La réponse immune innée Flashcards
1
Q
À quoi servent les barrières externes ?
A
L’humain est constitué du 90% de bactéries et 10% de cellules humaines. C’est dû au fait que la surface de la peau/muqueuse/lumière du TD etc sont habités par une très grande quantité de population bactériennes.
Les barrières externes vont normalement empêcher +/- efficacement le passage des agents pathogènes. Une peau intacte est quasi hermétique au passage des pathogènes mais les muqueuses sont plus faciles à franchir
2
Q
Quels sont les 3 types de protection des barrières épithéliales contre les pathogènes ?
A
- Mécanique : les cellules sont unies par des jonctions serrées qui les attachent les unes aux autres. De plus, le flux d’air ou de liquide à la surface des cellules épithéliales agit comme un agent mécanique. Il y a aussi un lit de mucus où s’engluent les pathogènes et ce lit de mucus est constamment déplacé vers la glotte et déglutit pour être stérilisée par l’estomac
- Chimique : les cellules produisent constamment des éléments + peptides antibactériens capables de différencier les bactéries pour les lyser. Cette protection varie selon l’endroit. La sueur produit des AG agissant comme agent lytique des bactéries et du mucus. Les défensines alpha (intestin) et bêta (cutané et respiratoire) qui sont des peptides ayant différentes séquences capables de lyser le non-soi tout en respectant le soi. Le surfactant qui contient des protéines A et D = opsonines (opsonisation = phénomène de fixation des molécules de soi sur le pathogène pour le phagocyter). Des chélateurs comme la lactofférine et la calprotectine qui vont carencer certains éléments essentiels de surface de notre corps pour que les pathogènes qui tentent de s’y multiplier soient carencés en ces éléments et donc ne peuvent pas s’y multiplier
- Microbiologique : la flore microbienne normale à la surface de nos barrières épithéliales sont bénéfiques car produisent pleins de facteur qui nous protègent et empêchent des bactéries néfastes de s’y multiplier
3
Q
Comment fonctionnent les défensines ?
A
Ce sont des peptides cationiques antibactérien riche en cystéines ayant une petite taille, on distingue les alpha (sécrétés par les cellules épithéliales intestinales, neutrophiles et NK) et les bêta (par ≠ cellules épithéliales et la plupart des leucocytes).
Ces protéines ont une capacité de lyse très large (gram+ et gram-), tout en étant inoffensif pour les cellules du soi et le non soi non dangereux.
Elles s’inséminent dans le pathogène et lysent la membrane en formant des micelles
4
Q
Quels sont les rôles des bacilles de Döderlein ?
A
C’est une bactérie en symbiose avec la muqueuse vaginale. Au niveau de cette muqueuse, il y a une maturation des cellules depuis la base de l’épithélium jusqu’au pool apical où les cellules sont exfoliées et se libèrent dans la cavité vaginale. Cette maturation induit une accumulation de glycogène dans la cellule au sommet de l’épithélium et quand elle se détache, cette cellule n’est qu’un sac de glycogène. Ce glycogène sert de substrat pour les bactéries et le transforme en acide lactique, ce qui rend le milieu très acide empêchant les autres bactéries de se dvp à ce niveau.
Il faut donc éviter la consommation excessive d’AB car cela tue ces bacilles et le pH de la muqueuse vaginale va augmenter, ce qui implique donc que d’autres pathogènes peuvent s’y développer et cela induit une infection vaginale
5
Q
Quels sont les effets du microbiome sur la réponse immune ?
A
Le microbiome est une population bactérienne qu’héberge l’animal et qui peut influencer sa réponse immune. Des animaux ayant le même génotype peuvent avoir des réponses immunes différentes selon le microbiome qu’ils hébergent.
Prébiotiques = doivent agir comme substrat sélectif d’une ou d’un nombre restreint de souches bactériennes bénéfiques
Probiotiques = des microorganismes vivants (bactéries ou levures)
6
Q
En combien de temps et à quelle température le système du complément peut être détruit ?
A
À 56°C pendant 30min
7
Q
Qu’ont démontré les études de Bordet ?
A
Que le traitement à la chaleur a préservé un élément de l’immunité adaptative = Ac qui sont non affectés par les traitements thermiques.
Ces Ac associés à du sérum frais naïf (immunité inné) vont générer une lyse globale très efficace.
Cette lyse globale doit donc être la résultante entre des composants de l’immunité innée qu’on retrouve dans le sérum frais d’un sujet non immun et des composants adaptatifs qu’on a dans le sérum d’un animal immun qu’il soit frais ou chauffé.
On a un système reposant à la fois sur l’immunité innée et l’IA.
Les anticorps sont des éléments essentiels mais non suffisants pour induire la lyse, il est impératif d’avoir les Ac + les facteurs de compléments de l’immunité innée
8
Q
Le système du complément repose sur un ensemble de protéines, lesquelles sont-elles ?
A
- Les protéines solubles = zymogènes = précurseur enzymatique inactif qui seront activée suite à un clivage protéolytique. Quand la 1ère protéine est activée, cela agit en système de cascade qui va activer toutes les autres
- Les protéines transmembranaires
9
Q
Quelles sont les 3 voies d’activation du complément ?
A
- La voie classique : voie à régulation positive qui s’active là où on détecte une anormalité. L’anormalité = présence d’Ac fixés sur des antigènes = complexes immuns. Une cellule ne doit donc physiologiquement pas avoir d’Ac fixés à sa surface, sinon cela veut dire qu’elle est infectée
- La voie lectine MBL : la lectine est une protéine capable de reconnaitre des sucres et la lectine MBL est capable de reconnaitre du Mannan = sucre fréquemment présent à la surface des pathogènes mais pas à la surface des cellules du soi. La fixation lectine MBL-sucre est reconnue comme une anormalité. Il s’agit donc d’une régulation positive.
- La voie alterne : tente de s’activer à la surface de toutes les structures, même des cellules du soi. Mais à la surface des cellules du soi, il y a des mécanismes qui l’empêchent de s’activer. C’est donc une régulation négative.
Quelle que soit la voie d’activation, cela va activer les cellules du complément qui vont recruter les cellules inflammatoires, induire l’opsonisation des pathogènes et les détruire
10
Q
Comment le système du complément va-t-il recruter les cellules inflammatoires ?
A
Les facteurs du complément sont des zymogènes. Quand il sera clivé, il donnera lieu a 2 morceaux : un fragment A et un fragment B, le B étant toujours plus gros. Les petits fragments libérés = C3a, C5a, … auront des propriétés pro-inflammatoires chémo-attractrices et seront libérés pour diffuser à partir de l’endroit où le clivage a eu lieu. C’est pour cela que le macrophage suit de près le pathogène.
11
Q
Comment le système du complément va induire une opsonisation du pathogène ?
A
Le C3b va se fixer à la surface du pathogène grâce à son groupement thioester qui se lie au groupement hydroxyde du pathogène ou de la cellule infectée. Cette fixation va induire une liaison avec les récepteurs du complément sur les phagocytes. Cette fixation va permettre l’opsonisation du pathogène ainsi qu’une élimination des complexes immuns.
12
Q
Comment le système du complément peut induire la destruction du pathogène ?
A
Cela se fait via les composants terminaux du complément (C5b, C6, C7, C8, C9) qui vont former des pores et induire donc la lyse du pathogène
13
Q
Comment se passe la voie classique ?
A
Les complexes C1-qrs n’ont pas d’affinité avec les Ac libres. Quand un Ac est fixé sur un Ag, il y a remodelage conformationnel des bras de l’Ac. Ils deviennent alors reconnaissables par le complexe qui s’y fixe. Quand on a un C1-qrs fixé sur les immuns complexes, il va y avoir assemblages moléculaires amenant à la formation d’un complexe enzymatique = une C3-convertase, capable de cliver les facteurs C3 en C3a et C3b. Cela provoque, en qlq min, une avalanche de C3b (millions) lié de manière covalente à la surface du pathogène. A chaque fois qu’on fixe une molécule de C3b à la surface du pathogène, on libère une molécule de C3a dans le milieu extérieur.
14
Q
A quoi servent les facteurs C3a et C3b ?
A
- Le C3a induit le phénomène de chimiotactisme = “parfum” émis à la surface de la bactérie. C’est ce “parfum” que le macrophage suit car il a des récepteurs C3a. Il se dirige vers la concentration la plus élevée en C3a
- Le C3b explique le phénomène d’opsonisation car le C3b est fixé de manière covalente à la surface du pathogène. Les macrophages et cellules de l’immunité innée possèdent des récepteurs anti-C3b.
15
Q
Comment se passe la voie de la lectine-MBL = Mannan-Binding-Lectine ?
A
Cela démarre par la reconnaissance d’un sucre = mannan par la lectine. La lectine a le rôle de l’Ac et le mannan a le rôle de l’Ag.
Le mannan fait partie des PAMPS = paternes moléculaires associés à des pathogènes = molécules pas communes à tous les pathogènes mais dont la présence signe l’identité du pathogène. Les molécules du soi saines ne peuvent donc pas l’exprimer. C’est un ensemble de molécules qui signeront l’identité pathogène voire le soi sénescent (=dégradation lente).
Quand la MBL est fixée sur le mannan, toute une série de réactions se réalisent. Cela aboutit aussi à la formation de complexes enzymatiques C3-convertases pour qu’il y ait une fixation importante de C3b à la surface du pathogène et qu’il y ait ainsi libération d’autant de molécules de type C3a
16
Q
Comment se passe la voie alterne ?
A
C’est une à régulation négative qui doit être inhiber là où on ne veut pas qu’elle s’enclenche. On l’inhibe via des protéines de régulation du complément qui sont les protéines membranaires que les cellules vont exprimer à leur surface.
Constamment, on a des petites quantités de C3b qui se fixent à la surface des cellules du soi et à la surface du pathogène.
Si le C3b est fixé à la surface d’une structure normale, on trouvera à ce niveau des protéines de régulation du complément qui enlèvent les quelques molécules de C3b qui se fixent à la surface.
Ces protéines ne fonctionnent qu’en système homologue. Ainsi, les protéines de régulation du complément de cochon ne sont pas capables d’enlever les molécules de complément d’humain et inversement. On parle de système homologue par espèce et non pas par individu car tous les sujets d’une espèce sont compatibles au niveau du complément.
17
Q
Quelle serait la conséquence si les protéines de régulation du complément n’étaient pas présentes ?
A
Si le C3b se fixe et persiste à la surface d’une cellule, cela veut dire que ce n’est pas une cellule du soi. Ces molécules de C3b s’associent à différents facteurs qui vont amener à la formation d’une nouvelle C3 convertase. Donc là où on laisse une seule molécule de C3b fixée, va apparaître très rapidement un complexe enzymatique capable de couper de grandes quantités de C3.
On fait ainsi la différence entre :
- une cellule du soi qui exprime sa normalité en étant capable d’enlever les molécules de C3b qui se fixent
- une cellule du non-soi n’étant pas capables d’enlever les quelques rares molécules de C3b qui se fixent et induit un complexe enzymatique
18
Q
Quels sont les mécanismes effecteurs du complément ?
A
Le recrutement de cellules inflammatoires
L’opsonisation des pathogènes
La destruction des pathogènes
19
Q
Comment se passe la destruction des pathogènes via le complément ?
A
C’est une lyse par oligomérisation pour former des tuyaux enchâssés dans la bicouche lipidique. Cela se fait via la voie commune qui s’enclenche en aval de n’importe laquelle des 3 voies d’activation. Cela se fait via une cascade de zymogènes. Il y a transformation des C3-convertases en C5-convertases : en fixant du C5 ça libèrera du C5b et du C5a en quantité équivalente. La C5 convertase clive différents facteurs qui vont s’auto-assembler pour former un corps dans la bicouche lipidique. Ce pore = C9 qui s’auto-oligomérise pour former le pore. C’est un pore “sans fond” qui permet l’entrée d’eau et de liquides extracellulaires dans la cellule, provoquant sa lyse.
20
Q
Comment le système du complément contribue à la médiation de l’inflammation ?
A
Il y a activation du complément dans le tissu : production de C3a, C4a et C5a qui agissent sur les VS, ce qui est caractéristique de l’inflammation avec vasodilatation et relâchement des jonctions. Les macromolécules peuvent alors sortir du courant sanguin pour venir imbiber le tissu siège de l’inflammation. Ensuite l’endothélium vasculaire est modifié par les leucocytes qui, au préalable, passaient sans s’arrêter, vont pouvoir s’arrêter, sortir du courant sanguin en humant les facteurs C3a, C4a et C5a = chimiotactisme
21
Q
Qu’est-ce que l’isogreffe ?
A
C’est soit :
- Le donneur et le receveur est la même personne, par ex. on prend un endroit de peau pour le greffer ailleurs
- Le donneur et le receveur sont des jumeaux homozygote car génétiquement, ces jumeaux sont identiques.
Le terme isogreffe est en rapport à la génétique. Toutes les autogreffes sont des isogreffes, mais toutes les isogreffes ne sont pas des autogreffes
22
Q
Qu’est-ce que l’autogreffe ?
A
C’est une greffe entre des sujets allogéniques (= de la même espèce mais dont la génétique diffère). Le tissu transféré est reconnu comme du non-soi suite aux variations allogéniques. Il faut donc chercher des sujets qui se ressemblent le plus et qui n’ont pas d’incompatibilité allogéniques majeures et faire un traitement anti-rejet.
23
Q
Qu’est-ce que la xénogreffe ?
A
C’est lorsqu’on utilise un donneur d’une espèce pour greffer à un receveur d’une autre espèce. On a donc des soucis d’allogénicité et des soucis du complément car les protéines du complément à la surface de nos cellules qui enlèvent les molécules de C3b qui se fixent en continu sur les cellules du soi ne peuvent fonctionner qu’en homologue. L’organe se fera donc instantanément attaquer par la voie interne. On va donc modifier le génome du donneur pour lui faire exprimer les protéines régulatrices du receveur en plus des siennes.
24
Q
Quelles conséquences pourraient-ont avoir suite à une xénogreffe ?
A
En cas, par exemple, de greffe de poumon de PC sur un humain, on pourrait devenir sensibles à des pathogènes de PC au niveau respiratoire, dont on était résistant au préalable. De plus, en ayant un organisme mi-humain, mi-porc, cela pourrait être une porte d’entrée pour un saut d’espèce de virus puisqu’on aurait les 2 conditions idéales pour le saut = mutation possible + contact approché entre 2 espèces différentes
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Le système du complément est un acteur de certaines immunopathologie et de complication de pathologie. Expliquez pourquoi ?
Les immunopathologies sont des pathologies dont le mécanisme repose sur une action inappropriée du SI.
Souvent, quand il y a une trop grande quantité de complexes immuns dans le SI (car bcp d'Ag et Ac), ces complexes vont dépasser les capacités de phagocytes des cellules, ce qui est problématique car tant que cet immuns complexe va rester en extracellulaire, il va enclencher le système du complément. Cette accumulation entraine l'activation du système de complément par régulation positive et cela commence à "bruler" les tissus.
De plus, le système du complément agit fortement dans la complication de lésions post-ischémiques. En effet, là où les cellules endothéliales sont mortes, les surfaces en contact avec le sang ne sont plus recouvertes de cellules saines exprimant des protéines de régulation et le complément va s'attaquer à la lamina basale
26
Le venin de serpent induit l'activation du système du complément de manière incontrôlée et la solution thérapeutique est d'injecter des anticorps contre la toxine (qui formerait des complexes immuns). N'est-ce pas paradoxal ?
On espère que les Ac dits "neutralisants" du sérum vont bloquer l'activation de la C3 convertase du venin en s'y fixant, ce qui lui fait perdre son activité enzymatique. En plus, des récepteurs C3b, les cellules phagocytantes ont aussi des récepteurs reconnaissant la portion FC des Ac et ils ne reconnaissent que les Ac fixés sur les Ag --> la toxine de cobra sera neutralisée par les Ac et dès l'instant où les Ac sont fixés sur la toxine, cet immun-complexe sera détecté par les macrophages qui vont le capter, l'internaliser et le détruire. Ainsi, la toxine est en intracellulaire et ne sera plus en contact avec le complément
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Comment l'importance du système du complément a pu être révélée ?
Elle a pu être révélée par des déficiences génétiques : par ex. les épagneuls breton ont un système du complément déficient avec le facteur C3 qui ne fonctionne pas correctement, ces chiens feront des infections bactériennes à répétition.
Elle a pu aussi être révélée par les mécanismes d'immunoévasion acquis par les pathogènes.
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Comment est-ce possible qu'une tique n'active pas le système du complément ?
La tique possède des molécules inhibitrice du complément. Elle en possède des différentes car elle possède une large spectre d'hôtes et doit donc être capable d'inhiber les systèmes du complément de toutes espèces.
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Qu'est-ce qu'un gène paralogue et un gène orthologue ?
Un gène paralogue est un gène homologue issu d'un phénomène de duplication. On les retrouve dans un même génome
Un gène orthologue est un gène issu de la spéciation. On les retrouve dans 2 génomes différents
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Quels sont les rôles des récepteurs du système immunitaire inné ?
- Permettre la détection et la phagocytose
- D'identifier la nature de l'agent phagocyté : les CPA ont une multitude de récepteurs permettant d'identifier différents critères moléculaires de l'agent pathogène et ainsi définir la nature du pathogène et transmettre ses conclusions à l'immunité adaptative qui pourra alors faire une réponse adaptée.
- Détecter une anormalité et alarmer le SI : cela place ainsi le système dans un état de vigilance bcp plus grande que celui dans lequel il était précédemment.
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Comment les cellules de l'immunité innée vont reconnaitre une structure ?
Soit par reconnaissance indirecte, soit par reconnaissance directe
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Comment se passe la reconnaissance indirecte des cellules de l'immunité innée ?
Un récepteur à la surface de la cellule de l'immunité innée va recevoir une pièce intermédiaire et non le pathogène directement. Cette pièce intermédiaire est une molécule du soi ayant été apposée sur la structure du non soi et qui indique que cette structure doit être phagocytée. Ces molécules favorisant la phagocytose sont des opsonines = Ac, molécules du complément, surfactant, ...
Dans ce cas, quand la cellule attrape qlq chose, elle ne peut pas identifier la nature moléculaire de ce qu'elle attrape puisqu'elle attrape une molécule du soi.
Il existe des récepteurs à toutes opsonines à la surface des cellules de l'immunité innée. Quand une opsonine s'attache à une structure, cette dernière devient phagocytable
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Comment se passe la reconnaissance directe des cellules de l'immunité innée ?
Il y a une interaction d'un récepteur particulier avec un ligand particulier : la cellule peut donc connaître le détail moléculaire qu'elle reconnait et qu'elle accroche. Ce système est limité car il ne permet pas d'attraper et de reconnaitre que les structures pour lesquelles on a un récepteur.
Cette reconnaissance directe nécessite des récepteurs localisés à différents endroits dans les cellules. Ces récepteurs se trouvent au niveau :
- des membranes
- du cytoplasme dans toutes les cellules du corps
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Que reconnaissent les récepteurs de la reconnaissance directe ?
Ils reconnaissent des PRR = pattern recognition receptors = des paternes de molécules qui sont de 2 types :
- PAMPs = déterminants moléculaire qui signent la présence d'un pathogène. Ils détectent le non soi
- DAMPs = déterminants moléculaires qui signent par leur présence, la présence d'un dommage tissulaire. Ils détectent un danger en détectant ce qui est censé être en intracellulaire dans le milieu extracellulaire
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Quels sont les grands types de récepteurs possibles dans la reconnaissance directe ?
Les récepteurs Toll-like, les récepteurs RIG-I-like, les récepteurs de type NOD-like = NLR et l'inflammasome.
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Les récepteurs sont complémentaires, à quels niveaux le sont-ils ?
- Au niveau de leur spécificité : ils ne reconnaissent pas la même chose
- Au niveau de leur localisation : ils regardent ce qu'il se passe dans le cytoplasme, dans le milieu extérieur et dans les vésicules
- Au niveau des signaux qu'ils enclenchent : les cellules d'immunité innée fonctionnent comme une alarme = elles regardent ce que les récepteurs disent à différents endroits et vont signaler ou non une intrusion.
En fonction des récepteurs activés, la cellule de l'immunité innée envoie des messages à l'ensemble du corps pour informer le corps de la situation. De plus, elle va donner des indications sur la nature de l'agent pathogène qui attaque
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Que sont les récepteurs Toll-like ?
Ce sont des gènes nécessaires au dvp de la mouche, des chercheurs ont invalidé ces gènes chez la mouche et ont constaté qu'elles ont commencées à être envahies d'infections bactériennes. Elles avaient une dépression de leur immunité innée. Or le SI de la mouche présente des similarités avec celui de l'homme.
La structure de ces récepteurs comprend un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire puis un domaine dans le cytoplasme permettant la transmission de l'info. Ces Toll-like receptors sont tjrs disposés par 2 et la structure reconnue se place à cheval entre les 2
38
Où se localisent les récepteurs Toll-like ?
Au niveau de la membrane plasmique où ils regardent ce qu'ils se passent à l'extérieur de la cellule. Ils reconnaissent soit des DAMPs, soit des PAMPs. Exemple : la protéine du soi hsp60 se trouve qu'en intracellulaire donc si elle est détectée, cela signifie que la cellule a été lésée.
Au niveau de la membrane des endosomes où ils regardent ce qu'il se passe à l'intérieur des endosomes. Ils reconnaissent uniquement les PAMPs
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En quoi une distribution des récepteurs Toll-like au niveau de la membrane cellulaire et des endosomes est-elle judicieuse pour tirer un maximum d'info sur le pathogène qui envahi le corps ?
Avec les récepteurs de surface, il y a analyse de ce qui est présent dans le milieu extracellulaire. Tous les ligands à la surface du pathogène seront liés et internalisés puis disséqués pour avoir accès à des constituants internes de ce pathogène et ainsi analyser, grâce aux récepteurs présents sur l'endosmose, les constituants interne.
Chacun de ces récepteurs donne une réponse ± à la présence d'un constituant et tout cela sera intégré dans une communication que la cellule envoie.
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L'homme est-il le plus évolué par rapport aux récepteurs Toll-like ?
Non, des organismes peu évolués ont d'avantage de gène Toll-like que les humains. Par exemple, les oursons en ont 200 contre 13 chez les humains
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Comment expliquer qu'il y ait une relation non linéaire entre le niveau d'évolution et le nombre de gènes conservés ?
Les organismes simples n'ont pas d'immunité adaptative. Au cours de l'évolution, on peut avoir pertes de certains gènes ancestraux sur certaines branches et duplication sur certaines branches et pas d'autres. C'est la différence entre gène paralogue et orthologue.
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Comment fonctionne les récepteurs RIG-I ?
Ce sont des récepteurs cytoplasmiques. Ils détectent de l'ARN bicaténaire dans le cytoplasme. En effet, en conditions physiologique, il n'y a pas d'ARN bicaténaire dans une cellule. Si on en trouve, c'est qu'il y a un virus ou une bactérie qui s'y multiplie. Si ces récepteurs en détectent, ils s'activent et il y aura intégration de cette information dans les voies de transduction de la cellule. Ces récepteurs interagissent donc avec d'autres voies.
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Comment fonctionne les NOD-like receptors ?
Ce sont des récepteurs cytoplasmiques qui détectent des peptidoglycans bactériens et des parasites intracellulaires
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Comment fonctionne l'inflammasome ?
C'est un complexe multimoléculaire de caspases 1 présent dans le cytoplasme qui détecte énormément de choses. Entre autre des stress physiques que subissant la cellule, des cellules cristallines extracellulaires qui sont internalisées puis libérées dans le cytoplasme, ... Cet inflammasome va détecter des stress de type :
- stérile par sensibilité à la fois à des choses qui apparaissent, qu'à des choses qui disparaissent. Ex : carence en glucose, coup de soleil, ...
- stress lié à la présence du pathogène.
Cet inflammasome à 2 grands types d'action :
- soit tuer la cellule infectée = hautement bénéfique pour l'organisme car une cellule infectée est une cellule qui multiplie le pathogène et donc une source d'infection pour les autres cellules
- soir décider de lancer une réaction inflammatoire par production d'IL1 et IL18.
Ces 2 cytokines sont initialement sous la forme de pré-protéines inactives et en qlq ms, quand on libère la caspase 1, elle les clive en IL1 et IL18 libérés et actives pour effectuer leur action pro-inflammatoire
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Les récepteurs, une fois activés, que font-ils ?
L'interaction de toutes les voies de signalisation aboutit à la constitution d'un cocktail de molécules qui va coordonner et informer le corps sur la nécessité de :
- soit ne faire que de l'inflammation et de la réparation tissulaire (en cas de lésions tissulaires stériles)
- soit d'induire de l'inflammation + réparation tissulaire + réponse immune adaptative (si pathogène)
On a donc d'office une inflammation et réparation tissulaire mais il faudra décider si on a à faire à un pathogène ou non pour enclencher une réponse adaptative
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Qu'est-ce que l'immunogénicité ?
Propriété d'un antigène à induire une réponse immune à son encontre
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Que se passe-t-il si les cellules de l'immunité rencontre une protéine non immunogénique ?
Les cellules vont la considérer comme étant du non soi mais non dangereux et déduisent qu'il ne faut pas alarmer le SI
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En vaccinologie, les protéines sont-elles immunogéniques ?
En général, on prend une protéine et on l'administre à un sujet, et on voit que souvent, bien que la protéine soit du non-soi, elle n'est pas immunogénique. En vaccinologie, il faut utiliser un artifice en mélangeant ces protéines à d'autres molécules qui, quant à elles, signent quelque chose de dangereux. On aura ainsi un cocktail d'un Ag vis-à-vis duquel on veut une réponse innée et adaptative, avec des adjuvants = les molécules qu'on va ajouter dans le but de créer un cocktail dans lequel les cellules de l'immunité innée identifieront la nécessiter de stimuler le système immun adaptatif
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Quels sont les 2 grands types de médiateurs de l'inflammation ?
- Les médiateurs lipidiques de l'inflammation = PGs, leucotriènes, facteur d'activation plaquettaire, ...
- Diverses cytokines = protéine produite en réponse suite à des stimuli. On les décrit souvent comme étant les "hormones du SI" : elles ont un faible poids moléculaire (assurant aisément la communication). Elles agissent à des concentrations très basses : 10^-12 à 10^-15 mais leur utilisation doit être contrôlée. Elles agissent de manière autocrine, paracrine et endocrine. Toutes les cellules ayant le récepteur à la cytokine vont être activées
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S'il faut développer une réponse adaptative où peu de cellules sont dirigées contre le pathogène, il faut que la cellule productrice de cytokines délivre ses cytokines à qu'une seule cellule. Dans ce cas, comment cela se passe ?
Le système immunitaire va utiliser la synapse immunologique = SMAC = complexe supramoléculaire d'adhésion. 2 cellules vont former un compartiment étanche dans lequel elles vont s'échanger des molécules dans une poche. Elles vont alors apposer leurs membranes pour former une étanchéité et s'échanger des molécules dont les cytokines
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Beaucoup de cytokines sont pléiotropes. Que cela signifie ?
Cela signifie qu'elles ont des fonctions multiples.
Par exemple, IL4 peut induire la prolifération, l'activation et la différenciation des LB mais aussi des LT et la prolifération des mastocytes
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Qu'est-ce que la redondance, la synergie et l'antagonisme ?
Ces trois termes existent chez les cytokines.
La redondance est lorsque 2 cytokines ont les mêmes fonctions.
La synergie est lorsqu'il cytokine nécessite l'action d'une autre cytokine pour exercer son effet biologique.
L'antagonisme est lorsqu'une cytokine inhibe l'effet d'une autre cytokine
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Quels sont les grands groupes de cytokines ?
- Famille des interleukines 1 = majoritairement des cytokines pro-inflammatoire
- Famille de l'hématopoïétine = très diverse au niveau fonction et séquence
- Famille des interférons = ont surtout des effets antiviraux mais pas que, certains ont des rôles Immuno-modulation
- Famille du TNF = la seule famille de cytokines existants sous forme soluble et membranaire
- Famille de l'interleukine 17 = pro-inflammatoire
- Famille des chimiokines = ont entre autre des fonctions de chimiotactisme
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Comment sont utilisées les cytokines pour les thérapies ?
Elles sont utilisé à forte dose, que ce soit pour leur effet agoniste (augmenter sa synthèse en amont, ou administrer la cytokine ou administrer un Ac qui a un effet agoniste sur le récepteur) ou antagoniste (traiter en amont pour antagoniser, ou utiliser un agent compétiteur qui bouche le récepteur ou utiliser un Ac contre la cytokine ou récepteur ou utiliser un antagoniste).
En médecine vétérinaire, on utilise l'interféron oméga pour traiter la parvovirose canine et la FIV chez le chat
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Quels sont les buts des cytokines produites par le macrophage ?
Elles ont pour but de coordonner la réponse immune localement mais aussi beaucoup plus loin dans l'organisme. Il y a donc une coordination très diverse dans l'espace jusqu'à aller informer la moelle osseuse et différents organes. Les cytokines produites au tout début vont donc déjà concourir à créer un climat propice au développement d'une réponse adaptative = synchronisation dans le temps et l'espace
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Quels sont les effets des cytokines sur le foie ?
C'est un organe qui est à l'écoute du corps constamment et quand il perçoit des cytokines dans le sang, il n'a aucune idée de où elles viennent, mais le foie va libérer très rapidement dans le sang un ensemble de molécules effectrices = ce dont le sang a besoin pour assurer ses fonctions immunologiques (ex : protéines du complément, fibrinogène, inhibiteurs de protéases, ...).
Cet ensemble de protéine sont des protéines de la phase aiguë qui augmente dans le sang quand le foie a détecté une inflammation, elles ne sont pas du tout spécifique à la cause de l'inflammation.
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Quel est le rôle des inhibiteurs de protéases ?
D'inhiber les protéases libérées par le SI. Ces protéases diffusent depuis l'endroit de la lésion vers les autres tissus qu'elles risquent de léser. Le but est donc d'immuniser le corps par rapport aux effets toxiques que pourraient avoir les protéases immunitaires libérées
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Quels sont les effets secondaires des cytokines ?
Le « cytokine storm » = orage cytokinaire = situation où la réponse immune s’emballe et produit une quantité de cytokine anormalement élevée = ce qui tue l’individu !
(Ex : covid : complément --> inflammation --> immunité innée produisant beaucoup de cytokines --> suicide de l’organisme par choc cytokinaire.
Ex : phase terminale de leucémie : une boule de neige s’enclenche où des cellules se mettent à produire des cytokines, les autres s’y mettent et ça tue l’organisme.)
Si des bactéries se baladent dans le sang = septicémie : tous les macrophages du corps vont le détecter et se mettre à produire des cytokines, il y aura donc une réponse inflammatoire de type systémique. Il y aura alors vasodilatation de tous les vaisseaux sanguins, fuite liquidienne, ... et plus de pression sanguine = choc septique. Ce qui tue l’organisme rapidement c’est la réponse inflammatoire exagérée.
Faut alors répondre très rapidement et efficacement contre le réponse immune excessive.
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Comment se passe la migration des leucocytes ?
Dans un état physiologique, les leucocytes restent dans le torrent sanguin.
Mais quand un endothélium vasculaire est à proximité d’un endroit où on détecte une inflammation, les signaux que cet endothélium va percevoir vont rendre sa surface adhérente pour permettre un phénomène de rolling, activation, adhérence et migration cellulaire par diapédèse vers le milieu tissulaire. Cela permet de mobiliser les leucocytes uniquement à l'endroit nécessaire : il y a interaction réciproque entre les cellules immunitaires et l'endothélium.
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Que se passe-t-il au niveau des cellules endothéliales quand il y a une inflammation ?
Il y aura rapidement des médiateurs lipidiques de l’inflammation = des leucotriènes, des facteurs du complément et des cytokines.
La cellule endothéliale qui reçoit ces signaux va faire plusieurs choses qui contribuent à rendre sa surface adhérente pour les cellules de l’immunité innée :
a) Immédiatement, elle va exprimer des sélectines P à sa surface. Cette réponse très rapide implique que ces protéines avaient été pré-synthétisées et étaient contenues dans des grains maintenus en intracellulaires. Elle fusionne les grains avec sa membrane quand elle veut les exprimer.
b) En parallèle, elle synthétise de la sélectine E qui apparait ENSUITE à sa surface.
c) Enfin, il y aura néosynthèse et expression en surface de molécules ICAM = molécules d'adhésion intercellulaire (forte affinité). C’est sécrété ± en même temps que la sélectine E.
En agissant avec des AI très puissants, on empêche la synthèse protéique et donc on empêche les cellules endothéliales de permettre la diapédèse.
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Que se passe-t-il au niveau des leucocytes quand il y a une inflammation ?
a) La sélectine P va interagir avec le sialyl-Lewis = exprimé à la surface du leucocyte.
b) Idem pour la sélectine E = interagit avec le sialyl-Lewis.
c) En ce qui concerne les molécules ICAM, ce sera variable en fonction des cellules : ce sera soit avec des LFA-1, soit avec des Mac1, mais dans les 2 cas ce sont des intégrines interagissant avec les ICAM produites au niveau des cellules endothéliales.
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Quel est le mode d'interaction des molécules lors du phénomène de rolling menant à la diapédèse ?
a) Là où il y a une inflammation, ça génère des cytokines --> génèrent des facteurs du complément qui informent l’endothélium vasculaire, qui se met à exprimer immédiatement la sélectine P et à synthétiser la sélectine E.
b) Les sélectines interagissent avec le sialyl-Lewis = interaction de faible affinité : ce n’est donc pas suffisant pour arrêter une C. Ça n’a donc pour effet qu’un ralentissement de la C et un phénomène de roulement = Phase de rolling
c) Cette phase agit comme un stimuli mécanique qui va activer à la fois les C de l’endothélium et les C qui roulent, c’est presque une activation réciproque où chaque C va sentir la présence de l’autre et ça va activer les 2 C = Phase d’activation.
d) Dans cette phase d’activation, plus la C endothéliale sent que les C roulent à sa surface, et plus elle va se mettre à produire des ICAM, ce qui la rend encore plus adhérente = Phénomène d’amplification.
e) Ensuite il y aura de l’adhérence ferme qui, par interactions LFA-1 (ou MAC1) avec ICAM, vont arrêter le leucocyte via des interactions moléculaires bien plus fortes. A nouveau, ces interactions sont perçues aussi bien par le leucocyte que par la C endothéliale. La C endothéliale perçoit via ces interactions que quelque chose s’est arrêté à sa surface.
f) Elle va alors relâcher ses interactions cellulaires avec sa C endothéliale voisine = Phase de diapédèse : le leucocyte peut ainsi s’insinuer entre les 2 C endothéliales et passer du compartiment vasculaire au compartiment extravasculaire en ne causant que très peu de fuites.
Dans des phénomènes de forte inflammation : apparition de GR dans le tissu qui témoignent d’un passage très important de C inflammatoires du compartiment vasculaire vers le compartiment extravasculaire.
g) Dès le moment où le leucocyte a quitté le compartiment sanguin, il s’oriente via le gradient de chimiokines pour arriver jusqu’à l’endroit où la C balise émet ces signaux.
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Quelles sont les lignées cellulaires intervenant dans l'immunité innée dans les leucocytes ?
Dans les leucocytes on a 4 lignées cellulaires intervenant dans l’immunité innée :
• Cellules lymphoïdes innées cytotoxiques = 1 lignée = ILC NK.
• Cellules lymphoïdes innées non cytotoxiques = 3 lignées = ILC1,
ILC2, ILC3 = impliquées dans des immunités mucosales contre des pathogènes intracellulaires, des helminthes & des bactéries extracellulaires.
Les cellules lymphoïdes innées non cytotoxiques produisent des cocktails de cytokines différents, n'ont pas de récepteur à l'Ag résultant de réarrangement génique, n'ont pas de marqueurs des cellules myéloïdes et ont une morphologie de type lymphoïde
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Quels sont les rôles de l'ILC1, ILC2 et ILC3 ?
Les ILC1 surveillent et détectent les cellules anormales signant l'infection par virus, parasites, ... --> tue la cellule.
Les ILC2 agissent contre les helminthes retrouvés au niveau intestinal. Ils ont une action indirecte en stimulant la dégranulation éosinophile qui induit la contraction des muscles lisses et donc la libération de mucus --> diarrhée.
Les ILC3 agissent sur l'homéostasie de la flore bactérienne intestinale. Ils ont une action indirecte : ils produisent des peptides anti-microbien ce qui régule la flore.
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Que produisent les ILC cytotoxiques NK ?
Les ILCs cytotoxiques NK sont les seules qui vont produire du granzyme et des perforines.
On parle de ILC NK = natural killer car ce sont des cellules ayant la propriété de tuer de manière innée, sans avoir eu de contact antérieur avec le pathogène, elles peuvent le reconnaitre comme anormal et le tuer.
Cela se fera dans le cadre de pathogène intracellulaire, et aussi dans le cas de cellules tumorales.
Au niveau cytologique, ces cellules ont un aspect de lymphocyte : un gros noyau mais elles possèdent aussi des granules lytiques.
Ces cellules appartiennent à l’immunité innée = régulée dans la plupart des cas à la fois par régulation + ET par régulation - : ce système va donc à la fois détecter la présence d’une anormalité et à la fois détecter l’absence d’une normalité.
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Comment les cellules NK peuvent détecter une anormalité ?
Les cellules NK captent les immuns complexes grâce à un récepteur particulier (récepteurs qui détectent l'anormalité) = FC gamma R3 qui reconnait les immuns complexes à la surface d’une cellule : quand une liaison se fait entre les 2, ça signe une anormalité de la cellule présentant l’immun complexe --> le NK va la détruire. On trouve ce même récepteur à la surface des cellules phagocytaires. Tous ces phénomènes n’interviennent pas en cascade, ça agit en même temps en fonction du 1er qui est sur place.
Les NK induisent la mort de la cellule par apoptose = cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, car ce sont donc les Ac qui montrent aux cellules NK là où elles doivent agir.
Via des récepteurs membranaires:
De manière innée, le NK possède à sa surface plein de récepteurs qui reconnaissent les PAMPs et servent de récepteurs activateurs. La reconnaissance d’un signe d’anormalité par 1 ou plusieurs de ces récepteurs va servir à induire la régulation positive et l’activation des cellules NK qui va décider de tuer la cellule sur laquelle elle a découvert cette anormalité.
Ce sont des mécanismes de régulation + : on repère une anormalité et cette anormalité est suffisante que pour délivrer un arrêt de mort à la cellule.
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Comment les cellules NK peuvent détecter une absence de normalité ?
Si la cellules cible n’exprime aucun signal anormal mais n’est pas capable d’exprimer sa normalité.
Le NK se dirige vers toutes les cellules du corps avec l’intention de la tuer et ne le fera pas SSI la cellule parvient à le convaincre qu’elle est normale en lui délivrant un message inhibant cette agressivité.
Les molécules = passeport de normalité = les molécules MHC-1 = molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1.
Ce sont ces molécules qui permettent d’inhiber l’agressivité constitutive des cellules NK.
Dans certaines situations, il peut y avoir coexistence de signaux activateurs et de signaux inhibiteurs. Ex : une molécule infectée d’un virus qui exprime encore son MHC1 mais qui possède aussi des immuns complexes à sa surface.
Le système favorise le signal activateur : la régulation positive l’emporte sur la régulation négative.
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Comment peut-on utiliser les Ac monoclonaux en thérapie anti-cancéreuse ?
Certaines thérapies reposent sur l’utilisation de ces Ac agissant de 3 manières différentes :
- On va phénotyper la tumeur du patient pour savoir quel type d’Ag elle exprime, puis on produit
des Ac monoclonaux humanisés vis-à-vis de chacun de ces Ag, ces Ac se fixent ainsi sur les cellules tumorales et servent ainsi de signal pour les NK pour exprimer que la cellule est à tuer.
- Utiliser les Ac tels quels pour qu’ils tuent la tumeur par des effets agonistes ou antagonistes. On peut aussi effectuer un couplage de l’agent chimiothérapeuthique à un Ac qui va reconnaitre une molécule concentrée à la surface de la tumeur : ça permet de fortement ↓ les doses car on concentre les molécules dans les cellules cibles.
On cible dans ces 2 cas une particularité présente à la surface de la tumeur. Mais du coup, ça participe à la sélection des cellules tumorales qui ont perdu la capacité d’exprimer la molécule en question : elles échappent donc au traitement mit en place. Donc, dans la plupart des traitements, on utilise plusieurs armes car pour ↓ la probabilité qu’une cellule échappe au traitement, on multiplie le nombre d’armes.
Ces 2 premiers principes reposent sur une propriété qui doit être présente au niveau des cellules tumorales. C’est donc basé sur l’anormalité = très variable selon les tumeurs.
- Utilisation d’Ac anti-angiogénique.
En effet, quand une tumeur fait plus de 1mm3, elle a la propriété de synthèse de nouveaux VS en son sein, sans quoi elle meurt asphyxiée. Toutes les tumeurs malignes ont donc la propriété de néosynthèse de vaisseaux sanguins. On peut utiliser des Ac qui empêchent la néosynthèse de vaisseaux pour empêcher la tumeur de créer de nouveaux VS, mais ça donnera des patients ayant plus de mal à cicatriser. Cette démarche se passe sur une propriété de la normalité des tissus = invariable.
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Comment se fait la mort cellulaire par apoptose par les cellules NK ?
1) La cellule NK va s’approcher, apposer sa membrane plasmique à la surface de la cellule cible pour créer ainsi une poche où il n’y a aucune communication avec le restant du milieu extracellulaire.
2) Le NK y libère alors ses granules lytiques : libération de la perforine & du granzyme
3) La perforine va former un pore dans la membrane plasmique de la cellule cible (celle du NK = immunisée).
4) Ces pores permettent au granzyme de pénétrer dans le cytoplasme de la cellule cible.
!!! : Les pores ne perdurent que quelques secondes dans la membrane car ce ne sont pas des brèches dans la membrane mais bien des assemblages de perforines pour former un pore au sein de cette membrane.
5) Le granzyme active les caspases = inactives jusqu’alors dans le cytoplasme cellulaire --> activation des zymogènes --> apoptose de la cellule.
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Qu'est-ce qui différencie la mort cellulaire par apoptose à la mort cellulaire par nécrose ?
Lors de la nécrose, les cellules éclatent et il y a libération du contenu intracellulaire dans le milieu extracellulaire.
Lors de l’apoptose, il y a une fragmentation de la cellule mais la plupart des fragments restent délimités par une membrane intacte : il n’y a pas de libération de constituants intracellulaires dans le milieu extracellulaire.
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Quel est le but, en terme d'inflammation, de la nécrose et apoptose ?
Le système interprète la présence de certaines molécules intracellulaires dans le milieu extracellulaire comme étant un signe de lésion : ça induit donc de l’inflammation --> en lysant des cellules (par nécrose) ça libère des DAMPs --> ça induit une forte inflammation.
L’apoptose maintien les fragments dans des corps apoptotiques qui gardent de manière hermétique les molécules intracellulaires.
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Quel est le but d'une fragmentation en corps apoptotiques ?
Programmer l’évacuation de cette cellule tuée pour ne pas laisser son cadavre dans le tissu.
Le souci c’est que cette cellule est grande, elle sera donc fragmentée en plus petits volumes pour permettre la phagocytose des corps apoptotiques plutôt que la cellule morte en entier.
Dans les modifications biochimiques qui surviennent sur la membrane de la cellule entrain de mourir par apoptose, il y a expression à la surface de la membrane plasmique de signaux « mange-moi » = apparaissent à la surface des corps apoptotiques pour que même des cellules non douées de phagocytose, seront capables de les phagocyter. Ainsi, on tue la cellule et on la fragmente en corps apoptotiques plus facilement ingérables, puis on les nettoie via les cellules phagocytaires ET par les autres cellules des tissus.
La nature peu inflammatoire de la mort par apoptose explique pourquoi ce mode de mise à mort par apoptose est fortement utilisé lors de l’embryogenèse.
Ex : séparation des doigts par apoptose des cellules localisées entre les doigts.
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Quels sont les avantages de tuer une cellule par apoptose plutôt que par nécrose ?
```
1er = ce n’est pas inflammatoire : on ne rompt pas la membrane plasmique : ça reste propre et en plus, si cette cellule était infestée en intracellulaire, ça évite la dissémination de l’agent pathogène dans le corps.
2ème = la cellule qui meurt par apoptose reçoit un traitement particulier, les CPA qui vont la trouver vont traiter les Ag issus de cette cellule de manière à favoriser leur présentation dans le contexte du CMH1 et du CMH2.
```
Le fait que cette CPA présente des Ag dérivés d’une cellule dans le contexte du CMH1 = le cross-priming = réalisé uniquement par les CPA.
Habituellement, quand une CPA se balade, elle absorbe tout ce qu’elle rencontre d’intéressant et présente ce qu’elle a trouvé dans le milieu extracellulaire exclusivement dans un contexte de CMH2. MAIS si ce qu’elle trouve = une cellule morte par apoptose, elle va présenter des Ag dérivés de cette cellule dans ses molécules du CMH1 = le cross-priming.
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Comment se fait la présentation via les MCH1 classique ?
Une protéine du non-soi est présente dans la cellule, elle va être dégradé dans le protéasome de la cellule, ce qui donne des peptides. Ces peptides vont rentrer dans le RE grâce à un TAP (pont). Ils vont être fixé à une molécule de CMH I à la surface de la cellule
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Comment se fait la présentation via les CMHI par cross-priming ?
Les CPA (uniquement) ramassent des choses dans les compartiments extracellulaires, entre autre, des cellules mortes par apoptose. Elles prendront les Ag dérivés de ces cellules --> elles les internalisent --> amènent les peptides dérivés de ces cellules dans leur molécule de MHC1.
Ce qu’on voit à la surface d’une molécule CPA dans le complexe des molécules de MHC1 peut avoir 2 origines :
- Un peptide dérivé d’une protéine que cette CPA a elle-même produite.
- Un peptide dérivé d’une protéine présent dans un corps apoptotique que la CPA a ramassé puisque la mort par apoptose favorise la présentation par cross-priming dans les molécules de MHC1 des CPA ayant trouvé cette cellule apoptotique.
On favorise ainsi la présentation d’Ag de cellules qui sont mortes par apoptose.
C'est grâce à cela qu'un LT naïf peut devenir un LTCD8
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Comment peut-on utiliser les cellules NK autonomes en immunothérapie ?
Si un individu a un cancer, c’est que le SI n’a pas été capable de repérer et d’éliminer toutes les cellules cancéreuses. Ce défaut d’efficacité est parfois dû à un manque d’activation des cellules, on pourrait donc faire un cocktail de cytokines très puissant et ainsi activer de manière synchronisée et de manière très puissante les cellules NK qui travailleront plus efficacement que d’habitude. Le souci c’est que les cytokines = très puissantes (et dangereuses) : c’est donc très difficile de stimuler les NK en utilisant une quantité de cytokines adéquate.
On a isolé des cellules NK en labo, on les a stimulées à des concentrations cytokinaires très élevées pour les booster ex-vivo (à des concentrations cytokinaires qui auraient tué l’individu in-vivo) puis les réinjecter dans le vivant ; elles seront alors hyper actives et tueront les tumeurs. En plus, les tumeurs ont tendance à inhiber ces cellules NK, donc en les activant +++ hors du corps puis en les réinjectant ça les rend extrêmement efficace.
Ce type de traitement = personnalisé par individu donc très couteux.
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Comment les PMN neutrophiles tuent-ils ?
Plus un PMN est vieux, plus le noyau est fragmenté. Ils tuent par :
- Phagocytose : est attiré par le complément puis phagocyte la structure infectieuse. En général, la structure est trop grosse pour être internalisé, ils vont excrétés alors leur suc digestif (fonctionne aussi dans les phénomènes non infectieux)
- Dégranulation : quand il réalise sa dégranulation, ça libère des choses très agressives ayant pour but de lutter contre les agents pathogènes : c’est très acide pour le tissu où ça se passe. Ex : de la protéase ayant 2 fonctions :
• Lyse des agents pathogènes
• Le débridement du tissu endommagé : ça nettoie (et du coup parmi les protéines de la phase aiguë du foie, on retrouve des protéases pour protéger le corps de ces protéases qui diffuseraient hors du champ endommagé).
On retrouve aussi de la lactoferrine et de la protéine B12 pour que le site de l’inflammation soit peu propice à la multiplication bactérienne (puisque sans vit B12 les bactéries ont du mal à se multiplier).
- Réalisation d’un système NET ("piège extracellulaire des neutrophiles) = libération de l’ADN génomique dans le milieu extracellulaire. Le PMN se suicide en faisant cela, mais cela permet :
• D’empêcher la propagation de bactéries se trouvant à proximité de l’endroit où le PMN déploie son NET.
• L’ADN a la propriété d’absorber à sa surface les molécules bioactives libérées par le PMN : au lieu de diffuser et de se retrouver rapidement emportées par les liquides extracellulaires, ces molécules vont rester à une concentration un peu plus grande au niveau du lieu où elles ont été libérées, on les garde ainsi là où elles doivent agir et à des concentrations plus élevées qu’elles ne le seraient si elles avaient diffusé dans l’organisme.
L'ADN a donc un rôle pro-inflammatoire et englue le pathogène
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Comment les PMNn agissent ?
Les PMNn agissent sur le nettoyage du tissu = associé à de la destruction et au catabolisme.
Mais ensuite, ils vont aussi intervenir dans un phénomène de reconstruction en synthétisant des facteurs angiogéniques, en reproduisant de la matrice extracellulaire et en multipliant la division des cellules de croissance.
Il y a donc à la fois un phénomène de nettoyage et de cicatrisation qui reposent sur les PMN-n et donc aussi sur le phénomène inflammatoire. D’où le fait qu’il n’est pas toujours bon de lutter contre l’inflammation via des AI.
Le pus = jus de PMNn mort au combat.
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Quelles sont les différences entre une infection aiguë et une infection chronique ?
Infection aiguë = arrive de manière subite et sans qu’il y ai des phénomènes répétés : bénéfique.
Infection chronique = quand il y a des infections aiguës répétées et très fréquentes laissant des lésions importantes sur le tissu : le tissu va être affecté dans ses fonctions physiologiques, on aura alors une non réversibilité de la situation.
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Qu'induit la maladie granulomateuse chronique ?
Il peut exister des déficits dans la chaine de réactions enzymatiques qui sont à la base de la production des superoxydes = les radicaux de l’O2.
Les sujets ayant ce défaut auront des PMN-n incapables de produire ce radical essentiel à leur fonction : les PMN iront au combat mais ce qu’ils libèreront comme granule ne sera pas efficace. Les sujets auront des infections bactériennes à répétition.
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Quels sont les rôles des PMN éosinophiles ?
Ce sont des cellules liées à la lutte contre les parasites intracellulaires. On les retrouve aussi liés à des pathologies allergiques.
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Comment fonctionnent les PMN basophiles et les mastocytes ?
Ce sont les 2 seuls types cellulaires à posséder un FC epsilon R1 = le seul récepteur capable de fixer les IgE au niveau de leur portion FC.
Ces cellules = des bombardiers gorgés de vésicules contenant plein de molécules pro-inflammatoires.
Au niveau des mécanismes d’activation, à l’état de repos et en absence de stimulation, les mastocytes et les basophiles se baladent avec à leur surface des IgE qu’ils ont attrapé via leurs récepteurs FC --> ici, pas d’Ag.
Dans la plupart des réactions immunes, on a une séquence d’évènements relativement semblable : le corps produit des Ac contre l’Ag --> l’Ag réapparait dans le corps --> les Ac s’attachent sur l'Ag qui apparait --> formation d’un immun complexe --> portion FC des Ac impliqués dans les immuns-complexes = modifiée et devient alors attirante pour des récepteurs FC qu’on retrouve à la surface des macrophages/ou par des facteurs du complément.
Le FC epsilon R1 est capable de reconnaître les IgE libres. Il y a pontage des IgE : un IgE se balade et se fixe sur le basophile/mastocyte puis la cellule se balade et capte un Ag sur au moins 2 molécules d'Ac pour déclencher la dégranulation (granules contenant de l'histamine + autres médiateurs inflammatoires)
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Quel est le mode d'action des mastocytes et des basophiles ?
Pour avoir des IgE fixés à la surface d’un mastocyte, il faut que le corps en ait produit. La réaction d’une cellule de l’immunité innée dépend d’une réaction de l’immunité adaptative antérieure dans le temps.
Quand il y a dégranulation, ça libère beaucoup d’amines vaso-actives. Ce cocktail moléculaire va induire :
- Vasoconstriction de la musculature lisse
- Vasodilatation des VS à inflammation mucosale (induisant une ↓ voies aériennes dans le cas de l’asthme).
- Sécrétion de mucus abondante dans la lumière des voies respiratoires
- Excitation des extrémités nerveuses
- Afflux éosinophiles = survient plus tard, ça concourt à entretenir l’état inflammatoire.
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Comment se passe la reconnaissance par les basophiles/mastocytes ?
Au niveau d’un mastocyte/basophile, on a plein de molécules différents à sa surface = un cocktail de tous les IgE présents dans le sang.
On parle donc de :
- Reconnaissance polyclonale = issue de différents clones moléculaires
- Reconnaissance monoclonale
Pour qu’il y ait dégranulation, il faut un phénomène de « capping » = il faut que l'Ag ponte au moins 2 molécules d’IgE (présentes à la surface du mastocyte/basophile).
Ces 2 Ac ne doivent pas obligatoirement reconnaitre la même séquence de l'Ag, mais il faut en tout cas un vrai contact entre un Ag et 2 IgE.
Ce pontage est ensuite repéré lorsque ces 2 IgE ne sont plus capables de bouger au niveau de la membrane plasmique car ils sont pontés à l'Ag.
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Comment les IgE ont une action dans la lutte contre les parasites gastro-intestinaux ?
Pour que les IgE puissent se fixer sur les mastocytes/basophiles, il faut qu'il y ait eu une première infection où les plasmocytes ont crée des IgE spécifique à cet Ag. S'il y a une réinfestation, les mastocytes vont s'armés avec les Ac antiparasites et lorsqu'il y aura une fixation de l'Ag sur 2 IgE, les mastocytes vont dégranuler de manière synchronisée au niveau de la sous-muqueuse intestinale. Provoquant au niveau de l’intestin une hypersécrétion de mucus, œdème, contraction violente de la muqueuse intestinale : diarrhée importante de mucus pour permettre l’expulsion des vers contenus dans la lumière du tube digestif.
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Quelles sont les 2 vagues de médiateurs pro-inflammatoires libérés ?
Lorsque le phénomène de dégranulation se réalise dans des réactions physiologiques OU pathologiques, il faut savoir qu’il y aura 2 vagues de médiateurs pro-inflammatoires libérés :
- 1ère vague = tous les médiateurs préformés que les mastocytes et basophiles relarguent en quelques sec = histamine, protéases et héparine. Effets rapides et disparaissant en quelques min/heures.
- 2ème vague = quelques heures plus tard, il y aura libération de médiateurs néoformés à partir de dérivés lipidiques = prostaglandines & leucotriènes.
+ Libération de cytokines type TH2 = cytokines qui attirent des éosinophiles et qui vont aussi pousser la réponse immune vers la production d’encore plus d’IgE.
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Lors de crise allergique, pourquoi vaut mieux utiliser les IgG contre l'Ag après la désensibilisation ?
Lors de crise allergique, le corps s'obstine à produire encore + d'IgE. Mais les IgG permettent de former un immun complexe et donc pourra être phagocyté par le macrophage
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Quels sont les rôles des CPA (macrophages et cellules dendritiques) ?
Ces cellules de l’immunité innée = au centre de la réponse immune, elles vont :
- Détecter une situation anormale
- Analyser et essayer de cerner s’il y a du dommage associé ou non à du non soi
- Lorsqu’il y a du non soi, elles vont analyser les détails moléculaires du non soi.
Sur base de toutes ces informations, ces cellules seront éventuellement activées pour alors prendre la décision d’enclencher une réponse immune adaptative.
De plus, ce sont ces cellules qui viendront montrer au système immun adaptatif, vis-à-vis de quel Ag il doit réagir.
(Les cellules non immunes possèdent des récepteurs qui reconnaissent les DAMPs et les PAMPs, elles n’interviennent pas directement avec les cellules de l’immunité adaptative mais elles peuvent concourir à donner le signal d’alarme et à informer les cellules de l’immunité innée.)
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Comment les CPA vont-elles présenter les Ag aux cellules de l'immunité adaptative ?
Une CPA présente les Ag attrapés de 2 manières différentes :
• En ramenant à sa surface des Ag entiers qu’elle a capté « au front » = ce qui est fait pour les LB.
• Parallèlement à cela, les cellules vont aussi se livrer à une présentation « apprêtée » = ne présente pas le pathogène tel quel mais bien des peptides dérivés du pathogène.
Ces peptides seront présentés aux molécules MHC1 ou MHC2.
Quand une CPA rencontre quelque chose d’inhabituel dans un tissu, ça l’active pleinement : elle veut le montrer au système adaptatif --> elle se déplace vers l’organe lymphoïde secondaire --> en y arrivant, on retrouve à sa surface les Ag et l’agent pathogène tel quel qu’elle a attaché à sa surface.
Et d’autre part on va retrouver des peptides dérivés de ce qu’elle a attrapé qu’elle présentera dans le contexte du CMH1 et CMH2.
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Où se trouvent les molécules MHC de classe 1 et 2 ?
MHC1 : toutes les cellules du corps (y compris les CPA) possèdent des molécules de MHC1.
MHC2 : sur les CPA = macrophages & cellules dendritiques (en plus des molécules MHC1) + sur les LB.
Que ce soit des molécules MHC1 ou MHC2, on peut les imaginer comme un « hot-dog » = une molécule dans laquelle il y a une fente où on a apposé un peptide.
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Que présentent les CMH1 et à qui ?
Les molécules MHC1 vont présenter des Ag aux cellules qui possèdent à leur surface le facteur CD8. Il y a 2 cas de figures :
o Au niveau de toutes les cellules du corps, y compris au niveau des CPA : Il y a une présentation classique au niveau des MHC1 de peptides dérivés d’un échantillonnage des protéines produites dans cette même cellule. Si on retrouve des peptides viraux à la surface de cette cellule, ça signifie que la cellule est infectée.
o Au niveau des CPA = cross priming : La CPA se balade, elle ramasse des structures qu’elle internalise --> clivage en peptides --> peptides associés à des molécules de MHC2 --> remis en surface. C’est donc un mélange de présentation par MHC1 classique et de présentation par MHC2. En effet, on internalise des structures, on les dégradent puis on les réassocient avec des molécules de MHC1.
A la surface d’une CPA, on a des molécules de MHC1 qui présentent :
- Des molécules dérivées de la synthèse dans cette molécule
- Des peptides dérivés d'Ag que cette CPA a capté dans le milieu extracellulaire.
92
Que présentent les CMH2 et à qui ?
```
Les molécules MHC2 vont présenter des Ag aux cellules qui possèdent à leur surface le facteur CD4. Ces molécules présentent des peptides dérivés d'Ag extracellulaires ou intra-vésiculaires.
Une CPA (ou un LB) va internaliser une structure, la dégrader en peptides et ces peptides seront associés à des molécules du CMH2 et réexportées à la surface de la cellule.
```
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Que reconnaissent les LT ?
Les lymphocytes T-CD4 reconnaissent les peptides du non soi (et parfois aussi du soi) dans le contexte des MHC2.
Les lymphocytes T-CD8 reconnaissent les peptides du non soi dans le contexte des MHC1.
Les lymphocytes naïfs pour être activés doivent recevoir 2 signaux.
