Leki Przeciwgrzybicze Flashcards
Stosowanie amfoterycyny B
Dożylnie w zagrażających życiu grzybicach układowych (gl Aspergillus lub Candida). Bywa używana w początkowej fazie leczenia kontynuowanego za pomocą nowych azoli. Rzadziej miejscowo (worek spojowkowy, staw, pęcherz). Praktycznie nie wchłania sie z pp (działa w świetle), dobrze penetruje do większości tkanek i narządów, słabo OUNu. Nie łączy sie jej z azolami.
Mechanizm i zakres działania amfoterycyny B
Antybiotyk o budowie polienowego makrolidu wytwarzany przez Streptomyces nodosus. Nierozpuszczalny w wodzie.
Działa grzybobojczo łącząc sie z ergosterolem błon grzyba tworząc w nich pory.
Oporność - zmniejszenie zawartości ergosterolu lub zmiana jego struktury.
Bardzo szeroki zakres - Candida sp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidoides immitis, Aspergillus fumigatus oraz Mucor.
Stosowana w terapii leiszmaniozy.
Candida lusitaniae i Pseudallescheria boydii sa pierwotnie oporne na lek.
Działania niepożądane amfoterycyny B
Natychmiastowe: gorączka, dreszcze, skurcze mięśniowe, nudności i wymioty, bóle głowy, spadek CTK. Objawy zmniejsza wolniejsze podawanie leku, zredukowanie jego dawki, wcześniejsze zastosowanie paracetamolu, antagonistów ręczna H1, glikokortykosteroidow.
Powoli rozwijające sie: nefrotoksyczność (prawie u wszystkich, cześciowo odwracalna - kwasica cewkowa z masywna utrata Mg i K, mozna podać NaCl tuż przed podanie leku, cześciowo zapobiega; hepatotoksycznosc, niedokrwistosc, zap opon m-r (przy podaniu do płynu m-r)
Preparaty liposomalne amfoterycyny B
Sfery (AmBisome), dyski lipidowe (Amphotec) oraz taśmy lipidowe (Abelcet). Mniejsza toksyczność natychmiastowa, mniejsza nefrotoksyczność. Mała skuteczność w grzybicach OUNu i dróg moczowych.
Charakterystyka flucytozyny
Syntetyczny analog pirymidyny, wychwytywany przez komórki grzyba przy udziale permeazy cytozynowej. Przekształcany wewnątrz do fluorouracylu, a następnie do monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny (FdUMP) i trifosforanu fluorourydyny (FUTP).
FdUMP hamuje syntezę DNA, zaś FUTP powstawanie RNA w komórkach grzyba oraz działa grzybostatycznie.
Komórki człowieka nie przekształcają Flucytozyny do aktywnych metabolitów. Często oporność, związana ze zmianami w metabolizmie leku do aktywnych pochodnych. Opornosc wtórna rozwija sie w przypadku monoterapii.
Z reguły stosowana razem z amfoterycyną B - połączenie działa synergistycznie!!!1!1!1!1!1!1
Zakres działania Flucytozyny
Gl Cryptococcus neoformans, niektóre gatunki Candida, rzadziej Aspergillus oraz grzyby wywołujące chromomikozę.
Podawana razem z amfoterycyną B w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon m-r, a także zapalenia wsierdzia spodowowanego przez Candida.
Działania niepożądane Flucytozyny
Uszkodzenie szpiku kostnego, zaburzenia pp (nudności, wymioty, biegunka, enterocolitis), zmiany skórne (osutki, nekrofila naskórka), uszkodzenie wątroby.
Charakterystyka azoli
Syntetyczne, o budowie imidazolowej (ketokonazol, mikonazol, klotrymazol) lub triazoli (itrakonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol).
Hamują enzymy cytochromu P450 grzyba, katalizujace syntezę ergosterolu (lanosterol——>{14-alfa-demetylaza lanosterolu=CYP51}——–> ergosterolu). O wiele słabiej łącza sie z ludzkimi enzymami cyt P450. Oporność - mechanizm nieznany, ale stanowi duzy problem.
Stosowane ogólnie i miejscowo.
Zakres działania azoli
Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces, Histoplasma, wiele dermatofitow.
W przypadku Itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu tez Aspergillus i grzyby pierwotnie oporne na amfoterycynę B - Pseudollescheria boydii.
Działania niepożądane azoli
Łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zwiększenie aminotransferaz, rzadziej zap wątroby. Wszystkie hamują mniej lub bardziej aktywność ludzkich P450 i przez to mogą blokować metabolizm niektórych hormonów (mogą powodować ginekomastia) oraz wchodzić w liczne interakcje.
Ketokonazol
Pierwszy, obecnie wypierany, silnie hamuje P450, stosowany doustnie, a także miejscowo w szamponie nizoralu
Flukonazol
Najcześciej używany, dożylnie i doustnie (łatwo sie wchłania z pp), dobrze penetruje do OUN (lek z wyboru w grzybicach OUNu).
Aktywny wobec Candida albicans, Candida parapsilosis, słabo działa na Candida glabrata.
Nie wykazuje aktywności wobec Candida krusei, a takzy wobec Aspergillus i Blastomyces.
Ma niewielki wpływ na enzymy cytochromu P450.
Itrakonazol
Doustnie i dożylnie, wchłaniane gorsze niż w wypadku flukonazolu, słabo penetruje do OUNu. W nieco mniejszym stopniu niż flukonazol działa na gatunki z rodzaju Candida, aktywny wobec Aspergillus i Blastomyces.
Silnie hamuje enzymy cytochromu P450 i wchodzi w liczne interakcje.
Worykonazol
Dożylnie i doustnie, łatwo sie wchłania z pp, dobrze penetruje do OUNu.
Działa na szczepy Candida wrażliwe i oporne (Candida krusei) na flukonazol oraz na Aspergillus, Scedosporium i Fusarium.
Nie wydala sie z moczem (nie moze być używany w leczeniu grzybic układu moczowego).
Słabiej niż ketokonazol wpływa na enzymy cyt P450, ale moze hamować izoflrmy CYP3A4, 2C19, 2C9.
Swoistym objawem niepożądanym sa odwracalne zaburzenia widzenia
Pozakonazol
Nowy lek o szerokim spektrum działania: Candida (w tym Candida glabrata, Candida krusei), Aspergillus, Fusarium, Coccidioides immitis, Madurella, Fonsecaea podrosoi.
Stosowana w leczeniu inwazyjnych grzybic wywołanych wrażliwymi drobnoustrojami, a także w profilaktyce grzybic u pacjentów z neutropenią i po przeszczepie szpiku.
Hamuje CYP3A4, dlatego nie powinno się go stosować razem z lekami metabolizowanymi przez tę izoformę, przedłużającymi QT (np z chinidyną, cyzaprydem, halofantryną).
