvent focale et peut facilement passer inaperçue lors de l’aspiration. Une analyse cytogénétique conventionnelle et avec FISH est également faite sur la moelle aspirée. **

Question 93

Quels sont les critères diagnostiques d’un myélome indolent?

Answer 93

1) de 10-60% de plasmocytes dans la moelle

OU

2) une paraprotéine sérique monoclonale de 30g/L ou plus SANS symptôme CRAB associé.

*** Cette entité est importante à différencier puisque qu’elle ne nécessitera qu’un suivi rapproché sans traitement tant qu’elle n’aura pas évolué en un myélome multiple actif.

Question 94

Quelles sont les investigations à effectuer en présence d’un myélome multiple?

Answer 94

• Ponction et biopsie de moelle
• Une formule sanguine complète;
• Une vitesse de sédimentation;
• Une étude par immunofixation des protéines sériques et un dosage quantitatif des immunoglobulines du sérum (IgG, IgA, IgM);
• Dosage des chaînes légères libres dans le sang;
• Une collecte urinaire de 24 heures pour dosage des protéines et recherche de chaînes légères libres par immunofixation;
• Des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale);
• Des mesures de la calcémie et de l’albuminémie;
• Une mesure de LDH;
• Un dosage de la β2-microglobuline sérique (facteur pronostique);
• Des radiographies osseuses du squelette axial complet, incluant le crâne, les humérus et les fémurs.

Question 95

Quels sont les 3 stades de myélomes multiples selon les stades Durie-Salmon ou selon le score de R-ISS (Revised International staging system)?

Answer 95

Durie-Salmon (pas à savoir) :

Stade 1 (masse tumorale faible) : tous les critères suivants doivent être présents :

• Hémoglobine > 100 g/L;
• Calcémie normale (corrigée pour l’albuminémie);
• 0 ou 1 seule lésion osseuse lytique sur les radios;
• IgG sérique monoclonale < 50 g/L ou IgA < 30 g/L;
• Chaîneslégèresurinaires<4g/jour.
• Stade 2 (masse tumorale moyenne) : correspondant aux critères ni de stade 1 ni de stade 3.*
• Stade 3 (masse tumorale élevée) : UN seul des critères suivants suffit :*
• Hémoglobine < 85 g/L;
• Calcémie > 3 mmol/L (corrigée pour albuminémie);
• > 3 lésions osseuses lytiques sur les radios;
• IgG sérique monoclonale > 70 g/L ou IgA > 50 g/L;
• Chaînes légères urinaires > 12 g/jour.

Les suffixes a et b désignent l’absence (a) ou présence (b) d’insuffisance rénale, selon que le taux de la créatinine sérique est inférieur à 177 μmol/L dans le premier cas, de 177 μmol/L et plus dans le second.

R-ISS (Revised International staging system) :

ne nécessite que quatre valeurs pour donner une idée du pronostique de la maladie : l’albumine sérique, le LDH, la cytogénétique de la maladie, la β2-microglobuline sérique :

• Stade 1 = B2M < 3.5mg/L et albumine > 35g/L avec LDH normaux sans cytogénétique à haut risque.
• Stade 2 = Ne correspond pas au stade 1 ni au stade 3.
• Stade 3 = B2M > 5.5mg/L ET LDH augmentés ET/OU cytogénétique à haut risque

Question 96

Quel est le pronostic du myélome multiple?

Answer 96

Le myélome est une maladie encore incurable dont la progression tumorale est souvent lente mais inexorable.

La survie des patients dépend essentiellement du stade de la maladie observé au moment du diagnostic. Dans les stades R-ISS I, 82% des patients seront encore vivants à 5 ans contre 62% pour les stade II et 40% pour les stade III.

Question 97

Quel est le pronostic du myélome indolent?

Answer 97

Pendant les cinq premières années suivant le diagnostic, environ 10% des ces patients évolueront en myélome actif par année.

Ce pourcentage diminue après 5 ans bien que la majorité auront progressé en myélome actif en un peu moins de 5 ans.

Question 98

Quelles sont les 3 principales complications des myélomes multiples?

Answer 98

1) L’hypercalcémie

Conséquence directe de la déminéralisation osseuse massive qui peut se produire dans les myélomes de stade avancé.

Elle se manifeste par la somnolence, la confusion, la déshydratation et l’incapacité de s’alimenter en raison de nausées et vomissements.

Lorsque présente, elle doit être traitée rapidement à l’aide de biphosphonates, de corticostéroïdes et d’une réhydratation vigoureuse par voie intraveineuse.

2) Les compressions neurologiques

Peuvent survenir lorsque les tumeurs plasmocytaires originant de la moelle vertébrale s’étendent dans les espaces avoisinants.

Il n’est pas rare qu’un malade atteint de myélome se présente initialement avec une parésie ou une paralysie des membres inférieurs et soit dirigé en neurochirurgie pour laminectomie en raison d’une masse épidurale comprimant la moelle épinière.

Une fois le diagnostic de myélome établi, une radiothérapie locale complémentaire sera généralement conseillée.

3) Insuffisance rénale

Chez certains patients, l’excrétion urinaire massive de chaînes légères libres peut conduire à une insuffisance rénale irréversible.

Il est important dans ces cas d’instituer le plus rapidement possible un traitement du myélome afin d’éviter, si possible, la nécessité d’une hémodialyse à long terme.

Question 99

Quel est le traitement du myélome multiple?

Answer 99

*** Plusieurs types de chimiothérapies seules ou en combinaison sont disponibles. Il n’y a pas de consensus sur l’ordre idéal de traitements à offrir au patient. De plus, certains médicaments, de par leur coût exorbitant, ne sont pas accessibles ou ne le sont qu’en deuxième ligne de traitement au Québec. ***

1) Agents actifs contre le myélome.

Différentes combinaisons incluant les agents bortezomib, lenalidomide, dexamethasone, cyclophosphamide et thalidomide sont plus souvent utilisées en première ligne de traitement.

Le but sera, chez la grande majorité des patients, de diminuer le fardeau de la maladie à l’aide de cette chimiothérapie d’induction

2) Chimiothérapie intensive de melphalan

À la suite des traitements avec agents actifs

3) Greffe autologue de cellules souches

La greffe de cellules souches a comme unique but de raccourcir la période d’aplasie suivant inévitablement le traitement de chimiothérapie à haute dose.

4) La radiothérapie

Occupe aussi une place d’appoint très importante dans le traitement du myélome lorsqu’il y a compression de la moelle épinière, risque imminent de fracture vertébrale ou fémorale, ou simplement des douleurs osseuses incapacitantes, notamment au gril costal.

5) Les biphosphonates (alendronate, acide zolédronique, etc.), administrés par voie intraveineuse à chaque mois

Jouent depuis quelques années un rôle adjuvant très efficace pour réduire la fréquence des douleurs osseuses et des fractures, deux manifestations reconnues parmi les plus morbides de cette maladie.

Question 100

À quelle fréquence le myélome multiple rechute-t-il après le traitement? Comment traite-t-on les rechutes

Answer 100

Les rémissions complètes (disparition de la paraprotéine) sont malheureusement de durée limitée avec ces traitements et une reprise de la progression tumorale survient inévitablement tôt ou tard.

On reprend le traitement par agents actifs avec des agents différents tels le pomalidomide, le carfilzomib et le daratumumab

Question 101

Résumer les investigations, l’évolution et le traitement du myélome multiple

Answer 101

Question 102

Qu’est-ce que la macroglobuminémie de Waldenström?

Answer 102

Cette néoplasie origine de cellules appelées lympho-plasmocytaires, se situant à un stade de différenciation qui précède immédiatement le plasmocyte

. Ces cellules ont la capacité de sécréter uniquement des immunoglobulines de classe M, d’où la désignation de macroglobulinémie, faisant référence au poids moléculaire élevé de la paraprotéine IgM toujours observée dans le sérum des individus atteints de cette maladie.

Question 103

Quelle est la prévalence de la macroglobulinémie de Waldenström?

Answer 103

Incidence beaucoup plus faible que celle du myélome.

La maladie ne s’observe guère avant 50-60 ans mais sa fréquence augmente par la suite de façon exponentielle avec l’âge.

Question 104

Quelle est la présentation clinique de la macroglobulinémie de Waldenström?

Answer 104

Souvent aucun symptôme particulier (découverte fortuite de laboratoire);

• Atteinte inexpliquée de l’état général : asthénie profonde, amaigrissement, anorexie, fièvre;
• Syndrome clinique d’hyperviscosité, incluant paresthésies, étourdissements, céphalée, épistaxis et ecchymoses, vision floue et changements caractéristiques à l’examen du fond d’œil;
• Polyadénopathie avec ou sans hépatosplénomégalie;
• Anémie avec lymphocytose ou pancytopénie;
• Vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée;
• Parfois, polyneuropathie sensitive ou phénomène de Raynaud.

*** Contrastant avec le myélome, il n’y a jamais d’atteinte osseuse dans la maladie de Waldenström.

Question 105

Définir ce qu’est une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)

Answer 105

On regroupe sous ce terme les gammapathies pour lesquelles l’investigation n’arrive pas à mettre en évidence de prolifération tumorale expliquant l’existence d’une paraprotéine monoclonale, ou encore pour lesquelles les critères diagnostiques d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström ne peuvent pas être rencontrés.

Question 106

Quelle est la prévalence des MGUS?

Answer 106

Cette situation n’est pas exceptionnelle. Elle survient principalement chez les personnes d’un âge avancé, le plus souvent après 70 ans.

À cet âge et au-delà, la fréquence observée de MGUS dans la population générale serait de l’ordre de 2 à 8 %.

Question 107

Quelles sont les caractéristiques cliniques des MGUS lors de l’investigation?

Answer 107

Leur découverte est la plupart du temps fortuite et effectuée à l’occasion d’épreuves de laboratoire de dépistage.

a) l’observation, à l’immunofixation, d’une immunoglobuline monoclonale de concentration faible ou modérée (inférieure à 30 g/L pour une IgG et à 10 g/L pour une IgA ou une IgM);
b) Le myélogramme montre une plasmocytose inférieure à 10 % ou une lymphocytose inférieure à 30%;
c) La concentration de la paraprotéine demeure stable au cours des mois et des années qui suivent sa découverte;
d) Il n’existe pas d’effondrement associé des immunoglobulines normales;
e) Il n’y a pas de syndrome tumoral ni d’atteinte autrement inexpliquée de l’état général du malade;
f) Les radiographies du squelette sont normales.

Question 108

Quelle est l’évolution des MGUS?

Answer 108

Ces immunoglobulines monoclonales à caractère apparemment isolé et bénin peuvent précéder de plusieurs mois ou de plusieurs années le diagnostic d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström. Le taux rapporté d’accession aux critères diagnostiques de l’une ou l’autre maladie est de 1% par année.

Dans 70 à 75 % des cas, ces immunoglobulines monoclonales demeurent isolées, et elles peuvent même parfois disparaître avec le temps.

Question 109

Quel est le traitement des MGUS?

Answer 109

Aucun n’est requis.

Cependant, ces patients doivent subir des examens de contrôle périodiques pendant plusieurs années.