Les affections bénignes de la moelle osseuse : les neutropénies et cytoses « réactionnelles »

Question 1

Nommer 5 affections bénignes de la moelle osseuse et des ganglions

Answer 1

• La neutropénie
• Les cytoses «réactionnelles»
• Les affections bénignes des lymphocytes et des plasmocytes
• Les syndromes mononucléosiques
• Les adénopathies réactionnelles

Question 2

Quel est le rôle des polynucléaires neutrophiles?

Answer 2

Ils jouent un rôle important dans la défense de l’organisme contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu’ont ces cellules de phagocyter et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps).

Question 3

Quel mécanisme assure la présence de polynucléaire?

Answer 3

Afin d’assurer la présence d’un nombre suffisant de polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoïèse, équivalent à celui de l’érythropoïèse pour les globules rouges.

Question 4

Quels sont les 3 compartiments de la granulopoïèse?

Answer 4

1) Prolifération

Lorsque stimulés de façon adéquate par divers facteurs de croissance, les précurseurs “myéloïdes” de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32 cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de granulocytes ou polynucléaires neutrophiles.

2) Maturation

Parallèlement à ce premier phénomène d’amplification cellulaire s’amorce un processus de maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et son pouvoir de phagocytose.

À l’examen au microscope, on distingue les différentes étapes de cette maturation d’abord sous forme de myéloblastes, pro- myélocytes et myélocytes, trois stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux stades suivants de métamyélocyte, stab (cellule à noyau en bandeau) et polynucléaire, la cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.

3) Réserves

À la différence des cellules des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle pour y former un immense pool de réserve équivalent à près de 15 fois le nombre des polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement en cas d’infection grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait, comme dans le cas des réticulocytes, directement à travers la paroi endothéliale des sinus médullaires.

Question 5

Quelle est la durée de vie des polynucléaires neutrophiles?

Answer 5

En moyenne 10 heures seulement, soit environ 300 fois plus courte que celle des globules rouges.

Question 6

Quels sont les 2 sous-compartiments sanguins contenant les polynucléaires?

Answer 6

Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont la fonction s’exerce principalement dans les tissus. Les polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments :

1) Circulant

2) Marginé

Cette portion des cellules, sous l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois vasculaires.

En temps normal, l’importance relative de ces deux sous compartiments est à peu près équivalente (50/50). Il faut bien réaliser que, lors d’une numération sanguine, seule la portion circulante peut être appréciée numériquement.

Question 7

Comment les polynucléaires se rendent-ils aux tissus?

Answer 7

Les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d’invasion microbienne dans les tissus.

Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu’au hasard (le chimiotactisme). Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la formation d’un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d’un abcès.

Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement détruits et remplacés.

Question 8

Quelles sont les 4 principales différences entre la granulopoïèse et l’érythropoïèse?

Answer 8

1) L’existence, dans la moelle osseuse, d’un immense compartiment de réserve mobilisable en cas d’urgence.
2) Un taux de renouvellement sanguin 300 fois supérieur à celui des érythrocytes, imposé par la survie sanguine très courte des polynucléaires (10-12 heures environ).
3) Une répartition cellulaire sanguine en deux sous compartiments dont l’un n’est jamais directement apprécié lors d’une formule sanguine.
4) L’existence d’un compartiment tissulaire où s’accomplit la fonction ultime des polynucléaires.

Question 9

Définir ce qu’est une neutropénie

Answer 9

La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants (stabs + polynucléaires) en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies.

Chez l’adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109) de neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s’étale entre 2,0 et 7,0 x 10⁹/L. Par définition donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à 2,0 x 10^9/L constitue une neutropénie.

Chez l’enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,5 x 10⁹ de granulocytes par litre comme limite inférieure de la normale, de sorte que la définition d’une neutropénie doit être ajustée en conséquence.

Question 10

Quelle est la différence en la leucocytose totale et le nombre absolu des neutrophiles?

Answer 10

Comme en témoignent les exemples de la photo, il peut exister une leucopénie sans neutropénie (Exemple A) de même que, dans certains cas, une hyperleucocytose avec neutropénie (Exemple B).

Donc, dans le but d’apprécier la présence ou l’absence d’une neutropénie, il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire indiquées sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le nombre absolu des neutrophiles.

Question 11

Quelles sont les classifications des neutropénies selon le nombre absolu de neutrophiles circulants?

Answer 11

Neutropénie légère : de 1,0 à 2,0 x 10⁹ neutrophiles par litre.

Neutropénie modérée : de 0,5 à 1,0 x 10⁹ neutrophiles par litre.

Neutropénie sévère ou AGRANULOCYTOSE : < 0,5 x 10⁹ neutrophiles par litre.

Question 12

À quoi sont essentiellement dues les manifestations clinique de la neutropénie?

Answer 12

À la diminution ou à la perte de la fonction phagocytaire des neutrophiles, et du rôle normal de prévention anti-infectieuse qu’elles jouent dans l’organisme.

Question 13

Quelles sont les manifestations cliniques de l’agranulocytose (neutropénie sévère)?

Answer 13

• Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale)
• Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses
• Frissons solennels et température en clocher
• Infections cutanées (cellulite, furoncles)
• Septicémie avec état de choc éventuellement.

Question 14

Quelles sont les manifestations cliniques d’une neutropénie modérée?

Answer 14

Fréquence anormalement grande d’infections bactériennes diverses d’intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-même. Ces infections se manifestent surtout :

➢ Aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies)

➢ À la peau (furoncles, cellulite)

➢ À la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).

Dans un cas comme dans l’autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonction de la rapidité d’apparition de la neutropénie et de son importance numérique.

Question 15

Quelles sont les manifestations cliniques de la neutropénie légère?

Answer 15

Il n’y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours découverte à l’occasion d’une formule sanguine effectuée pour une autre raison.

Question 16

Quelles sont les conséquences cliniques de l’incapacité de l’organisme de former des exsudats chez les patients neutropéniques?

Answer 16

Il arrive souvent que certaines manifestations cliniques ou radiologiques habituelles ne peuvent être retrouvées chez ces patients, ce qui complique parfois l’appréciation du tableau infectieux.

Il n’est pas rare, par exemple, que ces patients souffrent d’une pneumonie importante sans image de condensation sur la radiographie du poumon.

De la même manière, les infections des tissus mous prennent le plus souvent l’aspect d’une cellulite diffuse alors qu’on s’attendrait plutôt à y retrouver un abcès.

Question 17

Quelles sont les principales souches microbiennes impliquées dans les infections chez les patients neutropéniques? (5)

Answer 17

• Le staphylocoque
• L’hemophilus
• Le pseudomonas
• Le klebsiella
• L’escherichia coli

Question 18

Quelles sont les 4 grands mécanismes de production d’une neutropénie?

Answer 18

1) Défaut de prolifération

Exemple : dans les neutropénies secondaires à l’administration de chimiothérapie anticancéreuse.

2) Défaut de maturation

Exemple : neutropénie qui accompagne souvent l’anémie de Biermer.

3) Survie raccourcie des polynucléaires

Semble prévaloir dans certaines neutropénies immunes associées à la prise de médicaments (Aminopyrine, Quinidine) ou à certaines maladies à caractère auto-immun comme le lupus érythémateux et l’arthrite rhumatoïde.

4) Margination excessive

Peut donner lieu à l’existence d’une “pseudo-neutropénie”, car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n’est pas véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant anormal.

Question 19

Pourquoi on ne classifie pas les neutropénie selon leur mécanisme physiopathologique en clinique?

Answer 19

Contrairement au cas de l’anémie, il n’existe pas actuellement d’épreuves de laboratoire simples et efficaces permettant au clinicien d’apprécier la cinétique des divers compartiments de la granulopoïèse sauf, peut-être, pour un examen quantitatif et qualitatif du contenu de la moelle osseuse par ponction ou biopsie.

Il demeure difficile sinon impossible dans bien des cas d’identifier en clinique le mécanisme probable d’une neutropénie. Pour cette raison, une classification qui serait fondée sur la physiopathologie n’apparaît guère utile en pratique.

Par contre, après avoir éliminé toutes les neutropénies qui font partie d’un syndrome hématologique plus complexe, comme une pancytopénie, on peut classifier les neutropénies isolées ou sélectives en se fondant sur les principaux contextes cliniques qui les accompagnent.

Question 20

Savoir classer les neutropénie (4)

Answer 20

1) Neutropénies associées à la prise de médicaments
2) Neutropénies associées aux infections
3) Neutropénies associées aux maladies immunes
4) Neutropénies dites « idiopathiques »

Question 21

Quelle est la cause la plus fréquente de neutropénie isolée?

Answer 21

La prise de médicaments

Elle peut être légère ou sévère comme dans les cas d’agranulocytoses pures. Dans tout cas de neutropénie n’ayant pas d’explication plus évidente, il faut donc toujours soupçonner en premier lieu un effet médicamenteux.

Question 22

Quels sont les 2 principaux mécanismes pouvant causer une neutropénie médicamenteuse?

Answer 22

1) La diminution de prolifération
2) La destruction excessive par mécanisme immun.

*** Une agranulocytose sévère peut survenir de façon brutale et totalement inattendue (idiosyncrasie) ou encore de manière plus progressive et partiellement prévisible ***

Question 23

Quelles sont les 4 principales catégories de médicaments susceptibles d’entraîner une neutropénie sélective? Quelle est la physiopathologie?

Answer 23

1) La chimiothérapie anticancéreuse

La grande majorité des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer ont pour effet de diminuer la prolifération cellulaire.

La neutropénie constitue l’un des effets secondaires les plus fréquents et les plus à craindre de cette forme de traitement. Certaines formes de cancer (comme la leucémie aiguë) nécessitent des doses de chimiothérapie telles qu’une aplasie médullaire avec agranulocytose profonde s’ensuit nécessairement pour une période pouvant aller jusqu’à trois semaines. Heureusement, cette neutropénie sévère est toujours réversible à moins qu’une infection fatale ne survienne entre-temps.

2) Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques

Ceux le plus souvent responsables d‘agranulocytoses brutales sont le dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché et les dérivés de la quinine, ces derniers étant capables d’entraîner une disparition rapide des neutrophiles circulants par l’intermédiaire d’un mécanisme immun.

D’autres médicaments sont reconnus pour une incidence élevée d’agranulocytose : les phenothiazines, les antithyroïdiens (PTU), la phenylbutazone, le chloramphenicol et les sulfamidés.

3) Les dérivés des sulfamidés

Ils peuvent entraîner des neutropénies progressives par un mécanisme moins bien connu. Cette catégorie de médicaments inclut plusieurs substances fréquemment utilisées comme les antimicrobiens (Sulfaméthoxazole), les hypoglycémiants oraux (Tolbutamide) ou les diurétiques (thiazides).

4) Les antibiotiques

Dans cette catégorie, le mieux connu est probablement le chloramphénicol, désormais rarement utilisé, avec lequel des aplasies médullaires globales ainsi que des agranulocytoses pures ont été rapportées, même après utilisation topique (pommade ophtalmique par exemple).

Des cas sporadiques de neutropénie sévère ont aussi été observés avec des antibiotiques plus couramment utilisés comme la pénicilline et plusieurs de ses dérivés semi-synthétiques comme les céphalosporines.

Question 24

À quels types d’infection les neutropénies peuvent-elles être associées?

Answer 24

1) Les infections bactériennes

Même si les infections causées par les bactéries s’accompagnent habituellement d’une augmentation du nombre des neutrophiles circulants, l’inverse est parfois rencontré. C’est ce qu’on appelle la neutropénie paradoxale.

2) Les infections virales

Plusieurs infections virales s’accompagnent, au début surtout, d’une neutropénie transitoire

Par ordre de fréquence décroissante, on peut citer : les oreillons, l’influenza, la mononucléose infectieuse à Epstein Barr, l’hépatite et les infections à cytomégalovirus.

3) Autres

Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).

Question 25

Chez qui rencontre-t-on le plus souvent une neutropénie paradoxale suite à une infection bactérienne?

Answer 25

Chez les personnes âgées, débilitées, ou souffrant de carence nutritionnelle.

Question 26

Quelle est la physiopathologie de la neutropénie paradoxale? Dans quelles circonstances cela survient-il?

Answer 26

Dans une infection sévère, le taux d’émigration des neutrophiles dans les tissus (infectés) augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances, la production et la libération médullaires accroissent l’approvisionnement sanguin en neutrophiles, si bien qu’une neutrocytose s’observe en dépit de l’émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie.

Mais cette cinétique où les entrées de neutrophiles l’emportent sur les sorties, fait défaut dans certaines circonstances :

a) Dans les sepsis fulminants, alors que temporairement au moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas à la demande.
b) Chez les patients âgés ou dénutris dont les réserves médullaires habituelles sont appauvries. Par exemple, un octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaires préalables étaient normaux développera une neutropénie à l’occasion d’une infection étendue.
c) Chez les patients ayant un déficit de prolifération ou de maturation de la lignée granulopoïétique (hypoplasie médullaire, par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en vitamine B12 ou acide folique, etc.).

Une neutropénie paradoxale peut s’observer plus particulièrement dans :

➢ Les sepsis fulminants, au début surtout

➢ Les infections survenant chez les patients déficients en acide folique

➢ la typhoïde et la brucellose en particulier.

Question 27

Quelle est la présentation clinique de la neutropénie associée à une infection virale?

Answer 27

Ces neutropénies, généralement légères ou modérées, sont sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Rarement, les infections virales peuvent se compliquer d’une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire globale; c’est le cas en particulier des hépatites et de la mononucléose infectieuse.

Question 28

Quelles sont les maladies immunes pouvant être associées à une neutropénie?

Answer 28

1) Le lupus érythémateux

Une neutropénie habituellement légère (1,0 à 2,0 x 109/L) et sans conséquence clinique accompagne près de 20 % des cas de lupus érythémateux aigu disséminé et cette manifestation compte parmi les critères officiels du diagnostic de la maladie (American Rhumatism Association). La présence d’anticorps anti-neutrophiles a été documentée dans certains cas.

2) L’arthrite rhumatoïde

Cette maladie auto-immune s’accompagne d’une neutropénie avec une fréquence beaucoup moins élevée que le lupus, soit dans environ 2 % des cas seulement. Lorsqu’il y a association de neutropénie, splénomégalie et arthrite rhumatoïde, on la désigne habituellement sous le nom de syndrome de Felty.

Contrairement au cas du lupus, on retrouve chez la plupart des patients atteints de ce syndrome une neutropénie modérée ou même sévère (< 0,5 x 109/L) presque toujours associée à une fréquence anormalement grande d’infections bactériennes de la peau et des muqueuses. La rate est augmentée de volume de façon modérée chez ces patients, mais sa taille n’a aucune relation avec la sévérité de la neutropénie. Le mécanisme de cette neutropénie semble impliquer à la fois une prolifération médullaire insuffisante et une mobilisation tissulaire accrue. Au microscope, la moelle osseuse est la plupart du temps hyperplasiée aux dépens des éléments prolifératifs de la lignée granulocytaire. La fréquence des infections graves, dans certains cas, peut nécessiter d’avoir recours à la splénectomie, la seule mesure qui se soit avérée efficace, bien que de manière très variable, pour diminuer les risques de récidive de telles infections.

3) Autres

Il existe des cas de neutropénie isolés où la présence de leuco agglutinines dans le sérum du patient, associée à une hyperplasie granulocytaire de la moelle osseuse, suggère fortement l’existence d’un processus auto-immun de destruction des granulocytes circulants, même en l’absence de toute maladie sous-jacente.

Dans la majorité des cas, ces neutropénies sont sans grande conséquence clinique et constituent souvent une énigme du point de vue diagnostique. Il faut les considérer comme la contrepartie, au sein de la lignée granulocytaire, des anémies hémolytiques auto-immunes et rechercher chez le patient d’autres signes pouvant suggérer l’existence d’une maladie lymphoproliférative.

Question 29

Nommer 3 neutropénies idiopathiques

Answer 29

1) Neutropénie chronique idiopathique bénigne
2) Neutropénie cyclique
3) Neutropénie ethnique bénigne

*** Il existe un certain nombre d’autres conditions caractérisées par l’existence d’une neutropénie isolée et dont la cause ou le mécanisme demeure très mal connu. La maladie de Chediak-Higashi, dont la description peut être trouvée dans les textes de pédiatrie ou d’hématologie, en constitue un exemple.

Certains patients, pour une raison inconnue, semblent avoir dans leur sang un excès de polynucléaires neutrophiles marginés aux dépens du sous compartiment circulant proprement dit, réalisant ainsi les conditions d’une “pseudo-neutropénie”. Dans ces cas, l’injection sous-cutanée d’une très faible dose d’adrénaline peut entraîner une augmentation anormalement grande du nombre de polynucléaires circulants, de l’ordre de 500 % à 600 % du nombre de base observé avant l’injection (chez un individu normal, l’élévation observée est d’environ 100 %). ***

Question 30

Qu’est-ce que la neutropénie chronique idiopathique bénigne?

Answer 30

Il s’agit presque toujours d’une neutropénie tout à fait bénigne sur le plan clinique, même si le nombre des polynucléaires circulants est souvent inférieur à 1,0 x 109/L et parfois même à 0,5 x 109/L chez certains patients. L’incidence d’infections est si faible en réalité qu’on pourrait croire que la monocytose de compensation suffit véritablement à assurer une protection adéquate.

Question 31

Quelle est l’épidémiologie de la neutropénie idiopathique bénigne?

Answer 31

Sans être véritablement rare, il s’agit d’une maladie qui demeure relativement peu fréquente. Elle implique une notion de chronicité (neutropénie qui remonte à plusieurs mois ou plusieurs années) et s’accompagne souvent d’une monocytose dite “compensatrice”. Les autres leucocytes du sang sont généralement normaux. On a décrit des formes familiales ou congénitales rencontrées surtout dans l’enfance et atteignant également les deux sexes. Dans les formes acquises rencontrées chez l’adulte, la maladie a une nette prédominance pour le sexe féminin.

Question 32

Quelle est la physiopathologie de la neutropénie chronique idiopathique bénigne?

Answer 32

Le mécanisme présumé en est un de granulopoïèse inefficace bien que l’aspect morphologique de la moelle osseuse, dans la majorité des cas, soit tout à fait normal, sans signe particulier suggérant l’existence d’un défaut de maturation.

La rate est aussi de volume normal chez ces patients. L’existence chez ces patients d’une pseudo-neutropénie par margination excessive est souvent difficile à éliminer.

Question 33

Quelle est la présentation clinique de la neutropénie chronique idiopathique bénigne?

Answer 33

Cette situation peut persister pendant plusieurs années. Chez l’adulte, aucune rémission spontanée ne semble avoir été rapportée jusqu’ici. Par contre, rien ne permet de craindre chez ces patients une évolution défavorable vers l’apparition éventuelle d’une leucémie aiguë ou d’une aplasie médullaire et il est très important de savoir les rassurer à cet effet.

Question 34

Quel est le traitement de la neutropénie chronique idiopathique bénigne

Answer 34

Les patients asymptomatiques ne requièrent aucune forme de traitement.

En cas d’infection, il est recommandé d’avoir recours aux antibiotiques de façon aussi précoce que possible. Certains ont préconisé l’essai de corticostéroïdes ou de G-CSF recombinant lorsque la fréquence des infections devient excessive. La splénectomie est considérée par tous comme inutile et même nocive.

Question 35

Qu’est ce que la neutropénie cyclique?

Answer 35

Cette affection est beaucoup plus rare que la neutropénie chronique idiopathique bénigne. Elle se caractérise sur le plan clinique par l’apparition périodique, à des intervalles réguliers de 3 ou 4 semaines, de clochers de température et d’ulcérations douloureuses (aphtes) de la muqueuse oropharyngée.

L’examen de la formule sanguine permet d’observer chez ces patients une neutropénie sévère qui survient à tous les 21 jours environ, qui dure pendant 3 ou 4 jours et qui est toujours suivie d’une remontée progressive du nombre de polynucléaires à des valeurs normales ou plus élevées encore.

En 1999, on a identifié des mutations dans le gène ELA2 (Neutrophile elastase) impliqués dans la neutropénie cyclique et des anomalies d’autres gènes peuvent aussi être en cause.

Question 36

Quel est le traitement de la neutropénie cyclique?

Answer 36

Il n’existe pas de traitement spécifique de la neutropénie cyclique.

Dans certains cas, l’emploi de G-CSF ou de corticostéroïdes aurait conduit à une amélioration objective des manifestations cliniques chez le patient.

Question 37

Qu’est-ce que la neutropénie ethnique bénigne?

Answer 37

Il n’est pas rare qu’une neutropénie légère soit observée chez les individus de descendance africaine ainsi que chez d’autres groupes ethniques tels que les arabes jordaniens, les indiens de l’ouest et les juifs séfarades.

Le nombre absolu de neutrophiles observé est généralement supérieur à 1,2 x 109/L, mais peut parfois être inférieur à ce nombre. Ces individus ont une réserve médullaire normale et ne sont pas à risque augmenté d’infection.

Question 38

Quel est le traitement des neutropénies légères?

Answer 38

Aucune forme de traitement n’est habituellement requise

1) Traitement de la cause de cette neutropénie

Lorsqu’elle est bien connue et qu’elle doit véritablement être traitée, ce qui n’est pas nécessairement le cas.

2) Traitement de neutropénie dont l’étiologie n’apparait pas évidente à première vue

Une première mesure essentielle constitue l‘arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le patient ne peut absolument pas se passer.

Question 39

Quel est le traitement des neutropénies modérés symptomatiques?

Answer 39

• Traiter énergiquement chaque épisode d’infection au moyen d’une antibiothérapie appropriée.
• Administrer du G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit de production, soit de régulation.
• Emploi de corticostéroïdes à la dose minimum efficace si l’on présume de l’existence d’un mécanisme auto-immun.
• Envisager la possibilité d’une splénectomie s’il s’agit par exemple d’un syndrome de Felty.

Question 40

Quel est le traitement d’une agranylocytose

Answer 40

• Hospitalisation du patient avec isolement de protection en chambre privée.
• Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d’une antibiothérapie intraveineuse à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements nécessaires à une identification bactérienne.
• Traitement approprié de la cause de l’agranulocytose lorsque possible.

Question 41

Nommer 3 « cytoses » réactionnelles

Answer 41

• Érythrocytose
• Polynucléose
• Thrombocytose (hyperplaquettose)

Question 42

Définir ce qu’est l’érythrocytose

Answer 42

Augmentation anormale du volume total d’érythrocytes dans l’organisme.

Il s’agit d’une augmentation isolée du nombre des globules rouges circulants et ne doit pas être confondu, comme c’est souvent le cas, avec celui de polyglobulie, qui signifie une augmentation simultanée des globules rouges et d’au moins un autre type de cellules sanguines.

Question 43

Comment évalue-t-on la présence d’une érythrocytose?

Answer 43

Une augmentation anormale de l’hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges à la formule sanguine.

Ces paramètres étant des mesures de concentration, donc relatives, il faut être conscient qu’ils peuvent aussi bien traduire une diminution du volume plasmatique (i.e. hémoconcentration) qu’une véritable augmentation du volume ou de la masse totale des érythrocytes. C’est pourquoi il faut toujours les interpréter prudemment en fonction d’un contexte clinique particulier (ex : diarrhée avec déshydratation, prise de diurétiques) avant de conclure à la probabilité d’une érythrocytose et d’amorcer une investigation plus poussée en ce sens.

On soupçonnera le diagnostic d’érythrocytose lorsque l’hématocrite est supérieur à 0.48 ou l’hémoglobine supérieure à 160g/L chez la femme, et >0.49 ou >165g/L chez l’homme après s’être raisonnablement assuré qu’il n’existe pas de condition clinique susceptible d’avoir pu donner lieu à une simple hémoconcentration.

Question 44

Quels sont les mécanismes pouvant causer des érythrocytoses secondaires bénignes?

Answer 44

Les érythrocytoses secondaires sont presque toutes causées par une sécrétion augmentée soit d’érythropoïétine normale, soit d’une substance anormale à activité équivalente sur les progéniteurs médullaires de l’érythropoïèse.

Cette hypersécrétion d’érythropoïétine est appropriée bien sûr lorsqu’il y existe une hypoxie tissulaire, mais elle peut aussi être inappropriée.

Question 45

Quelles sont les causes possibles d’érythrocytoses secondaire à l”hypoxie tissulaire (hypersécrétion appropriée)? (5)

Dans chaque cas expliquer la physiopathologie et donner des exemples

Answer 45

1) Diminution de l’oxygène dans l’air environnant

À de très hautes altitudes du globe, la diminution de la pression barométrique amène une diminution importante de la pression partielle en oxygène (pO2 en mm Hg).

Infailliblement, cela conduit à une hypoxie alvéolaire et artérielle, et une érythrocytose secondaire se produit : chez certains villageois des Andes, on a observé un taux d’hémoglobine atteignant 250 g/L.

2) Hypoventilation alvéolaire

La bronchite chronique obstructive avec hypoventilation alvéolaire peut s’accompagner d’une érythrocytose plus ou moins importante. Un tableau particulier est celui du syndrome d’hypoventilation alvéolaire associé à une obésité marquée, appelé le syndrome de Pickwick. Une hypoventilation nocturne se rencontre aussi chez certains patients atteints du syndrome d’apnée du sommeil.

3) Cardiopathie avec shunt droit-gauche

Elle cause une désaturation de l’hémoglobine du sang artériel avec hypoxie.

4) Diminution de la capacité de l’hémoglobine de transporter l’oxygène

Certaines anomalies congénitales ou acquises de la fonction de l’hémoglobine peuvent causer une érythrocytose secondaire.

Les formes acquises sont les plus fréquentes, la principale étant la carboxyhémoglobinémie, qui cause fréquemment une érythrocytose légère. Elle se rencontre chez les fumeurs, chez qui le taux de carboxyhémoglobine est beaucoup plus élevé que chez les non-fumeurs, et chez les habitants de régions industrielles ou populeuses où le taux de monoxyde de carbone de l’air est élevé (usines, gaz d’échappement des automobiles et des avions).

5) Affinité augmentée de l’hémoglobine pour l’oxygène Observée dans certaines hémoglobinopathies congénitales, et réduisant la capacité de l’hémoglobine de se départir de son oxygène dans les tissus.

Elle survient aussi chez les rares patients atteints d’une déficience congénitale de la production de 2,3-BPG érythrocytaire.

Question 46

Quelles sont les causes possibles d’érythrocytoses secondaire à la présence inappropriée d’érythropoïétine ou d’une substance d’activité équivalente? (4)

Answer 46

1) Tumeurs

• cancer du rein
• Hépatome
• Fibrome utérin
• Hémangioblastome du cervelet
• Maladie de Cushing (adénome surrénalien).

2) Conditions non tumorales bénignes

• Hydronéphrose
• Reins polykystiques
• Sténose de l’artère rénale
• Greffe rénale

3) Administration chronique d’androgènes

Utilisée dans le traitement du syndrome de Klinefelter ou même de l’andropause normale

4) Dosage suprathérapeutique d’érythropoïétine exogène

Suspecter le dopage (EPO ou androgènes)

Question 47

Résumer la démarche diagnostique pour poser un diagnostic érythrocytose et pour trouver l’étiologie

Answer 47

On recourra dans les situations opportunes aux épreuves diagnostiques suivantes :

• Mesure de la carboxyhémoglobinémie sur sang veineux
• Mesure de la pO2 et de la SO2 du sang artériel
• Mesure de la P50 sur sang veineux (pO2 correspondant à une saturation de 50%)
• Mesure de la concentration d’érythropoïétine sérique
• Recherche d’une neutrocytose, d’une thrombocytose ou d’une basophilie
• Recherche échographique d’une splénomégalie ou d’une tumeur rénale avec sécrétion inappropriée d’érythropoïétine.

Question 48

Comment pose-t-on un diagnostic de polyglobulie de Vaquez?

Answer 48

Le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez était jusqu’à tout récemment un diagnostic d’exclusion. On a découvert en 2005 une mutation du gène codant pour la protéine JAK2, une tyrosine kinase essentielle à la signalisation associée au récepteur membranaire de l’érythropoïétine. Cette kinase
n’est normalement activée que lorsque l’érythropoïétine se lie au récepteur.

La mutation V617F entraîne une auto-activation spontanée de JAK2, donc une hypersensibilité anormale du récepteur de l’érythropoïétine, ce qui résulte en une augmentation inappropriée du volume érythrocytaire, même en l’absence d’érythropoïétine.

Cette mutation se retrouve dans plus de 95% des cas de polyglobulie de Vaquez et on ne la retrouve jamais dans les érythrocytoses secondaires ou relatives. Une mutation de l’exon 12 du JAK-2 expliquerait jusqu’à 3,4% additionnels des cas de polyglobulie de Vaquez négatifs pour la mutation V617F.

Question 49

Nommer 4 polynucléoses

Answer 49

1) Polynucléose neutrophile (neutrocytose)
2) Polynucléose éosinophile (éosinophilie)
3) Polynucléose basophile (basophilie)
4) Monocytose

Question 50

Quelle est la durée des polynucléoses?

Answer 50

La moelle normale réagit à diverses formes d’agression par une surproduction d’éléments cellulaires de la lignée granulocytaire.

Cette réaction dure aussi longtemps que persistent dans la circulation les médiateurs solubles (facteurs de croissance) résultant de cette agression, et cessera après la fin de celle-ci.

Question 51

Quels sont les 3 mécanismes pouvant causer une neutrocytose?

Answer 51

Les divers mécanismes de neutrocytose sont le miroir de la pathogénie des neutropénies, notamment pour la physiologie de la granulopoïèse et des granulocytes neutrophiles intravasculaires).

1) Démargination des polynucléaires neutrophiles adhérant à l’endothélium (ex. stress physique ou psychologique).
2) Inhibition de la diapédèse (ex. prise de corticostéroïdes systémiques).
* 3*) Libération médullaire accrue (ex. infection)

*** Il existe une polynucléose neutrophile lorsqu’il y a plus de 7x10⁹ polynucléaires neutrophiles/L en circulation. ***

Question 52

Expliquer la physiopathologie de la neutrocytose par démargination

Answer 52

Cette sorte de neutrocytose est en réalité une pseudo-neutrocytose car le nombre total de neutrophiles intravasculaires n’est pas augmenté.

C’est le compartiment des neutrophiles circulants (donc comptés lors d’une prise de sang) qui augmente au détriment du compartiment marginal.

Normalement, cette pseudo-neutrocytose ne peut guère dépasser 20,0 x 10⁹ neutrophiles/L, c’est-à-dire trois fois le nombre normal maximum des neutrophiles circulants, car les compartiments marginal et circulant sont approximativement de même taille

Elle se rencontre lors de stress, ou de décharge d’adrénaline (ex. émotions fortes, exercice physique violent).

Question 53

Quelle est la durée d’une neutrocytose par démargination?

Answer 53

Elle est de courte durée, cessant moins de 60 minutes après la fin de l’événement déclenchant.

Question 54

Expliquer la physiopathologie de la neutrocytose par inhibition de la diapédèse

Answer 54

C’est un mécanisme rare de neutrocytose (corticostéroïdes à dose élevée, syndrome de Cushing).

Il y a blocage de l’émigration hors des vaisseaux (dans les tissus); cette diapédèse des neutrophiles constitue un processus physiologique important et constant, puisque le destin du polynucléaire est d’aller combattre et mourir dans le compartiment extravasculaire.

La neutrocytose du patient prenant des corticostéroïdes est trompeuse, car elle suggère une capacité réactionnelle intacte de la granulopoïèse et des neutrophiles. En réalité, elle traduit une déficience fonctionnelle. D’autre part, les corticostéroïdes ont un deuxième effet, soit d’augmenter la libération médullaire des granulocytes neutrophiles.

En pathologie, on rencontre beaucoup plus fréquemment l’altération contraire, soit l’exacerbation de la diapédèse (lors d’infection, d’inflammation).

Question 55

Quels sont les 3 processus médullaires se conjuguant pour causer une neutrocytose par libération médullaire accrue?

Answer 55

1) Utilisation des réserves médullaires

La moelle normale contient 15 à 20 fois plus de neutrophiles que le sang.

La première phase de la neutrocytose de provenance médullaire se produit par approvisionnement à même les réserves d’éléments médullaires mûrs. Au début les polynucléaires sont libérés préférentiellement aux stabs, de telle sorte que la neutrocytose initiale ne comporte qu’une faible augmentation des stabs.

2) Production accrue des neutrophiles

Mécanisme essentiel pour continuer à approvisionner le sang alors que les réserves s’épuisent. C’est le processus le plus important au-delà de la phase initiale. Le rapport stabs/polynucléaires dans la moelle est alors beaucoup plus élevé qu’auparavant : il en résulte une hausse du pourcentage de stabs dans la formule leucocytaire sanguine.

3) Maturation et libération médullaires accélérées

• Maturation accélérée :
  Une granulopoïèse très stimulée, comme pour l’érythropoïèse, “brûle les étapes”. À l’instar des hématies polychromatophiles qui trahissent l’expulsion prématurée dans le sang de réticulocytes immatures, la présence de granulations toxiques et de corps de Döhle dans les polynucléaires neutrophiles circulants témoigne d’une maturation médullaire écourtée.
• Libération médullaire accélérée et prématurée :
  La barrière moelle-sang devient plus perméable, et un petit nombre de précurseurs réussissent à la franchir : quelques métamyélocytes, myélocytes et parfois un promyélocyte apparaissent dans le sang. Exceptionnellement, un nombre plus impressionnant de ces précurseurs se retrouvera dans le sang, en association avec une neutrocytose très élevée : c’est ce qu’on appelle une réaction leucémoïde

Question 56

Qu’est-ce qu’une « déviation à gauche » de la formule leucocytaire?

Answer 56

C’est l’ensemble des anomalies neutrocytaires sanguines habituellement rencontrées dans les neutrocytoses avec production médullaire accrue, soit : augmentation des stabs, présence occasionnelle de quelques métamyélocytes et formes plus jeunes, et présence de granulations toxiques et de corps de Döhle. Déviation à gauche signifie déviation vers les formes cellulaires plus jeunes.

Question 57

Résumer les réactions des polynucléaires neutrophiles face aux infections bactériennes

Answer 57

1) Classiquement, à l’état floride, une infection bactérienne sévère s’accompagne d’une neutrocytose avec déviation à gauche de la formule leucocytaire.
2) Dans les cas extrêmes (ou chez les splénectomisés), ces anomalies sont même plus accusées encore : c’est la réaction leucémoïde. Par contre, dans les infections graves surtout, on peut observer tout le contraire, c’est-à-dire :
3) La neutropénie paradoxale: cette réaction inattendue peut survenir lors d’infections très sévères dans lesquelles on s’attendrait plutôt à observer une neutrocytose réactionnelle. La neutropénie paradoxale s’accompagne habituellement d’une augmentation relative des stabs et des autres signes de déviation à gauche : la production médullaire, malgré ses limitations, est quand même augmentée et accélérée par rapport à son régime habituel chez ce patient. La neutropénie paradoxale est l’équivalent physiopathologique, pour les polynucléaires neutrophiles de l’anémie hémolytique avec érythropoïèse typiquement augmentée mais relativement insuffisante.

Question 58

Quelles sont les 7 principales causes de polynucléose éosinophile réactionnelle ?

Answer 58

1) Affections allergiques (asthme, eczéma, réactions médicamenteuses, autres allergies chroniques);

2) Parasitoses (ascaris, oxyure, ankylostome, trichinose, et autres);
3) Vasculites granulomateuses (Wegener, Churg-Strauss, périartérite noueuse);
4) Certaines maladies pulmonaires (ex: syndrome de Loeffler).
5) Certains cancers, hématologiques (Hodgkin) ou autres
6) Mastocytose systémique (rare)
7) Leucémie à éosinophiles (condition très rare qui doit être aussi considérée lorsqu’aucune cause apparente ne peut être trouvée pour expliquer une éosinophilie importante et persistante chez un patient donné)

*** éosinophilie lorsqu’il y a plus de 0,5 x 109 polynucléaires éosinophiles/L. ***

Question 59

Qu’est-ce qu’un syndrome hyperéosinophilique?

Answer 59

Le syndrome hyperéosinophilique est caractérisé par la présence d’une éosinophilie de 1,5 x 10⁹/L ou plus pour une période minimale de 6 mois n’étant pas expliquée par une cause réactionnelle.

Cette appellation comprend un large éventail de syndromes cliniques ayant comme point commun une dysfonction organique attribuable à la présence augmentée d’éosinophiles. Les organes les plus souvent atteints sont la peau, les poumons, le tractus digestif et plus rarement le cœur et le système nerveux central.

Son traitement dépend de son étiologie exacte et de son importance clinique.

Question 60

Quelles peuvent être les causes de polynucléose basophile?

Answer 60

Elle est rare, se rencontrant dans les circonstances suivantes :

• Leucémie myéloïde chronique ou autres néoplasies myéloprolifératives
• Certaines néoplasies hématologique
• Les réactions allergiques ou inflammatoires (PAR, Colite ulcéreuse)
• Les endocrinopathies (hypothyroïdie)
• Les infections (virus, TB, helminthes).

*** la basophilie existe lorsqu’on trouve plus de 0,2 x 109 polynucléaires basophiles/L de sang.***

Question 61

Quelle est la présentation clinique de la basophilie?

Answer 61

Elle est souvent associée à une hyperhistaminémie et susceptible de causer du prurit.

Question 62

Quelles peuvent être les causes de monocytoses ? (7)

Answer 62

MONOCYTOSES RÉACTIONNELLES :

1) Les infections (chroniques surtout)

• bactériennes (ex. tuberculose)
• parasitaires (ex. paludisme)
• virales.

2) Un début de régénération médullaire après une période d’aplasie profonde.
3) Certains syndromes inflammatoires

• Connectivites
• Polyarthrite rhumatoïde
• Sarcoïdose
• Entérite régionale

4) Un état post-splénectomie
5) La grossesse
6) Le traitement au G-CSF ou aux corticostéroïdes
7) En l’absence d’une ou de l’autre des conditions précédentes, il faut soupçonner l’existence d’une monocytose primaire ou néoplasique telle que rencontrée dans la leucémie monocytaire ou myélo-monocytaire chronique.

*** La monocytose est définie par l’existence d’un nombre absolu de monocytes circulants supérieur à 0,8 x 10⁹/L ***

Question 63

Quelles peuvent être les causes de thrombocytose?

Answer 63

HYPERPLAQUETTOSES SECONDAIRES :

1) après splénectomie (transitoire ou permanente)
2) en association avec certains cancers;
3) après une stimulation de la moelle hématopoïétique (hémorragie aiguë, hémolyse, infection)
4) au cours de maladies inflammatoires (ex. polyarthrite rhumatoïde, colite ulcéreuse) ou infectieuses (ex. tuberculose)
5) au cours d’un état ferriprive chronique
6) durant le post-partum.
7) en post-opératoire ou lors d’un trauma

En l’absence de cause secondaire, il faut alors soupçonner l’existence d’un thrombocytose primaire ou néoplasique reflétant l’existence sous-jacente d’une thrombocytémie essentielle ou une autre néoplasie myéloproliférative apparenté.