La réponse immune adaptative

Question 1

Qui présentent une immunité adaptative ?

Answer 1

Cette immunité = rare au sein du règne vivant, elle est présente chez la plupart des vertébrés uniquement.
Il y a 7 classes de vertébrés vivants, à partir d’une souche il y a eu une 1ère classe = les cyclostomes (= n’ont pas de mâchoire).
Ensuite, un évènement moléculaire particulier et commun à tout ce qui se trouve en aval. Chez cet ancêtre commun, il y a eu acquisition d’un gène en provenance d’une bactérie et qui a permis le répertoire B et T.
Il y a énormément de similitudes dans la réponse par les LB et par les LT.
Ensuite, les espèces sont apparues : poissons cartilagineux, poissons osseux, amphibiens, reptiles, dinosaures & oiseaux (= descendants des mammifères), mammifères.
Tous les animaux de ces 6 classes font de l’immunité adaptative.
Il y a eu un gène bactérien qui par accident a été intégrer dans le génome de l’ancêtre commun des 6 classes de vertébrés à mâchoires.
Et ce gène a donné des capacités de réarrangements géniques : le SI joue sur une variabilité de segments géniques pour créer une grande diversité de gènes à partir de blocs. Et l’enzyme responsable de cela est apparue il y a 450 millions d’années.

Question 2

Sur quels types cellulaires l’immunité adaptative est-elle basée ?

Answer 2

• Les LB = responsables de l’immunité adaptative humorale : On parle de « humorale » car les Ac ont été décrits dans les « humeurs » du corps = les liquides présents dans le corps comme le sang, le liquide extracellulaire, … Leur fonction biologique a une seule fonction = UNIQUEMENT produire des Ac; de différents types. Au niveau de la localisation de la cellule dans le corps, ça n’aura dans la plupart du temps aucune importance, tant que les Ac sont libérés dans le milieu extracellulaire et diffusent dans la lymphe, le sang, … dans tout le corps.
• Les LT = responsables de la réponse immune adaptative cellulaire. Leurs fonctions biologiques = très nombreuses : effecteur, régulation + ou -, … et dans la plupart des cas ces fonctions seront associées à une localisation bien particulière

Question 3

Quels sont les récepteurs sur les LB et LT ?

Answer 3

Qu’il s’agisse des LB ou T, ils possèdent à leur surface de multiples copies d’un même récepteur.
2 lymphocytes différents ne possèdent par contre jamais le même récepteur.
On parlera de :
• BCR = récepteur à la surface du LB = une forme transmembranaire de l’Ac que le LB produira et sécrétera.
• TCR = récepteur à la surface du LT = ressemble à un Ac.

Question 4

Qu’est-ce qu’un Ag, un épitope et un paratope ?

Answer 4

Un antigène = une molécule qui, lorsqu’elle est injectée chez un animal, va provoquer une réponse immune. Cet antigène regroupe toute une série d’épitopes.
L’épitope = une région de la molécule d’Ag qui sera reconnue par un Ac/par un récepteur BCR ou TCR. Que ce soit le BCR du LB ou le TCR du LT, ce récepteur va regarder un épitope = une surface assez petite d’environ 10 acides aminés.
Le paratope = la partie de l’Ac qui interagit avec l’épitope. 2 Ac qui reconnaissent 2 épitopes différents auront des paratopes différents.

Question 5

Les BCR reconnaissent un épitope d’environ 10 aa, comment est cet épitope ?

Answer 5

Il peut être :
- Continu/linéaire dans la séquence de l’antigène = si les 10 aa sont l’un à côté de l’autre dans la séquence protéique, ce paratope peut s’attacher sur l’épitope et ce, que la protéine ait une conformation secondaire ou non.
- Conformationnel/discontinu = si les 10 aa qui le constituent sont séparés en 2 groupes qui sont distants dans la forme primaire de la protéine.
Dans ce cas l’Ac peut se fixer sur l’épitope lorsque la protéine (= l’Ag) a une conformations secondaire ≠ si la protéine est dénaturée en structure primaire ce ne sera plus possible que l’épitope aura été disloqué.

Question 6

Quel est le problème dans la vaccination contre les toxines ?

Answer 6

Dans bcp de cas, les vaccins auront pour but d’induire l’apparition d’Ac dirigés contre l’épitope de type conformationnel.
Ce qui pose souci dans la vaccination contre les toxines = une protéine qui, par elle-même est toxique voir létale.
Pour protéger contre ces toxines, il faut induire des Ac conformationnels = de type discontinu = ceux qui reconnaissent la protéine active car ayant une conformation secondaire.
Pour les produire, il faut montrer au SI la toxine qui devra être dénaturée suffisamment que pour perdre sa toxicité mais pas suffisamment que pour qu’elle perde l’ensemble de ses épitopes conformationnels.
Ce juste milieu = ce qu’on a quand on transforme une toxine en anatoxine = toxine ayant perdu ses propriétés biologiques pathogéniques mais qui a encore des épitopes conformationnels pour générer une réponse immune.

Question 7

Qu’est-ce que l’antigénicité ?

Answer 7

L’antigénicité = la capacité d’une structure à être reconnue par des Ac.
Ex : il est possible de fabriquer des Ac dirigés contre un peptide de 10 aa, néanmoins ce peptide n’est pas immunogénique = capable d’induire la production d’Ac qui le reconnaissent.
Une structure n’ayant pas d’antigénicité ne pourra jamais être immunogénique.

Question 8

Qu’est-ce que l’immunogénicité ?

Answer 8

L’immunogénicité = la capacité d’induire une réponse immune.
Certaines structures douée d’antigénicité ne sont pas immunogéniques et auront besoin d’artifices comme les carriers pour enclencher par elles-mêmes une réponse immune.

Question 9

Qu’est-ce qu’un haptène ?

Answer 9

Ex : si on prend un peptide de 10 aa et qu’on l’injecte à un individu –> pas de réponse humorale dirigée contre l’haptène car il est trop petit que pour être immunogénique = capable d’induire une réaction immune à son encontre.
L’haptène est assez grand en taille pour contenir un épitope et être reconnu par un Ac mais il n’est pas immunogénique = pas assez « intéressant » aux yeux du SI pour engager une réponse immune adaptative.
Un haptène peut ne pas induire de réponses humorales mais un complexe haptène peut en induire une.

Question 10

Qu’est-ce qu’un carrier ?

Answer 10

Ex : si on prend un haptène et qu’on le couple à une grande protéine du non soi, cette protéine = le carrier = le porteur d’haptène, ce complexe haptène-carrier injecté à un individu va déclencher une réponse humorale dirigée contre le carrier ET contre l’haptène alors que l’haptène seul n’est pas immunogénique

Question 11

Qu’est-ce que la parenté antigénique ?

Answer 11

Si on regarde l’ensemble des Ag d’un pathogène A et l’ensemble des Ag d’un pathogène C et pour chacun de ces antigènes si on en regarde l’ensemble des épitopes, il se pourrait qu’il n’y ait aucun épitope commun entre les 2 = cas d’une absence totale de parenté antigénique : ne donnant donc lieu à aucune réaction antigénique croisée.
Et dans ce cas, on a beau produire des Ac contre tous les épitopes de tous les Ag d’un pathogène, aucun d’entre eux ne reconnaitra le moindre épitope du moindre Ag du pathogène C : le fait d’avoir été infecté par A ne confère rien du point de vue de l’immunité adaptative qui puisse protéger contre C.

Question 12

Qu’est-ce que la parenté partielle ?

Answer 12

Si l’agent pathogène B conserve les épitopes X et Y –> parenté partielle entre A et B donc réponse immune contre A capable de reconnaitre le pathogène B même si on ne l’avait jamais rencontré avant, car, par chance, les épitopes sont conservés entre les 2 pathogènes.
–> réaction antigénique croisée

Question 13

Qu’est-ce qu’une réaction antigénique croisée ?

Answer 13

Si 1 épitope d’un Ag est partagé entre 2 pathogènes, le fait d’avoir été infecté puis immunisé par A fera apparaitre des Ac contre les épitopes de A dont l’un d’eux reconnaitra aussi le même épitope de C.
En ayant été immunisé à l’encontre de A en ayant jamais vu C, on aura des Ac permettant de reconnaitre le pathogène C lors du 1er contact.
C’est exploité dans le cadre de vaccination hétérologue = pour générer une réponse adaptative capable de reconnaitre un agent pathogène différent : ex : vaccination contre la variole avec la vaccine.

Question 14

Comment avons-nous des Ac dirigés contre les Ag du système ABO ?

Answer 14

Les Ac dirigés contre les Ag du système ABO : de manière naturelle, on a selon notre groupe sanguin :
- Des Ac anti-A si on est de groupe B,
- Des Ac anti-B si on est de groupe A
- Des Ac anti-A & anti-B si on est du groupe O
- Tandis qu’on a ni l’un ni l’autre si on est du groupe AB.
C’est dû au fait que les épitopes A et B = des épitopes communs et très fréquents au niveau des bactéries avec lesquelles on entre en contact.
On est donc tous immunisés à l’encontre des épitopes A ou B bactériens (selon notre groupe sanguin) = par le plus grand des hasard exactement les mêmes que ceux qu’on trouve dans les groupes sanguins A et B.
Une personne AB = non immunisée contre ces épitopes A et B car sinon elle se tuerait. Une personne O = immunisée contre les épitopes A et B.
Ce système = la conséquence de 2 phénomènes :
- L’impossibilité de réagir contre le soi : si on a un groupe sanguin A; on ne produira jamais d’Ac A pour ne pas réagir contre le « soi » et tuer ses propres GR. Et si on est infecté par une bactérie présentant des épitopes A (= les mêmes épitopes que ceux des GR), le corps s’interdira de produire des Ac anti-A pour ne pas risquer de détruire le soi = phénomène de tolérance : on ne peut réagir que contre un épitope qui ne fait pas partie du soi.
- La réaction croisée entre des épitopes qui sont les mêmes.

Question 15

Expliquer le cas du gnou et du buffle en cas d’infection par le virus AIHV1 ?

Answer 15

Le gnou = infecté par l’AlHV1 et le buffle africain = infecté par le BoHV4; ces 2 virus vivent en parfaite symbiose avec leur hôte et l’infection du buffle par le BoHV4 lui confère une immunité croisée contre le AlHV1; il ne contractera jamais de forme grave/létale du virus : c’est le cas de 95% des buffles africains = séropositifs. Il y a une espèce de «vaccination hétérologue naturelle» du buffle africain à l’encontre de l’AlHV1. SSI ils ont contracté une infection au BoHV4 avant d’être infectés par l’AlHV1, si pas, ils sont séronégatifs et vont contracter la forme létale de l’AlHV1 et vont en mourir.
Le gnou quant à lui vit en parfaite symbiose avec son virus et en tire parti car le virus qu’il répand abondamment va tuer toutes les autres espèces d’herbivores non immunisées avec lesquelles la population de gnou pourrait rentrer en contact pour l’accès aux pâturages.

Question 16

Qu’est-ce que reconnait les BCR et les TCR ?

Answer 16

Au niveau des BCR, ils regardent exclusivement l’épitope = le non-soi.
Au niveau du TCR : Ces récepteurs regardent :
- À la fois du soi = la molécule de MHC qui présente l’épitope; MHC1 pour les LT-CD8 et MHC2 pour les LT-CD4.
- À la fois du non-soi = l’épitope
Il faut que ce TCR reconnaissent les 2 pour être activé. Il regarde le peptide + la molécule qui le présente.

Question 17

Quelles sont les 4 vérités sur les LT ?

Answer 17

▽ Un LT donné reconnait la combinaison d’un peptide (du non-soi) particulier dans une molécule MHC (du soi) particulière. Il doit reconnaitre les 2.
▽ Une cellule donnée exprime à sa surface un ensemble de molécules de MHC de classe 1 et un ensemble de molécules MHC de classe 2.
▽ Un peptide donné peut éventuellement être présenté par des molécules de MHC (1 ou 2) différentes.
Ex : un pied allant dans plusieurs chaussures mais pas dans toutes.
Au niveau du lymphocytes, si le TCR reconnait une combinaison particulière d’un peptide particulier associé à une molécule particulière de MHC, ce récepteur ne peut pas reconnaitre à la fois la combinaison : il reconnait une seule et unique combinaison.
▽ Une même molécule de MHC (1 ou 2) donnée peut présenter un ensemble de peptides différents partageant certaines caractéristiques biochimiques.
Ex : une même chaussure peut aller à plusieurs pieds.
En combinant la loi 3 et 4, on voit que le LT ayant un récepteur qui reconnait une combinaison particulière de 1 peptide particulier avec 1 molécule MHC particulière, ne pourra pas reconnaitre toutes les expressions pouvant être réalisées.

Question 18

Qu’est ce que la restriction MHC ?

Answer 18

Le TCR du LT reconnait une certaine molécule du soi = MHC ainsi qu’un peptide du non soi = Ag.
Pour qu’il y ait reconnaissance, ce TCR doit capter le MHC et le peptide.
Si la CPA présente un Ag qu’il ne connait pas via son MHC reconnu, il n’y aura pas d’activation. Si la CPA présente un Ag qu’il connait via un MHC qu’il ne connait pas, il n’y aura pas d’activation.

Question 19

Qu’est qu’un polymorphe, monomorphe, exclusion allélique, codominance, paralogue, exclusion génique et polygénisme ?

Answer 19

• Polymorphe : allèle différent pour le gène considéré
• Monomorphe : copie du gène identique
• Exclusion allélique : 2 copies différentes de l’allèle mais la cellule décide d’en exprimer qu’une seule
• Codominance : les 2 allèles sont exprimés
• Paralogue : 2 gènes qui se ressemblent, dérivés d’un gène ancestral et donc d’une duplication génique
• Exclusion génique : la cellule a 2 paralogues mais n’exprime qu’un seul gène des 2 gènes
• Polygénisme : un gène possède des gènes qui lui ressemblent bcp = famille génique ayant des spécificités

Question 20

Quelle est la structure moléculaire des IgG ?

Answer 20

La structure moléculaire typique d’un Ac de classe IgG = une structure en Y où on a 2 bras et 1 portion unique verticale.
Au niveau de la composition on a :
- 2 chaines polypeptidiques lourdes = identiques entre elles = les 2 les plus centrales. = Fait environ 50kDa.
- 2 chaines polypeptidiques légères = identiques entre elles = les 2 les plus extérieures. = Fait environ 25kDa.
- Des régions variables = région d’interaction avec l’épitope; cette région est variable pour ainsi reconnaitre une grande diversité d’épitopes.
- Des régions constantes = portion de l’Ac qui va interagir avec les cellules système immunitaire.
Un Ac fait environ 150 kDa, ce n’est pas rien et ça explique pourquoi dans l’inflammation, on a un relâchement des jonctions intercellulaires pour favoriser la fuite de macromolécules telles que les Ac.

Question 21

Quelles sont les fonctions biologiques des différentes chaines au niveau de l’IgG ?

Answer 21

L’extrémité N forme le paratope = au niveau duquel il y aura interaction avec l’épitope.
Le paratope = formé par la juxtaposition des extrémités N-terminales de la chaine légère et de la chaine lourde.
Et comme les 2 chaines lourdes sont identiques entre elles, de même que les 2 chaines légères, ça implique que le paratope de G est identique à celui de D et que donc ils reconnaissent exactement le même épitope.

Question 22

Quelles sont les différentes classes d’Ig chez l’homme ?

Answer 22

• IgG
• IgM
• IgD
• IgA
• IgE
Qui se distinguent par la région constante des chaines lourdes.

Question 23

Comment sont unies les chaines des Ig ?

Answer 23

Les chaines légères et lourdes = unies par des ponts disulfures à l’extrémité C-terminale de la chaine légère. Et en plus de cela, à la jonction entre les 2 bras et la portion C de l’Ac il y a des ponts disulfures supplémentaires.

Question 24

Quel anticorps sera produit par les lymphocytes ?

Answer 24

Ce qui sera produit en terme d’Ac par les lymphocytes sera uniquement l’Ac reconnaissant l’épitope qui a été reconnu par l’unique version du BCR/TCR présent en multiples copies sur le lymphocyte.

Question 25

Quelles enzymes sont capables de cliver les Ac ?

Answer 25

~ La papaïne = une enzyme qui reconnait des sites de clivage juste au-dessus des ponts disulfures qui unissent les 2 chaines lourdes : en clivant les Ac avec la papaïne, on libère les 2 bras et la portion Fc. La portion Fc ne sert plus à rien. On parle de fragments Fab = gardent la capacité de reconnaitre l'Ag puisqu’on garde le paratope, par contre il y a une perte de capacité d’activer le complément ou les cellules NK puisqu’il n’y a plus leur extrémité Fc. Ce fragment fait seulement 50 kDa. On peut coupler ces fragments Fab à un agent chimiothérapeuthique de petite taille pour conduire cet agent à la tumeur pour autant que ce Fab reconnaissent un épitope exprimé spécifiquement à la surface des tumeurs. ~ La pepsine = clive les chaines lourdes sous les ponts disulfures ; libérant ainsi un Fab2 = les 2 fragments Fab restent ensemble par maintien de ces ponts disulfures. Cette structure bivalente s’attachera avec plus de force que les molécules monovalente (comme le Fab) mais tout comme le Fab on a perdu la portion Fc : on ne pourra pas engendrer des effets de cytotoxicité.

Question 26

Quelle est la différence entre l'affinité et l'avidité ?

Answer 26

L'affinité : force avec laquelle une interaction a lieu. L'avidité : l'intensité de l'ensemble des forces des interactions non covalentes entre une macromolécule biologique et un ligand qui se fixe sur plusieurs sites à sa surface.

Question 27

Est-ce que la variabilité est dispersée de manière homologue sur toute la séquence de l’anticorps ?

Answer 27

Il n’y a pas énormément de variabilité en permanence entre les zones variables des différents Ac. En effet, il y a un bruit de fond de variabilité mais il y a surtout 3 zones d’hyper-variabilité qui sont dispersées dans le domaine variable de la chaine lourde et 3 zones d’hyper-variabilité dispersées dans le domaine variable de la chaine légère. Ces 3 zones = les zones hypervariables/CDR (=région déterminant la complémentarité). Ces 3 zones représentent le paratope de l'Ac, le paratope de cet Ac n’est pas constitué par les aa N-terminaux de la chaine légère et de la chaine lourde, mais bien par la juxtaposition dans la structure de la protéine des 3 zones hypervariables de la chaine lourde et des 3 zones hypervariables de la chaine légère.

Question 28

Où surviennent les interactions Ag-Ac ?

Answer 28

L’interaction antigène-anticorps survient dans une poche/un sillon au niveau d’une large surface. C’est un moulage et plus le moule que fait l'Ac de la surface de l’épitope est parfait, et plus ça va coller = affinité ++ = force avec laquelle ça va s’attacher.

Question 29

Quelles sont les bases moléculaires des interactions Ag-Ac ?

Answer 29

Toutes ces interactions paratope-épitope = des interactions non-covalentes : un épitope se fixe à son paratope mais pourra s’en détacher. Ces interactions non-covalentes = des forces électrostatiques, des liens hydrogènes, des forces de VDW et des forces hydrophobes. Un Ac n’est pas fixé de manière irréversible à son Ag.

Question 30

Quelles sont les classes d'Ig chez les animaux ?

Answer 30

Il y en a 6 dans la règne animal, 5 décrites chez l’homme. Ces classes sont apparues progressivement avec parfois des classes communes à toutes les espèces quand elles sont apparues très tôt sur la branche commune à toutes les espèces. Mais il est aussi possible qu’une classe d’Ig présente chez certaines espèces ne soient pas présente chez d’autre. La répartition commune ou non des classes d’Ig dépend du moment où elles sont apparues par rapport aux divisions des branches de l’arbre phylogénétique. Ex : les IgM = la 1ère classe produite car elle est présente partout. Ex : les IgD = apparues après l’apparition des poissons osseux. Ex : les IgY = apparues uniquement sur certaines branches de l’arbre ; en l’occurrence chez les reptiles, les anoures & les oiseaux : dans le jaune d’œuf.

Question 31

Comment expliquer que tous les animaux ont un gène codant pour les IgM sauf les cyclostomes ?

Answer 31

Il y a eu 1 seul élément d’acquisition qui permet, si le gène est acquis et conservé de se répartir dans tout l’arbre : le gène n’était pas encore apparu quand la classe des cyclostomes s’est formée.

Question 32

Comment expliquer que seuls les protothériens, les marsupiaux et les mammifères placentaires ont un gène codant pour les IgG ?

Answer 32

Tout ce qui est plus développé que le point d’acquisition du gène, possède le gène. Il y a eu acquisition sur un ancêtre commun et conservation du gène chez tous les dérivés de cet ancêtre.

Question 33

Comment expliquer phylogénétiquement la présence du gène IgY sur certaines branches de l’arbre et pas ailleurs ?

Answer 33

Des gènes ont été acquis par un ancêtre commun mais au niveau de certaines branches, il sera perdu.

Question 34

Que voit-on sur l'arbre phylogénétique des espèces avec l'apparition des classes d'Ig ?

Answer 34

* L’acquisition d’un gène par un ancêtre * La conservation ou non de ce gène sur certaines branches, ce qui peut donner lieu à des situations où on a un gène absent sur certaines branches de l’arbre alors que les branches «charpentières» (= plus importantes et qui portent les plus petites branches) possèdent ce gène. * On peut aussi concevoir qu’on ait eu 2 acquisitions indépendantes du même gène, mais dans ce cas les gènes ne seront pas dans le même endroit dans le génome.

Question 35

Quels sont les gènes codants pour la chaine légère ?

Answer 35

Dans le génome, il y a 2 gènes codant pour la chaine légère de l’Ig = kappa et lambda, et en plus de cela, on a 2 allèles de chaque; chaque parent transmettant 1 allèle de chaque. Dans une cellule donnée, elle a 4 gènes codant pour une chaine légère : 2 kappa et 2 lambda : 1 kappa + 1 lambda d’origine maternelle et idem d’origine paternelle. Quand un LB donné se met à produire un récepteur à l'Ag, il doit exprimer 1 chaine légère et 1 chaine lourde puisqu’il ne produit qu’un seul type de récepteur : si génétiquement cette cellule a la capacité de produire 4 chaines légères différentes, il y aura des phénomènes génétiques qui empêcheront l’expression de cette variabilité de chaine légère. Il faudra un phénomène de régulation qui décidera aléatoirement d’exprimer le gène kappa OU le gène lambda + d’exprimer l’allèle maternel ou l’allèle paternel, sinon ça produirait plusieurs récepteurs à l'Ag. Il devra y avoir une exclusion génique entre kappa et lambda et une exclusion allélique entre l’allèle paternel et maternel. >< C’est l’opposition de la codominance = où les 2 allèles s’expriment. Un LB exprime 1 seul récepteur à l'Ag = le BCR = un Ac exprimé au niveau transmembranaire. Cet Ac = constitué de 2 chaines légères et de 2 chaines lourdes identiques : pour le produire, la cellule devra exprimer au niveau génétique une information génétique pour 1 chaine légère + pour 1 chaine lourde. Quand on a 2 gènes et que pour chaque gène on a 2 allèles, ça implique qu’on exprime 1 seule et unique de ces 4 possibilités.

Question 36

Quels sont les gènes codants pour la chaine lourde ?

Answer 36

En ce qui concerne la chaine lourde, il y a pour chaque classe, 1 seul gène dans le génome codant pour une chaine lourde. Par contre il y aura toujours 2 allèles. Le système devra décider quelle classe d’Ig il va exprimer, il activera alors le gène de cette classe de chaine lourde et pour le gène de cette classe, il devra choisir s’il exprime l’allèle paternel ou l’allèle maternel. On parlera d'exclusion génique (pour le choix entre les 6 classes) puis d'exclusion allélique. Pour la chaine légère : on choisit 1 des 2 gènes possibles PUIS 1 des 2 allèles pour le gène choisit. Pour la chaine lourde : on choisit la classe de gène qu’on veut PUIS 1 des 2 allèles pour le gène de la classe choisie.

Question 37

Quand est apparu le phénomène de diversification des sous-classes au sein des classes ?

Answer 37

Ce phénomène de diversification/création de sous-classes au sein des classes = quelque chose de récent dans l’évolution et qui a dû apparaitre au cours du phénomène de spéciation (= apparition des espèces). En effet, si c’était apparu chez un ancêtre commun, on aurait la même chose chez le chat et chez le chien.

Question 38

Quelle est la structure moléculaire des 6 chaines lourdes ?

Answer 38

• En ce qui concerne la chaine légère, il existe 2 gènes = kappa & lambda qui vont coder pour la même structure = une chaine légère possédant 2 structures : le domaine variable (possédant 3 zones hypervariables) et le domaine constant. • En ce qui concerne la structure des 6 chaines lourdes : on décrit 2 structures de chaines lourdes et on classe les 6 classes en 2 groupes : ~ «Dag»= Δ, alpha, gamma : on y retrouve 1 domaine variable puis 3 domaines constants; l’un est placé en vis-à-vis du domaine constant de la chaine légère puis 2 autres après la jonction vers la portion Fc. On parle de V = variable, H = heavy = lourd, Ch (1, 2, 3) = domaine constant. ~ Les 2 (ou 3) autres : il suffit de rajouter 1 domaine constant en plus par-rapport à l’autre groupe au niveau de la portion Fc.

Question 39

Qu'est-ce qu'un monomère d'Ig ?

Answer 39

On parle d’un monomère d’Ig alors qu’en réalité c’est composé de 4 chaines polypeptidiques : - 2 chaines lourdes - 2 chaines légères Mais on parle d’un monomère car toutes les chaines = unies par des liens covalents : c’est donc un complexe protéique composé de 4 chaines résultant de l’expression de 2 gènes (puisque les chaines lourdes et légères sont identiques respectivement entre elles). >< Certaines Ig sont des multimères : cas de l’IgA et de l’IgM.

Question 40

Quelle est la structure des IgA et quel est son rôle ?

Answer 40

La chaine lourde appartient au 1er groupe (avec 3 domaines constants), elle est produite sous forme d’un dimère : 2 monomères d’IgA sont unis de manière covalente par une chaine J. Cet IgA a donc 4 paratopes identiques. Fonction des IgA = Ac des muqueuses (il y en a bcp moins dans le sérum).

Question 41

Que se passe-t-il quand le plasmocyte est sécréteur d'IgA ?

Answer 41

Dans le cas où le plasmocyte est sécréteur d’IgA et UNIQUEMENT dans ce cas, ce dernier devra aller se placer dans la sous-muqueuse où on veut que cet IgA soit sécrété : c’est la seule situation où un LB devra aller adopter une place précise dans le corps (alors que le reste du temps il peut se déplacer et sécréter à n’importe quel endroit du corps sans que ça ai une quelconque importance). Ex : 1) Il viendra se placer dans la sous-muqueuse intestinale pour y sécréter les IgA qu’il produit au pool basale de la cellule épithéliale. 2) A ce niveau, les cellules épithéliales expriment un récepteur poly-Ig = récepteur ayant la capacité spécifique d’attraper les dimères d’IgA. Ce récepteur attrape donc des IgA libres = non liés à un Ag. 3) Ensuite, il y aura internalisation du récepteur et de l'Ac qui lui est fixé pour former une vésicule qui voyagera du pool basal vers le pool apical où la vésicule va fusionner avec la membrane plasmique du pool apical. --> Transcytose. 4) Il y aura alors un clivage enzymatique à la base du récepteur. 5) Il y a ainsi libération dans la lumière du tube digestif du dimère d’IgA qui reste associé à la partie du récepteur ayant été clivée. On parle alors d’IgA sécrétoire = dimère d’IgA + fragment du récepteur clivé. Ce fragment du récepteur va fortement contribuer à protéger le dimère d’IgA, le rendant plus résistant aux protéases et à toutes les activités enzymatiques se trouvant dans la lumière du tube digestif = un milieu hostile. Idem pour toutes les muqueuses.

Question 42

Comment le plasmocyte sait-il dans quelle muqueuse il doit se placer ?

Answer 42

On constate que dans la plupart des cas, les plasmocytes se placent en-dessous de la muqueuse là où le contact Ag a eu lieu : ex : si infection au niveau de la trachée, les plasmocytes sécréteurs d'Ac dirigés contre l'Ag agresseur vont venir se placer dans cette sous-muqueuse. Mais dans certains cas, il y a des axes immunologiques qu’on ne comprend pas, ex : l’axe entéro-mammaire : il y a une présentation antigénique au niveau entérique qui va donner lieu à une localisation dans les acini mammaires. Un autre axe a été découvert chez la femme, la femme est plus vulnérable que l’homme par-rapport au SIDA. On a donc voulu faire apparaitre des IgA neutralisants au niveau de la muqueuse vaginale pour que le virus y soit neutralisé s’il y est inoculé. Le meilleur moyen de faire apparaitre ces IgA au niveau de la muqueuse vaginale est de faire une stimulation de ces IgA au niveau de la muqueuse nasale.

Question 43

Quelle est la structure des IgM et quel est son rôle ?

Answer 43

C'est un pentamère d'Ac réunis par des ponts disulfures = des structures covalentes. Il possède 4 domaines constants et 10 paratopes. On retrouve aussi une pièce J. Fonction de l’IgM : tout comme l’IgA, il peut être transporté du pool basal au pool apical au niveau des muqueuse, bien que ce soit principalement des IgA. C’est possible par interaction entre la pièce J et les poly-récepteurs ; il y a ensuite transcytose.

Question 44

Que détermine le nombre de paratope d'une Ig ?

Answer 44

Le nombre de paratope que possède la molécule va déterminer l’affinité et l’avidité avec laquelle l’anticorps va se fixer sur l’épitope. - L'affinité des Ig : résistance de chaque composant - L'avidité des Ig : dépend de la résistance de l’affinité mais ce n’est pas un phénomène additif, ça renseigne sur la résistance de plusieurs composants.

Question 45

Donner des cas de figure montrant que le nombre de paratope va déterminer l'avidité et l'affinité ?

Answer 45

o Un fragment Fab = un Ac coupé avec de la papaïne; il ne reste que 1 paratope. Si on prend 1 épitope et qu’on y attache 1 fragment Fab, on a 1 seule interaction épitope-paratope et la force/résistance d’attachement des 2 ensemble = l’affinité = environ 10^4. o Si on prend 1 Ac intacte (non coupé), on a 2 paratopes qui s’est fixé sur l'Ag via 1 seul paratope; si on tire sur les 2 composants de cette interaction et qu’on mesure la force avec laquelle cet Ig colle l'Ag on aura la même affinité que entre l'Ag et le Fab puisque le 2ème paratope n’est pas lié. o Si on prend cette même Ig attachée à la surface d’un pathogène où on trouve souvent le même épitope répété; il y aura une force d’accrochage plus grande car on aura les 2 paratopes du même Ac qui s’attacheront chacun à un Ag. La force d’attachement/la résistance au «détachement» des composants les uns des autres va ↑ de manière non linéaire : la constante d’équilibre passe de 10^4 à 10^7 = 1000x plus solide. On passe donc d’un phénomène d’affinité à un phénomène d’avidité car on a un phénomène synergique de plusieurs affinités individuelles. o Si on prend un IgM = possède 5 monomères possédant chacun 2 paratopes, on passe à une constante d’équilibre = une force de liaison de 10^11. On a donc un phénomène d’avidité aussi et ça colle 107x mieux que ce qu’on avait avec un Fab ou un IgG collé par 1 seul bras. Un Ac qui va se fixer par 2 ou + de paratopes va coller beaucoup mieux à l'Ag que s’il le faisait uniquement par 1 seul site.

Question 46

Expliquer pourquoi la taille des Ac pose un dilemme au niveau de l'utilisation de ces Ac comme arme thérapeutique ?

Answer 46

Il parait évident qu’il est préconisé d’utilisé des Ac multivalents pour transformer une affinité en une avidité = s’accompagnant d’une force d’accrochage énorme. Mais parallèlement, plus on met des sites d’accrochages, plus la taille de la molécule ↑ et donc plus la capacité de diffusion dans les tissus ↓. Exploitation des Ac de camélidés : ces animaux produisent des IgG conventionnelles et en plus, elles ont un gène particulier/additionnel = un «heavy chain IgG» = des Ac qui ne sont pas constitués de 2 chaines lourdes et de 2 chaines légères mais uniquement d’une chaine lourde. Au niveau du paratope, il sera exclusivement constitué de 3 boucles hypervariables de la chaine lourde, pas de contribution d’une chaine légère. Donc l’élément qui reconnait l’épitope = moitié plus petit que l’élément qui constitue l'Ac. De plus, l’élément qui reconnait l’épitope est constitué d’une seule protéine et donc est issu d’un seul ARN-m, alors que l'Ac classique résulte de 2 protéines et donc de 2 ARN-m. Le paratope est constitué d’une seule chaine lourde et donc en faisant une «librairie» de «heavy chain IgG» chez un alpaga, on a 10^6 possibilités et dans ces possibilités on retrouvera les Ac que l’animal a produit vis-à-vis de l'Ag. Il n’y a pas de souci d’↑ du nombre de possibilité par effet cumulatoire des 10^6 possibilités de la chaine lourde x les 10^6 possibilités de la chaine légère puisque le paratope repose sur 1 seule chaine. De plus, le paratope fonctionnel ne fera que 15 kDa et pourra rentrer dans les tumeurs les plus petites.

Question 47

Qu'est-ce que les nanobodies et à quoi servent-ils ?

Answer 47

Le « nanobodies » = le paratope cloné à partir de l’Ig d’alpaga. À partir de ce nanobodies, on peut en faire des structures bivalentes monospécifiques (= avec le même nanobodies en haut et en bas) mais on peut aussi faire des choses qui n’existent pas dans la nature comme des Ac qui reconnaissent d’un côté une chose et de l’autre côté autre chose : en mettant par exemple 2 nanobodies reconnaissant 2 Ag différents (par exemple d’un lymphome).

Question 48

Quels sont les concentrations en Ac dans le sang ?

Answer 48

Il y a beaucoup d'Ac dans le sang : environ 15g/L, majoritairement des IgG = 75% puis 15% d’IgA et 10% d’IgM.

Question 49

Qu'est-ce que le temps de demi-vie d'un Ac et la séropositivité ?

Answer 49

- Le temps de demi-vie d’un Ac = le temps que cette molécule va vivre dans la circulation sanguine. Pour les classes les plus stables = les IgG : c’est environ 3 semaines >< 1 semaine pour les IgA. - La période de séropositivité : la production d'Ac persiste pendant un temps qui dépasse souvent le temps de persistance d’un antigène dans le corps. Séropositivité > temps de demi-vie.

Question 50

Quels Ig sont plus appropriés pour activer le complément et lequel passent la barrière placentaire ?

Answer 50

Les IgG et les IgM = les plus appropriées pour activer la voie classique du complément. Le passage placentaire des Ig dépend des espèces, chez la femme seuls les IgG passent la barrière placentaire, pas les IgM.

Question 51

Une femme de groupe sanguin AA possède donc des Ac anti-B et fait un enfant avec un homme BB qui possède donc des Ac anti-A; l’enfant sera donc AB. Est-ce que les Ac anti-B de la mère pourront atteindre le bébé ? Qu’est ce que ça a comme implication sur la classe d’Ig anti-groupe sanguin ?

Answer 51

Non, ça n'atteindra pas le bébé. Ce ne sont pas des IgG mais bien des IgM, c’est une des rares réponses humorales pour lesquelles on reste en IgM en ce qui concerne les Ac contre le groupe sanguin qu’on ne possède pas. SAUF si on fait un accident de transfusion : on va alors produire des Ac contre le sang administré de manière erronée, et ces Ac produits seront de type IgG : impact sur l’historique de reproduction; si on s’est immunisé contre B et qu’on fait un enfant avec un homme BB : les IgG anti-B vont passer la barrière placentaire et venir attaquer l’enfant.

Question 52

En cas d’infestation à la toxoplasmose après le 7ème mois, à la naissance, que faire comme test sérologique pour s’assurer que le bébé n’a pas été contaminé par le toxoplasma et donc que la maman l’a été mais que le virus n’a pas passé la barrière trans-placentaire ?

Answer 52

En tant que vétérinaire, une femme enceinte risque d’être confrontée à la toxoplasmose qui, s’il y a un passage trans-placentaire lors de la gestation, peut aller gravement affecter les structures neurologiques du bébé. Le gynécologue va vérifier si on est séropositive à la toxoplasmose, le risque est alors très faible de passage trans-placentaire en cas de ré-infestation. Par contre, en cas de séronégativité, il faudra prendre beaucoup de précautions pour éviter une contamination durant la grossesse. Mais si ça arrive, le fait d’avoir été contaminé n’implique pas que le passage trans-placentaire aura lieu et quand bien même une infestation du fœtus ne donne pas forcément lieu à des troubles nerveux. A partir du 7ème mois de gestation, un bébé est immunocompétent : il développera donc des Ac contre l'Ag. Si on ne retrouve pas d’IgM dans le sang du bébé, c’est qu’il n’a pas été en contact avec l’Ag puisque s’il avait été en contact, il aurait produit des IgM et des IgG. Il ne sert à rien de doser les IgG car ça il en aura d’office puisqu’ils sont transmis lors de la gestation par la mère >< contrairement aux IgM.

Question 53

Quel Ig trouve-t-on en premier lors d'exposition à un agent pathogène ?

Answer 53

Les lymphocytes B naïfs expriment comme récepteur B à leur surface une IgM ! En cas d’exposition à un agent pathogène, les premiers anticorps apparaissant dans le sang = d’abord des IgM.

Question 54

Qu'est-ce que les nanobodies de camélidés ?

Answer 54

Les nanobodies produits à partir des camélidés possèdent des paratopes qui ne possèdent que 3 CDRs, le 3ème à la capacité d'être protubérant et donc peut accéder à des épitopes au sein d'une crypte (plus seulement à la surface). Les camélidés produisent des IgG normaux et en +, duplication d'un gène codant pour la chaine lourde --> mutation --> pas de ponts entre la chaine lourde et légère --> les IgG sont seulement constitués de chaines lourdes donc 1 seul domaine variable donc paratope seulement formé par une chaine lourde = nanobody. C'est + petit et très stable, il rentre partout, au niveau des tumeurs notamment. Il rend le clonage d'Ac possible car une fois qu'on a récupéré l'ARNm du lymphocyte produisant l'Ac qu'on veut, on va le cloner + facilement alors qu'un IgG normal a une chaine lourde et légère, et donc parmi les ARNm qu'on récupère, il faut reformer les bons couples d'association (quasi impossible)

Question 55

Quels Ac a la capacité de s'attacher sur les récepteurs Fc des cellules phagocytaires ?

Answer 55

Majoritairement les IgG

Question 56

Quels Ac subissent un transport mucosal ?

Answer 56

Majoritairement les IgM et les IgA mais il y a aussi un peu d’IgG. Le transport de l’IgG = essentiellement de la surface de la muqueuse vers l’intérieur de l’organisme = rentre dans l’organisme. >< IgM et IgA = de l’intérieur vers l’extérieur.

Question 57

Quelles sont les fonctions effectrices des Ig ?

Answer 57

Certaines de ces fonctions seront associées à certains domaines de l'Ac; et ça aura des implications sur la capacité des Ac d’une espèce à être efficaces chez une autre espèce. Ces fonctions sont : a) La neutralisation = paratope qui agit sur son épitope. Il n’y a pas besoin d’autre chose; pas besoin de la portion Fc. --> Surtout les IgG et les IgA. b) L’activation du système du complément. --> Surtout les IgM et les IgG. c) L’opsonisation. --> Les IgG d) La destruction par les cellules NK. --> Les IgG e) La sensibilisation des mastocytes & basophiles --> Les IgE Pour ces 4 fonctions, ça nécessite la portion Fc de l'Ac ! Les fonctions 3 à 5 nécessitent (en + de la portion Fc) un acteur cellulaire : respectivement un phagocyte, un NK et un mastocyte.

Question 58

Comment se passe la fonction de neutralisation ?

Answer 58

Quand le paratope de l'Ac s’attache sur l’épitope de l'Ag, il bloque une fonction de l'Ag et empêche l'interaction de l'Ag avec sa cible. Ex : pour une toxine du tétanos elle délivre son effet négatif en s’attachant sur un récepteur. Si un Ac peut se fixer sur la toxine et ainsi peut l’empêcher de s’attacher sur son récepteur (par lequel elle induit son effet toxique), ça bloque la fonction biologique associée à l'Ag. Ex : pour un virus ayant besoin de s’attacher sur un récepteur pour initier son infection et pénétrer dans la cellule; si par le biais d'Ac on empêche le virus de s’attacher sur son récepteur, ça va le neutraliser : ça bloque son site de réplication, il ne pourra pas rentrer dans la cellule et ne pourra pas s’y multiplier. Ex : une bactérie intracellulaire doit s’attacher sur un récepteur cellulaire pour rentrer dedans, idem que pour le virus.

Question 59

Qu'est-ce qu'un chimère ?

Answer 59

On prend 2 séquences génétiques de 2 espèces différentes et on en fait une seule séquence

Question 60

Comment se passe la fonction d'activation du complément ?

Answer 60

Des IgG en grande quantité ou des IgM se fixent sur un Ag, ce qui active la voie classique du complément avec opsonisation, chimiotactisme et lyse de la surface.

Question 61

Comment se passe la fonction d'opsonisation ?

Answer 61

On a l’Ag --> fixation de l'Ac sur l'Ag --> formation d’un immun-complexe --> changement de conformation de la portion Fc de l'Ac quand il se fixe sur l'Ag --> portion Fc jusqu’alors invisible pour les récepteurs FC des cellules de l’immunité innée devient très attrayante pour ces cellules --> elles saisissent alors les portions Fc des Ac et agrippent ainsi le pathogène. La cellule de l’immunité innée peut aussi utiliser les molécules de C3b fixées à la surface du pathogène; ces molécules résultent de l’activation du complément engendré entre autre par la fixation des Ac. Tout ça favorise la phagocytose du pathogène. Les Ac concourent non seulement à une opsonisation par eux-mêmes ou par le complément mais également à la lyse. Donc tout cela est uniquement dépendant de l'interaction paratope-épitope

Question 62

Comment se passe la fonction de destruction par les cellules NK ?

Answer 62

Les Ac montrent aux cellules NK là où elles doivent tuer = l’ADCC = cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac qui montrent aux cellules NK là où elles doivent tuer par fixation de l'Ac sur la cellule = le signal détecté par les NK comme étant une anormalité = régulation +.

Question 63

Qu'implique l'intervention de la portion Fc ?

Answer 63

Tout ce qui fait intervenir la portion Fc implique une compatibilité de la portion Fc des Ac avec les molécules de l’organisme. Ex : immuniser un CV contre le covid : prélever les Ac du CV, les injecter à un humain, ces Ac = capables de faire de la neutralisation mais incapables de faire de l’activation du complément (entre autre). En effet, le facteur C1q a évolué pour reconnaitre des portions Fc humaines mais pas des portions Fc du cheval. En travaillant en système hétérologue = production d'Ac chez une espèce pour les utiliser chez une autre, dans la plupart des cas, la fonction biologique des Ac sera limitée à la neutralisation car toutes les autres fonctions ne seront pas sauvegardées car la portion Fc d’une autre espèce n’est pas reconnue par les protéines avec lesquelles fonctionne la portion Fc de l’espèce receveuse.

Question 64

Quelles sont les différences entre une réponse humorale active et une passive ?

Answer 64

- La réponse humorale active = quand les Ac détectés résultent d’une réponse immune chez l’animal chez qui ils sont détectés. -La réponse humorale passive = quand les Ac détectés résultent d’une réponse immune chez un autre animal que celui chez qui ils sont détectés, ils ont ensuite été transmis à l’animal chez qui ils sont détectés (ex : par transfusion, passage trans-placentaire, colostrum, ...). Cette réponse humorale passive peut être artificielle : ex : la sérothérapie = administration d'Ac ayant été produits par un autre individu/une autre espèce animale.

Question 65

Qu'en est-il de la compatibilité lors du transfert d'Ac ?

Answer 65

Au sein d’une même espèce, il y a une totale compatibilité du sérum car la portion Fc = la même chez tous les individus d’une même espèce et donc il y aura maintien de toutes les fonctions biologiques. Par contre, ces propriétés biologiques seront perdues si on passe du sérum d’une espèce à l’autre. Physiologique : ex : passage trans-placentaire, immunité colostrale et immunité vitelline (chez les animaux pondant des œufs télolécithes = ceux qui embarquent tous les nutriments pour nourrir le fœtus, le passage d’immunité se fait via le jaune d’œuf = chargé en IgY ayant été produits à l’encontre de tous les antigènes rencontrés au cours de sa vie).

Question 66

Qu’en est-il du maintien ou non des fonctions biologiques lors de transfusion de sérum ?

Answer 66

- Au sein de la même espèce : Toutes les fonctions biologiques fonctionnent. - Entre 2 espèces différentes mais apparentées : ça peut encore fonctionner. - Entre 2 espèces très différentes : Aucune fonction biologique dépendante de la fonction Fc ne fonctionne, seule l’activité de neutralisation fonctionne.

Question 67

Comment une maladie sérique peut apparaître ?

Answer 67

Une maladie sérique = due au fait que quand on administre des Ig d’une espèce comme le cheval à un homme, l’homme s’immunise contre les Ac de cheval. On s’immunise ainsi contre le pathogène mais après on va s’immuniser contre les Ac de cheval. Heureusement, le temps nécessaire pour développer l’immunité contre les Ac de cheval = la disparition des Ac de cheval au sein de l’organisme. Il n’y aura pas de formation d’immuns complexes dirigés contre les Ac de CV car quand les Ac anti-cheval seront présents en grande quantité dans l’organisme, les Ac de cheval (= considérés comme l'Ag car du non-soi) auront disparu. Par contre, si on ré-administre des Ac de cheval ils seront reconnus : formation d’immuns complexes --> maladie sérique --> activation du complément par accumulation d’immuns complexes un peu partout.

Question 68

Quels sont les avantages et inconvénients de l'immunité passive ?

Answer 68

+ Ce qu’on transfère à un sujet ce sont des Ac fonctionnels issus d’un autre organisme, ce n’est pas une vaccination (= un transfert d'Ag en espérant que le corps qui le reçoit va développer une réponse immune) ; ça fonctionne directement. - Comme on transmet des molécules et pas des cellules, leur durée de vie est assez faible. - En cas d’administrations fréquentes d’Ac provenant d’une espèce différente de celle du receveur on peut induire des maladies sériques. - Risque de contamination = négligeable : en prenant du sérum d’un individu pour le transmettre à un autre, cette administration pourrait être l’origine d’une contamination, mais pour éviter ça on fait un traitement par la chaleur à 56° pendant 30min sur le sérum ; on préserve ainsi les Ac, on détruit le complément et surtout on inactive la quasi-totalité des agents pathogènes éventuellement présents. -L’immunisation passive induit des troubles des analyses sérologiques : on pourra penser que le receveur est séropositif à certaines pathologies alors qu’il aura simplement reçu les Ac d’un autre individu ayant lui été vacciné/contaminé par ce dit pathogène. - L’immunisation passive trouble l’immunisation active: Pour activer un LB (et idem pour un T), il faut toujours 2 signaux : Le 1er = interaction de l'Ag avec le récepteur à l'Ag du récepteur du lymphocyte. Chez un sujet naïf, pour initier une réponse, il faut cette liaison Ag-récepteur à la surface du lymphocyte. Le souci c’est que si chez ce sujet naïf on a des Ac dirigés contre l'Ag transmis de manière passive (ex : les Ac colostraux), ces Ac sont en nombre et en affinité supérieur par-rapport au récepteur à l'Ag du LB. Le récepteur du LB n’aura donc aucune chance d’interagir avec l'Ag car il sera séquestré par les Ac transmis de manière passive puisqu’ils sont en plus grand nombre et ont une plus grande affinité que le récepteur du lymphocyte. Ces Ac empêchent ainsi le développement d’une réponse immune active; il faudra alors attendre que leur concentration ↓ pour que l'Ag puisse interagir avec les récepteurs du lymphocyte plutôt qu’avec les Ac transmis passivement. Cette inhibition de la réponse humorale active par les Ac transmis de manière passive explique pourquoi, pour pas mal d’entités, on aura une relation linéaire entre le taux en Ac de la mère et le temps à partir duquel on sera capable d’immuniser activement la descendance. Plus le taux = élevé, plus il faudra attendre pour vacciner efficacement. Vacciner efficacement = quand l’administration de l'Ag va enclencher une réponse humorale active.

Question 69

Comment évolue les Ig lors de la prise de colostrum ?

Answer 69

Pendant 24h, les Ig peuvent être absorbés au niveau intestinal, plus il boit du colostrum, plus il absorbera des Ig. Il constitue ainsi un pool d’Ig qui ne fera que ↓ au cours du temps et ça dépendra de 2 choses : - La rencontre de l'Ag : chaque fois qu’un Ac est impliqué dans un immun complexe, ça provoque une ↓ du pool d'Ac. - La croissance : chez beaucoup d’espèces animales, la croissance est fulgurante. Les Ac que le chiot reçoit = concentrés mais quand son poids ↑; même sans ↓ des molécules d'Ac, la concentration relative en Ac↓ car le volume de l’animal ↑.

Question 70

Comment doit être la concentration en Ac dans le corps ?

Answer 70

Pour la plupart des maladies, il y a une concentration qui inhibe l’immunisation active. Et pour la plupart des maladies, il y a toujours une concentration inhibant l’immunisation active qui est > à la concentration protectrice. Tant que le sérum a une concentration en Ac > 10 ; on est protégé >< Par contre tant que la concentration est > 100 : on ne peut pas s’immuniser activement par-rapport à un contact avec l'Ag.

Question 71

Comment évolue les Ac lors de la vaccination ?

Answer 71

Lors de la naissance, j’ai énormément d'Ac; si on me vaccine ça ne sera pas efficace car il y aura transformation des Ac reçus de manière passive en immuns complexes qui feront ↓la quantité d'Ac mais qui ne permettront pas une immunisation active. A force d’introduire des Ag, il y a ↓de la quantité d'Ac par liaison et destruction des 2. On passe alors sous le seuil de la concentration inhibant l’immunisation active : à ce moment, si on stimule avec des Ag, il y a possibilité de développer une réponse humorale active bien qu’on soit toujours protégé par le résidu d'Ac reçus de manière passive. Si on descend encore, on est vaccinable mais on est plus protégé sous la concentration protectrice. Cette transition permet d’un point de vue évolutif et d’intervention de la vaccination de toujours avec une protection. Ex : un poulain = d’abord totalement dépendant de la protection maternelle et grâce à la période où il est vaccinable et protégé il peut faire un passage sans risque de l’immunité passive à l’immunité active !!

Question 72

Quels sont les Ac qui agissent lors de la parvovirose canine ?

Answer 72

La parvovirose canine = détruit les cellules des cryptes intestinales. Ce qui protège, ce ne sont pas les Ac sériques mais bien les Ac qu’on retrouve au niveau de la muqueuse. Les Ac sériques = en relation avec les Ac au niveau des muqueuses car ces derniers représentent l’excrétion des Ac sériques. La concentration des Ac au niveau des muqueuses = seulement une fraction de l’ordre de 1% des Ac qu’on retrouve au niveau sérique

Question 73

A quoi équivaut une concentration protectrice de 10 au niveau des muqueuses ?

Answer 73

Si on a besoin d’une concentration protectrice de 10 au niveau des muqueuses, il faut avoir l’équivalent de 1000 au niveau sérique (puisque rapport de 1/100). Et c’est ça le souci car dans le cas de ces maladies, il y aura une protection nécessaire au niveau des muqueuses qui correspond à une concentration sérique beaucoup plus grande, et l’inhibition du développement d’une réponse humorale active se fait au niveau sérique. La concentration de 1000 au niveau sérique est 10x trop concentrée pour permettre l’immunisation active. Il y a donc inversion des 2 courbes car on a une concentration protectrice qui devient supérieure à la concentration inhibant l’immunisation active. C’est une catastrophe car quand on avance dans le temps en suivant la descente de la courbe on a d’abord une concentration trop grande que pour permettre une vaccination efficace, puis on arrive à un 1er qui est ici qu’on est plus protégé MAIS qu’on est pas encore vaccinable. Donc le taux en Ac sériques = devenu insuffisant que pour conférer une protection au niveau des muqueuses, mais elle est // encore trop élevée que pour permettre l’immunisation active. ~ En effet pour avoir une protection mucosale, il faut une concentration MIN = 10 dans les muqueuses et donc à 1000 au niveau sérique. ~ Puis pour avoir une immunisation active il faut que la concentration de 1000 au niveau sérique↓jusqu’à 100, du coup ça ↓aussi au niveau mucosal et passe de 10 à 1 = insuffisant pour garantir une protection.

Question 74

Qu'est-ce que l'immunity gap ?

Answer 74

Présence d’un immunity gap = trou immunitaire = période de temps où on est plus protégé et pas vaccinable car à une concentration inhibant encore l’immunité active. Il faudra attendre encore un peu avant de pouvoir vacciner en étant toujours plus protégé.

Question 75

Que faire pour se libérer de ce trou immunitaire ?

Answer 75

On peut administrer des vaccins ayant une concentration en Ag beaucoup plus élevée que les même vaccins qu’on administrera le restant de la vie à l’animal. Le but de cette primo-vaccination étant d’outrepasser les capacités de neutralisation des Ac transmis de manière passive. On met donc une grosse quantité d'Ag dont une grosse quantité servira à consommer les Ac maternels et qu’il reste ensuite un excès d'Ag pour que ces Ag non séquestrés par les Ac de la mère puissent interagir avec les lymphocytes naïfs et ainsi développer l’immunité active. !! : Il faudra aussi agir dans une fenêtre d’immunisation suffisamment large que pour être sûr de ne plus être dans la période de trou immunitaire.

Question 76

Quelle sera l’incidence de la vaccination de la mère; peut-on régler ce souci de trou immunitaire en jouant sur l’immunité de la mère ? Si on immunise pas la mère, qu’est-ce que ça aura sur la facilité de vaccination du chiot ?

Answer 76

Ils seront plus facilement vaccinables, c’est un dilemme car on veut immuniser la mère et les chiots au mieux mais en même temps on ne veut pas retarder le développement de l’immunité active du chiot. Si la mère n’est pas vaccinée, elle ne transmet pas les Ac passivement aux fœtus, et les chiots auront peu d'Ac maternels risquant d’entrer en compétition avec les récepteurs des lymphocytes naïfs qui essayent de se lier au pathogène pour développer l’immunité active. Si la mère n’est pas vaccinée; l’immunité active des chiots arrivera plus tôt.

Question 77

Au sein d’une même portée, des taux aux Ig peuvent être très différents entre les chiots, pourquoi ?

Answer 77

Par rapport à la quantité de colostrum prit; le dernier à naitre aura accès à moins de colostrum que ses frères/sœurs.

Question 78

Quels sont les mécanismes de transfert des Ig par voies trans-placentaires et colostrales ?

Answer 78

Les Ac sont transférés par transcytose : la cellule attrape des Ac au niveau d’un pool et on les relâche de l’autre côté; ça peut se faire au niveau du placenta (du sérum maternel vers le sérum fœtal), soit au niveau de la mamelle (du sérum maternel --> colostrum --> sérum fœtal --> absorption intestinale), soit au niveau de l’intestin pour absorber les Ac.

Question 79

Quels sont les types d'Ac présents dans le colostrum VS ceux présents dans le lait ?

Answer 79

A part pour la truie, la quantité dans le lait est <<< à celle dans le colostrum. Chez les animaux, les IgG sont ceux qu'on retrouve le plus dans le colostrum avec ensuite moitié-moitié en IgA et IgM

Question 80

Qu'est-ce qu'un colostrum de qualité ?

Answer 80

Un colostrum de qualité = une sécrétion lactée particulière accumulant des Ac qu’on va transporter petit à petit pour amener la concentration du colostrum à des taux en Ac plus élevés que ceux qu’on retrouve dans le sérum. Ce phénomène de concentration de colostrum prend plusieurs semaines = lors de la période de tarissement chez les vaches. La barrière intestinale = capable d’absorber les Ac dans les 24 premières heures de vie. Ensuite, ils auront un effet local mais ne seront plus captés et amenés dans le sérum par transcytose. Les transcytoses sont limités dans le temps

Question 81

Comment évolue les Ig dans les sécrétions lactées ?

Answer 81

La concentration en Ig va chuter très rapidement au cours du temps. Le colostrum contient 80 à 90gr d’Ig/L >< quand il s’agit de lait on a plus que 0,5 gr d’Ig/L.

Question 82

Pourquoi la qualité du colostrum est-elle importante ?

Answer 82

Ex : chez la vache, sa qualité est essentielle : il faut une [Ig] d’environ 75gr/L car le veau va boire un certain volume déterminé par sa morphologie. Ce volume x la concentration en Ig = la quantité de gr d’Ig suffisante que pour amener sa concentration sérique à une valeur suffisante. En administrant à un veau un colostrum de 25gr au lieu de 75, il faudrait que le veau boive 9L au lieu de 3, ce qui n’arrivera jamais. Pour mesurer la [Ig] on utilise des densitomètres : plus le lait est riche en Ig, plus la pression d’Archimède est grande, plus le flotteur remonte. Selon l’appareil, la densité = déterminée à une T° particulière. De plus, cet appareil ne mesure pas la [anticorps] dans le colostrum, il mesure une densité qui certes évolue selon la concentration, mais d’autres facteurs peuvent influencer cette densité sans qu'il y ait un rapport avec la concentration en Ig. Ex : colostrum avec une mammite --> on aura une forte densité de pu mais pour autant pas en Ac : le densitomètre s’utilise en aval d’un examen de colostrum = regarder s’il a une consistance et une odeur correcte. Au sein d’une ferme, il est intéressant d’avoir une banque de colostrum : on peut aisément conserver les Ac dans de simples congélateurs domestiques; le mieux étant de congeler par petites quantités pour que ça dégèle ensuite vite par bain-marie : ne pas chauffer au micro-onde sinon ça va tuer tous les Ac.

Question 83

Qu'est-ce que la spécificité antigénique ?

Answer 83

Au niveau du colostrum il y a une notion quantitative = la quantité de gr/L. Il y a aussi une notion qualitative = notion de spécificité Ag : le microbisme d’étable va évoluer au cours du temps : les Ac présents dans le sérum et donc dans le colostrum vont donc suivre cette évolution. Il faut conseiller aux éleveurs de renouveler au cours du temps la banque de colostrum car le souci n’est pas la stabilité des Ac congelés au cours du temps mais bien l’adéquation des Ac prélevés et stockés il y a 5 ans et les Ag présents actuellement dans le milieu.

Question 84

Quels sont les autres facteurs immunoprotecteurs du colostrum ?

Answer 84

D’autres facteurs protègent le jeune dans le colostrum : • Des IgA = Ig idéale pour protéger les muqueuses = administré de manière quotidienne lors de la prise du repas au sein. • Des éléments chélateurs de la vitamine B12 = car la vit B12 sert de nutrition aux bactérie donc c'est pour carencer la vitamine B12 et empêcher une prolifération anarchique en bactéries. • Des facteurs prébiotiques = pour promouvoir la sélection de bactéries positives pour le jeune • Des acides gras • Des hormones de croissance : la mère fait donc une thérapie hormonale de la lumière du tube digestif pour en promouvoir la croissance • De l’interféron gamma = immunostimulant qui booste les capacités de défense de l’intestin du bébé • Lactoferrine = prive les bactéries d’un élément essentiel à leur multiplication. • Agents lytiques : ex : lysozyme pour empêcher la colonisation des muqueuses par les bactéries.

Question 85

Qu'est-ce qu'un alicament ?

Answer 85

C'est un concept qui consiste à utiliser un aliment comme un médicament. Ex : dans le traitement de certains diarrhées, certains disent qu’il ne faut plus nourrir et qu’il faut juste donner de l’eau >< d’autres disent qu’il faut administrer du colostrum. L’idée = de ré-administrer du colostrum à une période où les Ac ne peuvent plus être réabsorbés pour leur faire jouer un rôle local dans la lumière du tube digestif. Les Ac administrés à l’état libre (= sans qu’ils soient fixés à un Ag) au niveau de la lumière intestinale ne peuvent plus être absorbés après 24h. Ils ne pourront donc agir qu’au niveau de la lumière localement. Par contre, si ces Ac s’attachent à un Ag dans la lumière et qu’il y a formation d’un immun- complexe --> les cellules M vont les capter spécifiquement pour ramener les Ag captés et les présenter aux cellules dendritiques pour initier une réponse adaptative active. Le SI utilise les Ac libres présents comme une manière de « pécher » les Ag présents

Question 86

Que se passe-t-il quand la mère donne naissance à un enfant lorsqu'elle est séropositive au SIDA ?

Answer 86

On s’est rendu compte que dans la plupart des cas les enfants de femmes séropositives naissent indemnes si la mère est traitée. Par contre, ils se contaminaient hyper rapidement durant les premières semaines de la vie suite à la présence conjointe dans le lait de la mère au virus du SIDA (donnant une mammite en post-partum) + d'Ac. On a ainsi des Ac liant les Ag du virus --> formation d’immuns complexes dans la lumière intestinale captés par les cellules M et amenés à la CPA, or l'Ac ne neutralise pas le virus qui restait pleinement infectieux --> infection du jeune.

Question 87

En dehors des Ig et autres facteurs immunoprotecteurs, que contient le colostrum ?

Answer 87

Le colostrum contient aussi des cellules : si on analyse le colostrum, on retrouve des taux très variables de cellules : environ 2 à 3 millions de cellules/mL parmi lesquelles des lymphocytes. Certains disent que ces lymphocytes permettent de transmettre de la mère à sa descendance : les Ac mais aussi les cellules nécessaires pour produire ces Ac. Mais en vrai les cellules maternelles = à seulement 50% identiques au soi : elles seront donc détruites. Cette idée est donc fausse pour la 2ème partie en tout cas.

Question 88

Quel est le devenir des Ig d'origine maternelle ?

Answer 88

- Les Ac captés au début de la vie viendront se répandre au niveau systémique, puis ils seront ré- excrétés au niveau des muqueuses. - Ensuite, les Ac présents dans le lait ne pourront agir que dans la lumière du tube digestif pour y assurer une immunité locale. On estime que la valeur sérique après l’injection du colostrum sera de 1% entre 30j (pour le CN) et 115j (pour le CV) après la prise de colostrum et selon l’espèce. Il s’agit d’une décroissance liée à un pourcentage donc tout va dépendre du taux à partir duquel on démarre.

Question 89

Comment se passe l'immunité passive chez les animaux pondant des oeufs télolécithes ?

Answer 89

Les œufs télolécithes = œufs contenant tous les nutriments nécessaires au développement du fœtus jusqu’à un stade ± développé. Ces œufs = rencontrés chez les reptiles & oiseaux = sauropsidés et les mammifères primitifs = les monotrèmes. Tous ces animaux vont transmettre l’immunité humorale passive via le vitellus : en plus de mettre des nutriments dans l’œuf, la femelle y mettra aussi des Ig. C’est au niveau de l’ovaire chez les oiseaux que ce transfert d’Ig se fait en pompant les Ac sériques pour les incorporer dans le jaune d’œuf. Cette immunité passive dans le jaune d’œuf = importante en médecine VT car on fait de plus en plus de vaccination in-ovo = dans l’œuf. Tout comme le mammifère est immunocompétent dans les dernières phases de son développement utérin, il en est de même 3j avant l’éclosion chez l’œuf. Ainsi, à 18j on met en salle d’éclosion et on en profite pour administrer de manière automatisée des Ag dans les œufs : une aiguille va piquer dans le poussin en passant à-travers la coquille. L'Ag est parfois injecté dans des zones douloureuses chez les poussins mais dans les faits ça n’a pas d’effet négatif. Ça permet de vacciner 80 000 poussins/h.

Question 90

Qu'est-ce que le Darwinisme ?

Answer 90

C’est un processus en 2 phases : - 1ère phase = création d’une diversité aléatoire. La diversité de création de récepteurs de l’immunité adaptative est créée de manière totalement aléatoire. Dans cette diversité, il y aura génération de récepteurs qui reconnaissent le soi : ils devront être éliminés lors de la 2ème phase. - 2ème phase = sélection (+ ou -) : on élimine les récepteurs reconnaissant le soi ou qui ne reconnaissent rien d’intéressant. Tandis que ceux qui reconnaissent des choses intéressantes seront sélectionnés positivement.

Question 91

Quels sont les 3 types de diversité de création de récepteurs ?

Answer 91

Isotypique, allotypique et idiotypique

Question 92

Comment fonctionne la diversité isotypique ?

Answer 92

Différence de séquences observées au niveau du domaine constant entre les différentes classes d'Ig chez un même sujet. La variation isotypique est due à la présence de gènes codant pour les domaines constants des différentes chaines lourdes et légères dans le génome de tous les individus (polygénisme).

Question 93

Comment fonctionne la diversité allotypique ?

Answer 93

L’allotypie = porte sur le domaine constant. Relative au polymorphisme. Différence de séquences entre 2 individus de la même espèce pour le même gène (et donc la même protéine). Les différences sont faibles. La variabilité allotropique correspond à l'existence de différents allèles à l'intérieur d'une espèce.

Question 94

Comment fonctionne la diversité idiotypique ?

Answer 94

Contrairement aux 2 autres, ça porte sur les domaines variables de la chaine légère ou lourde, chez un même individu. La variabilité idiotypique correspond à la diversité des sites de fixation de l'Ag (paratope) qui dépend surtout de la structure des régions hypervariables

Question 95

On sait que le corps a la capacité de reconnaitre tout et n’importe quoi = 10^11 épitopes différents, comment le corps peut-il répondre par ce même nombre de récepteurs ?

Answer 95

Deux théories sont possibles pour répondre à cette question : la théorie germinale et la théorie somatique de diversification.

Question 96

Expliquer la théorie germinale ?

Answer 96

Dans cette théorie, on pensait que la cellule germinale possédait déjà les gènes qui seront présents dans le lymphocytes. Mais cette théorie est fausse

Question 97

Expliquer les théories somatiques de diversification ?

Answer 97

Dans cette théorie, on a constaté que la cellule germinale possédait pleins de séquences dans l'ADN. Au cours de la maturation faire un réarrangement génique original au sein de chaque cellule pour fabriquer pour chaque cellule un gène particulier à partir de séquences présentes dans l’ADN germinal. Pour un gène considéré, la cellule sera unique et sera porteuse d’un gène dont la séquence est unique. On peut ainsi faire un nombre hyper important de combinaisons à partir d’un matériel génétique assez restreint fournit dans la cellule germinale, il sera « bricolé » pour construire dans chaque lymphocyte un gène original et spécifique de cette cellule.

Question 98

Comment se passe la diversification somatique au niveau de la chaîne légère ?

Answer 98

Au niveau de l’ARN primaire, il y a une séquence non codante qui apparait entre la région variable et la région constante et si on regarde au niveau de l’ADN de la cellule ayant produit cet ARN on voit la même structure. Les régions variables (V&J) sont distantes de la région constante. Si on compare cette séquence de ce lymphocyte particulier, et les autres cellules de l’organisme on voit que dans le génome germinal, la séquence V et la séquence J ne sont pas contiguës mais bien distantes. A côté du V il y a aussi V1, V2, V3, ... idem pour J il y avait plein de modèles de J dans le génome germinal : le lymphocyte a pris un élément de chacun des domaines pour créer une combinaison aléatoire : ce n’est pas un phénomène « intelligent », ça se fait complètement aléatoirement. Au niveau de l’ADN germinal il y a plein de différents types de séquences V, J, ... : ex : V1, V2, V3, J1, J2, ... Du coup les séquences V et J considérées pour l’ARN du lymphocyte sont éloignées sur l’ADN germinal car elles sont séparées par toutes les variantes de chaque séquence qui peuvent être choisies aléatoirement par le système. (C’est comme si la séquence V = l’étagère des jupes et sur cette étagère de jupe il y a plein de jupes différentes = V1, V2, V3, ... idem pour J. Ex : la jupe noire choisie par le système = V mais dans l’étagère elle a à côté d’elle plein d’autres jupes en jean qui la sépare (= d’où les espaces) de l’étagère des tops (ex = étagère des J).)

Question 99

Comment se passe la diversification somatique de la chaine lourde ?

Answer 99

Elle a un domaine variable puis 3 domaines constants. Au niveau de l’ARN mature et épicé on voit que le domaine variable = formé de 3 domaines = V, D et J. Et quand on regarde au niveau du transcrit primaire on voit que le domaine variable = distant du domaine constant et en plus, on voit que les différents domaines constants = distants les uns des autres au niveau de l’ARN primaire. Et si on regarde le génome au niveau des autres cellules de l’organisme, on ne retrouve pas V, D et J l’un à côté de l’autre mais on va retrouver V dans le génome mais distante et à côté d’autres fragments du segment V différents. Le lymphocyte prend 1 élément des différents variants proposés pour chaque bloc de manière à construire son organisation génique spécifique. Il fait ainsi une combinaison qui statistiquement sera unique. La variabilité n’est pas distribuée de manière totalement homogène tout au long des résidus en acides aminés. Il y a 3 boucles hypervariables dans la chaine légère et dans la chaine lourde. La boucle HV3 = celle ayant le plus de variabilité, c’est elle qui a contribuer à une plus grande proportion des paratopes et donc à la capacité de reconnaitre plus d’épitopes. La zone CDR3 = la jonction V-J pour la chaine légère et à la jonction V-D-J pour la chaine lourde. Au cours de la lymphogenèse, l’ADN du futur lymphocyte B sera modifié de manière irréversible, on prend le capital initial fournit par la cellule germinale puis on enlève l’ADN qui se trouve entre le V choisit et le J choisit ; cet ADN = perduèil y a ainsi modification génétique au sein du lymphocyte B qui est totalement irréversible. La recombinaison somatique est irréversible, on peut pas revenir en arrière, c’est comme si on avait coupé des zones aux ciseaux. Cet épissage a toujours lieu. La recombinaison somatique = une action sur l’ADN = irréversible. L’épissage = une action sur l’ARN qui se fait à chaque fois qu’on produit un ARN primaire et qu’on veut le transformer en ARN mature.

Question 100

Comment passe-t’on d’un anticorps membranaire = récepteur du LB à la version sécrétée de l’anticorps ?

Answer 100

Le récepteur à l'Ag du LB naïf sert à activer le lymphocyte et doit avoir la même spécificité antigénique que les Ac sécrétés par le plasmocyte résultant de la division du lymphocyte naïf. Pour cela, c’est le même gène qui code pour les 2. Un lymphocyte naïf particulier produit comme récepteur à l'Ag une IgM = un récepteur transmembranaire. La raison pour laquelle il reste ancré dans la membrane et n’est pas sécrété, c’est car à la fin du domaine constant la protéine a une petite séquence hydrophobe qui la retient dans la membrane plasmique du LB. Le dernier épissage est alternatif : la cellule peut décider ou non de le réaliser; si elle le fait la protéine sera exprimée sous forme retenue dans la membrane. Lorsque les plasmocytes résultant de l’activation des lymphocytes vont se mettre sécréter des Ac, elles vont exprimer les mêmes gènes mais au niveau des transcris, contrairement aux lymphocytes naïfs, les plasmocytes ne feront pas d’épissage alternatif. Ca résulte en l’expression d’un Ac qui sera sécrété.

Question 101

Comment fait-on de l'analyse combinatoire ?

Answer 101

- Une chaine légère = l’association d’une région V et d’une région J : chez l’humain pour le gène kappa on a 40 variants possible de la région V et 5 possibilités de la région J. On peut donc faire 40x5 chaines = 200 variants. - Dans la chaine lambda : 30 variations pour la région V et 4 pour la région J : 120 variants. - Pour la chaine lourde : 65 x 27 x 6 : 10530 chaines lourdes différentes. Ainsi, à partir de ça on peut associer n’importe quelle chaine légère avec une chaine lourde : 200x10530 + 120x10530 = environ 3 millions d'Ac différents = produits par la diversité somatique. Mais on est encore largement en-dessous des 10^11. Ces réarrangements de recombinaisons somatiques = sur base des séquences fonctionnelles/géniques. Or il n’y a pas que des gènes dans le génome, il y a plein de pseudogènes.

Question 102

Comment se fait le mécanisme de « couper-coller » ?

Answer 102

Via des enzymes particulières = RAG : ce sont elles qui sont à l’origine de l’apparition de l’immunité adaptative. Ces enzymes agissent sur l’ADN de manière irréversible au cours de la maturation des lymphocytes où elles vont aléatoirement aller couper juste après un fragment V et juste avant un fragment J de manière totalement irréversible ; l’ADN qui était présent entre les 2 endroits de coupure va complètement disparaitre.

Question 103

Peut-on faire du clonage à partir de lymphocyte B ?

Answer 103

Non, car on créerait un animal déficient au niveau immunologique car il ne pourrait pas créer un répertoire de LB car il n’a pas le « dressing » mais uniquement « une tenue issue du dressing » puisque des RAG sélectionnent les segments et coupent tout le reste. L’ADN germinal « fournit un dressing » tandis que la recombinaison somatique au sein du lymphocyte B fabrique et ne retient « qu’une tenue issue de ce dressing »/lymphocyte naïf. Les souris SCID de laboratoire = des souris ayant un déficit immunitaire sévère combiné, elle n’ont plus d’immunité adaptative, ni B, ni T car elles ont des RAG invalidées = infonctionnelles. Elles ne sont donc plus capables de générer, au cours de la lymphogenèse la diversité de récepteurs des lymphocytes B. Ces RAG agissent aussi bien pour les LB que pour les T

Question 104

Comment se passe la diversification jonctionnelle ?

Answer 104

Les RAG, lorsqu'elles coupent entre les fragments, parfois elles ajoutent quelques paires de base. Cela rajoute une diversité jonctionnelle. Cependant, dans la plupart des cas, ce qu’elles font invalide la fonctionnalité du gène

Question 105

Comment se passe la diversification par conversion génique ?

Answer 105

Dans le génome, on retrouve des pseudogènes = des séquences non fonctionnelles mais conservées. Parfois, des parties de ces pseudogènes sont intégrés au entre les séquences VDJ. Il y a un échange de séquences équivalentes. Cela crée de la diversité supplémentaire

Question 106

Quelles sont les étapes lors de la diversification par conversion génique ?

Answer 106

Ces différents niveaux de diversité contribuent à la diversité globale mais leur niveau de contribution varie beaucoup d’une espèce à l’autre. Ainsi : 0) Au niveau de la cellule souche on a une configuration germinale : elle ne contient pas de gènes codant pour des Ac mais possède tout le nécessaire. 1) D’abord, le système joue avec 1 des 2 allèles des gènes codant pour la chaine lourde. Seul un allèle s’exprime et le système essaye de le bricoler au niveau germinal pour en faire une chaine lourde : on arrive ainsi à un réarrangement V, D, J. Or avec tous les réarrangements, il est probable que ce qui en ressort (notamment de par l’ajout de séquences dans la diversité jonctionnelle) ne code pas pour un Ac. Si le système se rend compte qu’en bricolant le 1er allèle il n’a pas réussi à en faire une chaine lourde d'Ac, il va l’éteindre et prendra l’autre allèle du même gène et recommencera son bricolage. Si par chance, il arrive à créer qlq chose qui est bien une chaine lourde d'Ac : il se mettra à exprimer cette chaine lourde à sa surface. Si par malchance ça ne fonctionne pas non plus, la cellule meurt : à chaque recombinaison somatique on a 2 chances. 2) Si c’est bon, on a une cellule avec à sa surface qlq chose qui ressemble à une chaine lourde, mais au niveau de la chaine légère, on a toujours une conformation germinale. Pour la chaine légère il y a 2 gènes codant = kappa & lambda pour chacun desquels on a 2 allèles. Ici le système a donc 4 chances de créer une chaine légère puisque 2 allèles x 2 gènes = 4 chances de créer une chaine légère. 3) Le système choisit alors aléatoirement lequel des 2 gènes il va bricoler puis il va choisir lequel des 2 allèles du gène choisit il va bricoler. 4) S’il parvient à faire ce réarrangement, il y a expression d’un Ac en surface. Le 1er gène à s’exprimer chez les lymphocytes naïfs = toujours un récepteur de type IgM. Au niveau des diversités, tout ce qu’on a décrit jusqu’alors porte sur la diversité des domaines variables. On crée ainsi un répertoire d’IgM qui sont variables au niveau des domaines hypervariables pour répondre à une diversité correspondante d’épitopes.

Question 107

Comment se passe la diversification par hypermutation somatique ?

Answer 107

= Dernier niveau de diversité qui s’applique encore à la région variable. Lorsqu'un lymphocyte va être activer par un Ag, il va y avoir production de clones. Les cellules filles ne sont pas toutes identiques car elles vont acquérir des mutations. Ces mutations vont permettre à la cellule fille de reconnaitre l'Ag avec une spécificité plus ou moins importante. Ainsi, les cellules reconnaissant l'Ag avec une forte affinité, seront choisit par les cellules folliculaires dendritiques pour combattre l'Ag

Question 108

Comment se passe la diversification par commutation isotypique ?

Answer 108

S’applique à la région constante. Le même exon variable VH (= région variable de la chaine lourde) va pouvoir s’associer avec différentes régions constantes. Au départ, on a toujours formation d'un IgM, mais si ce n'est pas l'Ac nécessaire, il va y avoir une commutation isotypique. En effet, si nous avons besoin par exemple d'un IgA, il va y avoir formation d'une boucle, pour retirer les gènes constants de l'IgM et les autres qui sont inutiles, puis forment un lien, formant ainsi un gène complet codant pour l'IgA. La commutation isotypique ne peut avoir lieu qu’après présentation antigénique

Question 109

Quelles sont les différences entre les recombinaisons somatiques ?

Answer 109

VJ et VDJ ≠ commutation isotypique : - Avant stimulation par l'Ag ≠ Après stimulation par l'Ag - Bcp de réarrangement non productifs ≠ Pas de réarrangement non productif - Aléatoire ≠ dirigés par les lymphocytes helper - Organe lymphoïde primaire ≠ organe lymphoïde secondaire

Question 110

Quel est le devenir des lymphocytes B ?

Answer 110

1) LB mature = sorti de la moelle osseuse, pour être mature il doit impérativement exprimer à sa surface la forme membranaire d’un IgM (la commutation en d’autres formes de chaines lourdes ne peut avoir lieu qu’APRES présentation isogénique). 2) Si stimulation antigénique : le LB est maturé par hypermutation somatique = maturation d’affinité pour améliorer l’affinité de l'Ac produit par la cellule. 3) Différenciation en cellules sécrétrices (= plasmocytes qui n’ont plus de forme transmembranaire de l'Ac) 4) Commutation isotypique après affinage de la région variable, le système veut changer de classe et va faire produire des LB modifiés génétiquement de manière irréversible par recombinaison somatique et qui vont produire une autre classe d’Ig. 5) A l’issue de cette réponse immune, le système garde des cellules mémoires des LB ayant permis de gagner la bataille : ce ne sera pas une copie de la cellule mature initiale (qui était un brouillon ayant été affinité au niveau de la région variable et de la région constante) mais bien des cellules mémoires de la version la plus parfaite de sa réponse immune. Ex : si la bagarre s’est arrêtée à la production d’IgG et d’IgA, le système en gardera une copie équivalente. Plus tard, quand on va re-rencontrer l'Ag, l’histoire va recommencer là où on a arrêté. !! : si on attend trop longtemps et qu’on a perdu ces cellules mémoires, on recommence à un lymphocyte naïf.

Question 111

Si le corps a subi une infection contre un virus et que qu’il a gagné la bagarre contre ce virus en sécrétant des lymphocytes sécréteurs d’IgG, puis 6 mois plus tard le même virus réinfecte le même organisme, la réponse immunitaire sera-t-elle reprise à partir des LB sécréteurs d’IgM ou d’IgG ?

Answer 111

Des IgG, mais si la réinfectation se produisait 20 ans plus tard quand tous les lymphocytes mémoires sont morts, alors la réponse immune reprendra via des lymphocytes sécrétant des IgM.

Question 112

En cas de réinfection par le Covid, on a des lymphocytes mémoires et des lymphocytes naïfs (dont l’un d’eux peut encore reconnaitre le covid, bien qu’il y ai déjà des lymphocytes mémoires reconnaissant le même Ag et déjà en circulation), pourquoi dans une réponse immune suite à une réexposition l’histoire va-t-elle redémarrer à partir des mémoires et pas des lymphocytes naïfs alors qu’ils sont coexistants ?

Answer 112

Car affinité des mémoires pour l'Ag est plus grande puisqu’est le produit de l’affinement. De plus, alors que chaque lymphocyte naïf = unique puisque produit aléatoirement, au niveau des mémoires : le système garde plusieurs dizaines/centaines de copies de la cellule mémoire. Du coup, plus on est immunisé contre des pathogènes, plus on va avoir une ↑ stock des mémoires, mais la « bibliothèque » de lymphocytes mémoires & naïfs n’est pas infinie : les mémoires prennent donc de + en + de place et prennent du coup la place des naïfs.

Question 113

Quelle Ig trouvera-t-on au début ?

Answer 113

Si on prend un sujet naïf, il répondra toujours en IgM en 1er puisque le domaine constant IgM = le 1er gène qui se trouve à droite du réarrangement V, D, J. Plus tard on peut avoir des phénomènes de commutation isotypiques en produisant ainsi d’autres isotypes : IgG, IgA, ... Ce changement d’isotype peut être exploité pour différencier une réponse primaire d’une réponse secondaire face aux Ac infectants ! Après 10j de maladie, si on voit en prise de sang qu’on a bcp d’IgM, c’est qu’on fait une forme clinique. Par contre, si on voit des taux élevés en IgG, c’est que sans s’en rendre compte on a déjà été infecté par le pathogène et que donc on ne peut pas associer la symptomatologie présente avec le moment d’infection. La présence d’IgM = signe une infection récente.

Question 114

Que faire au niveau sérologique pour savoir si l’avortement est dû à l’IBR ?

Answer 114

Un animal porteur d’IBR va faire des ré-infestations chroniques, une prise de sang seule ne pourra pas dire si cet animal a potentiellement avorté des conséquences d’un IBR car tous les animaux de la ferme = séropositifs et la présence d'Ac ne pourra pas signer une ré-infestation. Une seule prise de sang ne permet pas de répondre à la question puisqu’on verra des Ig dedans. Ce qu’il faut, c’est faire 2 prises de sang : une au moment T0 = quand l’avortement survient. Si cet avortement = dû à l’IBR il y aura une re-stimulation virale et donc antigénique = agit comme une «piqûre de rappel» : on restimule le LB-mémoire, ce qui fait ré-↑ les taux d'Ac. On verra alors sur la 2ème prise de sang (écartée de 15j) qu’on aura + d'Ac que sur la 1ère.

Question 115

Combien de temps dure la réponse primaire contrairement à la seconde ?

Answer 115

La réponse primaire prend 5 à 10 jours >< 1 à 3 pour la réponse secondaire.

Question 116

Comment un LB peut être activer ?

Answer 116

Un LB naïf exprime toujours le récepteur à l'Ag sous forme de monomère d’IgM. Dans l’activation du LB il y aura 2 interactions : • 1ère = entre l'Ag et l'Ac = sert de récepteur d’activation du LB. A la surface des LB, il y a de multiples copies de la même molécule = copie unique au sein de l’organisme. • 2ème = signal d’activation issu d’un LT-helper, lui-même préalablement activé. !! : Activation du lymphocyte SSI elle reçoit le signal n°1 ET le signal n°2.

Question 117

Comment se fait le phénomène de capping, c'est-a-dire le pontage des récepteurs des LB à l'Ag ?

Answer 117

Il existe 2 grands types de CPA : • Les cellules dendritiques = agissent toujours en 1er chez un sujet naïf, elles réalisent de la macropinocytose (pour internaliser des structures même si elle ne possède pas de récepteurs les reconnaissant) et de la phagocytose. • Les macrophages = réalisent de la phagocytose (= implique de la reconnaissance récepteur-ligand). La phagocytose repose, chez les macrophages & les cellules dendritiques, sur une diversité de récepteurs que possèdent CHAQUE cellule de l’immunité innée. En ce qui concerne les LB : ils ne font que de la phagocytose = particulière car elle ne repose que sur 1 seul et unique récepteur = le BCR = unique et spécifique. C’est donc une CPA particulière qui va aller sélectionner dans le milieu extérieur ce qu’elle reconnait = ce qu’elle pourra attraper. Après avoir capté qlq chose, elle va entrer dans un organe lymphoïde secondaire en présentant la « dépouille » = l’agent pathogène attrapé. Ca favorise au niveau de ce 1er signal la sélection de LB reconnaissant des structures à la surface du pathogène puisqu’il leur est présenté. L'Ag va devoir s’attacher à la surface du LB et ponter au moins 2 molécules du BCR. Ça implique que l’épitope reconnu par ce récepteur soit présent en plusieurs nombre à la surface du pathogène. Pour qu’il y ait pontage il faut que le pathogène présente AU MOINS 2 épitopes car il doit y avoir liaison par 2 points entre pathogène & lymphocyte. Si au sein d’un pathogène les épitopes ne sont présents qu’en 1 seul exemplaire : ces pathogènes seront peu immunogéniques. Ils auront du mal à induire une réponse B : incapacité à induire le signal n°1.

Question 118

En vaccinologie, que faire pour bricoler le vaccin et rendre une molécule soluble (qui ne présente que peu de copies de son Ag en surface) assez immunogénique ?

Answer 118

On va prendre l'Ag soluble et le fixer de manière covalente à la surface d’une protéine « carrier » pour lui donner une apparence multimérique.

Question 119

A quel autre moment parle-t-on du phénomène de capping, en dehors qu'avec les LB ?

Answer 119

Lors de la dégranulation des mastocytes par fixation d’au moins 2 IgE fixés au niveau de l'Ag.

Question 120

Comparer les Ac à la surface d’un mastocyte VS à la surface d’un LB ?

Answer 120

Au niveau du lymphocyte, la réponse = monoclonale (puisqu’on a que 1 seule variété de molécule en surface) : le pontage implique la présence du même épitope en plusieurs copies à la surface de l'Ag. >< Au niveau du mastocyte, les IgE fixés à la surface du mastocyte n’ont pas été produits par lui, il les a ramassé dans le sang car ils ont pour origine différents clones de LB reconnaissant différents épitopes.

Question 121

Que se passe-t-il une fois que le LB reconnait l'Ag ?

Answer 121

Lorsqu’il les reconnait, il les saisit et il y a alors véritablement un passage de la CPA au LB qui saisit l'Ag, l’internalise et le dégrade. Il devient alors à son tour un CPA et fera alors une présentation sur ses molécules MHC2 des peptides dérivés du pathogène qu’il a attrapé à partir des pseudopodes de la CPA. Dans ces MHC2, le lymphocyte présente un mix de l’ensemble de tous les peptides du pathogène, pas seulement un dérivé de l'Ag qu’il a reconnu. Toute la bactérie/virus = internalisé par phagocytose particulière (puisque basée sur 1 seul type de récepteur spécifique), dégradé et un mix de ses peptides (même les protéines intracellulaire) est exprimé sur les molécules MHC2.

Question 122

Comment se passe le signal d'activation issu d'un LT-helper, lui même préalablement activé ?

Answer 122

Le LT-CD4 préalablement activé va regarder les peptides dérivés du pathogène qui sont présentés dans le MHC2 du LB. Il doit reconnaitre ce peptide + la molécule qui le présente = le MHC2. S’il y a cette reconnaissance du LB présentant des peptides du pathogène sur son MHC2 par le LT-CD4, alors ce LT va faire le 2ème signal. Il va délivrer des stimuli au LB de 2 ordres : ➢ Une interaction moléculaire ➢ Un signal cytokinaire C’est la combinaison des 2 qui activera le LB. Ce signal doit être activé avec une certaine confidentialité entre ce LB et ce LT. Il y a un signal CD40 (LB) - CD40L (LT) avant la sécrétion paracrine de cytokines. La libération de cytokines se fera par le biais d’une synapse immunologique qui permettra de délivrer ce signal d’une cellule à une autre en empêchant que le messager ne diffuse dans les tissus (sinon cela activerait toutes les cellules)

Question 123

Le récepteur à l'Ag du LB peut reconnaitre n’importe quelle structure biochimique (un sucre, une protéine, ...), par contre les récepteurs à l'Ag du LT reconnait obligatoirement un peptide (= une succession d'aa) qui lui sont présentés dans le contexte du CMH. Et pour être pleinement activé, un LB doit recevoir 2 signaux. Puis-je induire l’apparition d'Ac chez un sujet si on lui injecte uniquement des sucres (ex : une toxine composée exclusivement de glucides) ?

Answer 123

Non, le 1er signal peut avoir lieu, il y a pontage entre les Ac du LB et ce qu’ils reconnaissent sur le sucre : internalisation puis dégradation. Par contre, les MHC ne peuvent exposer que des peptides à leur surface : si la structure attrapée ne possède pas de peptides/n’est pas associée à des peptides, les MHC ne pourront rien présenter. Et donc les LT ne reconnaitront pas le LB et ce qu’il a internalisé.

Question 124

Que faire pour transformer un polysaccharide et le rendre immunogénique ?

Answer 124

On devra coupler l'Ag qu’on veut utiliser à un carrier de manière à ce que ce carrier puisse fournir des épitopes pour les LT. Ex : on va coupler le sucre contre une protéine du non-soi qui pourra ainsi être dégradée et on aura ainsi un peptide à présenter dans le MHC pour attirer le LT. L’épitope reconnu par le LB et le peptide sur le MHC (= l’épitope reconnu par le LT) sont statistiquement toujours différents.

Question 125

Si un LT reçoit 1 seul des 2 signaux, que se passe-t-il ?

Answer 125

L’activation du lymphocyte n’a lieu que SSI il reçoit les 2 signaux. On se débarrassera des LB qui reçoivent le signal 1 et pas le 2. Ainsi, si un LB sort de la moelle osseuse en reconnaissant le soi, il y a statistiquement très peu de chance qu’avant d’être éliminé, il rencontre un LT préalablement activé et qui reconnaitrait lui-aussi le soi. On parle de mécanisme de tolérance périphérique = mécanisme immunitaire permettant de se débarrasser des lymphocytes ayant quittés les organes lymphoïdes primaires avec la capacité de reconnaitre le soi. Au sein des organes lymphoïdes primaires, quand on tue les lymphocytes capables de reconnaitre le soi on parle de tolérance centrale. Et si une cellule reçoit le signal n°2 et pas le signal n°1, il ne se passera rien, la cellule passera son chemin. C’est probablement qu’il y a eu une fuite lors de l’établissement de la synapse immunologique entre d’autres lymphocytes. En fonction des cytokines que le LT transmet au LB, ça va non seulement activer ce dernier, mais en plus ça va lui délivrer un signal d’orientation de la réponse humorale, dans le but d’orienter la commutation isotypique : ça a un rôle d’aiguillage. Pour ce qui est des IgE, ce qui en stimule la production, il faut que le LT produise des cytokines de type Th2. Tandis que tout ce qui est Th1 va inhiber la production d’IgE (et donc de réaction allergique). Pour avoir et maintenir une allergie il faut avoir un climat cytokinaire de type Th2. A-travers cette orientation qu’il «impose» au LB, le LT ne fait que transmettre une info qui lui a été transmise par la CPA qui l’a activé ! Ce n’est donc pas le LT-CD4 qui «décide»

Question 126

Quelles sont les conséquences de la coopération B-T ?

Answer 126

• Activation & prolifération • Hypermutations somatiques = maturation d’affinité • Commutation isotypique = changements de classe d’Ig • La genèse des cellules mémoires = notion de mémoire : une réponse immune ultérieure se faisant à partir de lymphocytes mémoires et pas de LB naïfs. Ces 4 phénomènes sont dépendants des T. Et si les T n’interviennent pas, les 3 derniers points ne surviennent pas, on parle donc de réponse B T- dépendante = réponse B classique.

Question 127

Que se passe-t-il lors des hypermutations somatiques ?

Answer 127

Suite à leur activation, les LB se multiplient. Une partie d’entre eux vont aller se placer dans les follicules secondaires de l’organe lymphoïde secondaire. Leur division continue à ce niveau, et dans ces follicules on retrouve une cellule folliculaire dendritique (≠CPA) qui reste dans les follicules des organes lymphoïdes secondaires. Grâce à des récepteurs particuliers elle va capter et retenir à sa surface pendant très longtemps les Ag. Ainsi, ces Ag serviront à sélectionner, parmi les cellules filles des LB, celles qui ont la plus grande affinité pour l'Ag. Cette cellule stimule donc en continuité les lymphocytes pour parfaire la sélection par des cellules à affinité très élevée : c’est donc via cette cellule qu’on a l’hypermutation somatique. Elles permettent aussi aux LB de se différencier pour produire des plasmocytes et donc produire des Ac même lorsque l'Ag n'est plus présent. Cette hypermutation implique donc : - Que les cellules filles présentent des petites mutations - Qu’on sélectionne parmi les mutations, celles qui par chance ont acquis, grâce à ces mutations, une plus grande affinité pour l'Ag.

Question 128

Que contient la cellule folliculaire dendritique et quel est son rôle ?

Answer 128

Quand on développe un contact avec l'Ag, la production d'Ac va durer plus longtemps que l’infection. En effet, les Ag amenés par l’infection vont rester présentés sous forme non infectieuse pendant plusieurs semaines au niveau des FDC. Donc la stimulation antigénique va durer plus longtemps que la période d’infection, induisant donc une production d'Ac encore plus grande que la période d’infection. La FDC présente des icosomes : chacun de ces icosomes = une sorte de présentoir où la cellule maintien attachés à sa surface les Ag qu’elle a capturé. C’est ce stockage d'Ag qui permet aux cellules B-filles de venir tester leur affinité pour l'Ag. Les FDC capte donc les immuns complexe pour les exposer à sa surface et possèdent des récepteurs anti-C3d (C3d étant présent sur l'Ag)

Question 129

Expliquer le cas de la réponse B à l'encontre d'Ag T-indépendants ?

Answer 129

La majorité des réponses via les LB se font de manière classique = 99%. Cependant, il existe qlq Ag qui ont la capacité d’activer les LB sans l’action des LT = 1%. 1 seul signal donné par des Ag particuliers auront la capacité d’agir sur plusieurs récepteurs sur le LB pour lui fournir à la fois le signal n°1 et le signal n°2. Il n’y a donc pas intervention de LT dans ce phénomène, les réponses B T-indépendante donneront lieu à des productions d’anticorps de faible affinité. En effet, dans ce cadre il n’y aura pas : - De maturation d’affinité - De commutation isotypique : les réponses T-indépendantes donneront lieu à des productions d’IgM de faible affinité uniquement. - De production de cellules mémoires : ces réponses donneront donc systématiquement lieu à l’activation de cellules naïves. En effet, ces 3 processus = dépendants des LT, donc sans LT ils n’auront pas lieu.

Question 130

Comment les Ac anti-groupe sanguin sont un exemple d'Ag T-indépendant ?

Answer 130

La réponse pour laquelle si on est A, le corps produit uniquement des IgM anti-B c’est donc parce que ces sucres = des Ag T-indépendants. Une femme A ne pourrait sans cela pas avoir un enfant avec un homme de groupe B car les IgG passent la barrière placentaire chez les primates.

Question 131

Expliquer le cas de l'alpha-1,3-galactosyltransférase ?

Answer 131

Alpha-1,3-galactosyltransférase = gène ancestral qu’on retrouve chez toutes les espèces SAUF les singes et l’homme. Il y a 20 à 30 MA, il y a eu sélection d’un ancêtre mutant qui avait perdu ce gène là : il y a eu sélection contre le gène. Cette enzyme produit un groupement sucré alphagal à la surface des cellules = une molécule du soi pour toutes les espèces qui possèdent cette enzyme. Pour les primates et l’homme par contre, l’alphagal = considéré comme une protéine du non-soi : gène alphagal -. Notre corps produit des Ac anti-alphagal car il les reconnait comme étant du non-soi. Il semble que ces Ac anti-alphagal nous permettent de reconnaitre tous les virus qui proviennent d’un animal alphagal + car ces virus devraient sortir de la cellule avec à leur surface des décoration alphagal. 15% des IgM dans le corps = des Ac anti-alphagal car le corps rencontre très fréquemment cette structure, par exemple en surface de bactéries, ... La xénotransplantation = problématique car les protéines de régulation du complément ne fonctionnent qu’en système homologue = pour empêcher l’activation du complément de l’espèce dite mais pas d’une autre espèce. On a donc produit des PC qui expriment, en plus de leurs propres protéines de régulation du complément, des protéines de régulation du complément humain. On voit en plus ici que l’homme = produit des Ac anti-alphagal alors que l’alphagal = une protéine du soi du PC. Si un virion alphagal + arrive à rentrer dans une cellule avant d'être neutralisé, les virions sortant des cellules humaines deviendront du coup alphagal -.

Question 132

En quoi est-ce que ça constitue un obstacle majeur à la xénotransplantation ?

Answer 132

A la seconde où on va lâcher les clans suite à une xénotransplantation, le sang humain va rentrer en contact avec le foie. Et les cellules du foie de PC expriment physiologiquement des protéines alphagal à leur surface. En qlq secondes, les Ac humains anti-alphagal vont s’attacher à la surface des cellules du PC. Il y a alors formation d’un immun complexe = meilleure manière d’activer la voie classique. La régulation + gagnera toujours : puisque même si le foie transgénique a appris à synthétiser des protéines du complément humaine = régulation - = prouver la normalité. Mais les protéines alphagal = repérées comme étant du non-soi = régulation +. Or en bataille entre régulation + et régulation - : c’est la régulation + qui gagnera toujours.

Question 133

Comment modifier génétiquement un PC pour résoudre le souci des alphagal ?

Answer 133

Fabriquer des PC alphagal -. Pour cela on amène des transgènes (= protéines de régulation humaine du complément) + on fait une délétion du gène codant pour la protéine de l’alphagal.

Question 134

Le BoHV4 = reconnu par des Ac humains par la présence d’alphagal à sa surface dont il a hérité en se multipliant dans une cellule bovine, nos Ac naturels anti-alphagal ne reconnaissent pas le virus en tant que tel mais bien les alphagal dérivés de la cellule dans laquelle ils ont poussés. Comment prouver qu’effectivement on reconnait bien les alphagal ?

Answer 134

On va prendre des cellules de singe (= alphagal -) et sur lesquelles pousse le virus. On fait pousser le même virus en même temps dans des cellules bovines = alphagal+ et on teste la sensibilité. On se rend ainsi compte que le fait que ce virus (= génétiquement identique à l’autre) ai poussé sur des cellules de singe le rend insensible aux Ac car il n’a plus d’alphagal à sa surface. C’est donc l’alphagal héritée de la cellule dans laquelle il a grandi qui fait qu’il est reconnu.

Question 135

Le phénomène de perte du gène codant pour l’alphagal nous protège encore maintenant des sauts d’espèces d’agents pathogènes provenant d’une espèce animale alphagal+. Mais ce système n’est pas parfait. En quoi ce système n’est-il pas parfait ?

Answer 135

Car ce système prévient le corps de la contamination mais si 1 seul virion réussi à pénétrer dans une cellule, cette protection ne sert plus à rien car après divisions les virions qui ressortiront seront alphagal -.

Question 136

Qu'est-ce qu'un Ac monoclonal ?

Answer 136

C'est un Ac issu d'un seul clone de lymphocyte

Question 137

Qu'est-ce qu'un réactif polyclonal ?

Answer 137

Un réactif polyclonal (= terme repose sur l’origine des cellules ayant produit les Ac : si on a un sérum avec des Ac reconnaissant 4 épitopes différents, il est clair que ces Ac = produits par différents clones de LB). Ce réactif = très utile mais peu précis : on préfère avoir dans un tube non pas un mélange d'Ac provenant de plusieurs clones de LB, mais bien ceux produits par 1 seul clone de LB. Quand un LB sort du corps, il meurt : on ne peut donc pas choisir un LB qui reconnait l’épitope de l'Ag, le sortir du corps et le laisser se multiplier ex-vivo. Des chercheurs ont fusionné/créé un hybridome = la fusion de 2 cellules : pour cela ils utilisent une cellule tumorale = un myélome qui ne produit pas d'Ac mais qui peut se multiplier indéfiniment. Et ils ont trouvé comment fusionner chaque LB avec un myélome.

Question 138

Une fois que les chercheurs ont trouvé un moyen de fusionner chaque LB avec un myélome, qu'ont ils fait ?

Answer 138

Ils ont ainsi pu obtenir un hybridome (produit un Ac donné mais on ne sait pas quel épitope il connait) = combine les propriétés de division et d’immortalité du myélome et les propriétés de sécrétion du LB impliqué dans cette fonction. On peut ainsi faire ça avec des lymphocytes reconnaissant plusieurs épitopes précis et différents, on les fait se multiplier chacun dans un tube : on obtient ainsi une population clonale. On va alors analyser les Ac produits par chaque clone pour déterminer si, par chance, l’un d’eux sécrète un Ac qui reconnait l'Ag et si oui identifier quel épitope est reconnu par l'Ag. Quand on trouve l’hybridome correspondant, on peut le laisser de multiplier indéfiniment. Ce n'est pas parfait pour administrer aux humains comme ci. Par géni-génétique, on change les domaines constants des chaines légères et lourdes puis les ont adaptés à l'espèce souhaitée. Sinon le corps réagit contre les Ac en pensant qu'ils sont du non soi

Question 139

Qu'est-ce qu'un LT et quelles classes trouve-t-on ?

Answer 139

Les LT = des cellules de l’immunité adaptative se différencient des cellules de l’immunité innée par les récepteurs qu’elles possèdent à leur surface pour reconnaitre le non-soi. Les cellules de l’immunité adaptatives = porteuses d’un récepteur à l'Ag spécifique. C’est vrai pour tous les LT. Il y a 3 classes de LT : • LT classiques CD4 & CD8 • LT gamma-Δ • LT = cellules T- natural killer ≠ lymphocytes cytotoxiques natural killer. Les cellules à la frontière entre l'innée et l'adaptatif n'ont pas de mémoire. Ces cellules ont un récepteur de spécificité unique et propre à chaque cellule.

Question 140

Quelles sont les différences entre les LB et LT

Answer 140

L’information génétique qui code pour le récepteur du LB = présente sous forme de multiples segments géniques au niveau de la cellule germinale. >< Au niveau des récepteurs de l’immunité naturelle c’est l’inverse, quand on nait, les gènes codant pour les récepteurs de l’immunité innée sont déjà là et fonctionnels : 1 allèle paternel et 1 maternel, ils sont construits et fonctionnels au sein de la cellule germinale à la base de la lignée innée. Dans l’immunité acquise, on peut statistiquement reconnaitre une infinité de choses, alors que dans l’immunité naturelle on nait avec un potentiel de récepteurs et on meurt avec ce même potentiel. La délétion clonale = délétion des clones qui reconnaissent le soi = tolérance centrale ou tolérance périphérique. Les LB servent à produire des Ac peu importe l’endroit où ils se trouvent dans l’organisme. ≠ Aux T. Un LB peut reconnaitre n’importe quelle structure moléculaire (lipides, glucides, ...), sur un épitope continu/linéaire ou discontinu/conformationnel. ≠ Aux LT qui reconnaissent UNIQUEMENT des peptides (= composé d’acides aminés) = n’ont pas de structure secondaire/tertiaire : ils ne reconnaissent donc que des épitopes continus/linéaires. Le BCR ne regarde que le non-soi et n’interagit qu’avec l’épitope de l'Ag. ≠Le TCR va regarder à la fois : - Le peptide du non-soi - La molécule MHC qui le montre = le soi ; une MHC1 pour un LT-CD8 ou une MHC2 pour un LT-CD4.

Question 141

Comment est constitué le TCR ?

Answer 141

Le TCR = constitué de 2 chaines polypeptidiques et est très semblables au fragment Fab des Ig. Les 2 chaines des Ig sont chacune constituées d’un domaine variable et d’un domaine constant. Le récepteur du LT = un bras Fab d’un Ac : on a 2 chaines polypeptidiques qu’on nomme ici α et ß et ce qui en forme le récepteur avec son paratope au sommet c’est la juxtaposition des chaines α et ß. Ces chaines, tout comme les chaines légère et lourde, sont constituées d’un domaine variable et d’un domaine constant. Le paratope = constitué des 3 régions hypervariables de la chaine α et de la chaine ß qui se juxtaposent. Dans le génome, on retrouve différent locus : un codant pour une chaine α et un pour une chaine ß. En plus de ça, ailleurs dans le génome on trouve d’autres locus homologues codant pour des chaines gamma & Δ . Dans une cellule, en fonction de la lymphogenèse, la cellule exprimera : - Soit les locus α & ß exprimant ainsi un récepteur α-ß. - Soit les locus gamma & Δ à exprimant ainsi un récepteur gamma-Δ . A partir de 4 gènes présents dans le génome qui s’expriment sous forme de paires, le système peut fabriquer 2 types de récepteurs. Ce sont vraiment des gènes identiques, c’est juste qu’ils ont des noms différents. Au cours de la lymphogenèse, le système exprimera l’une ou l’autre paire selon le lymphocyte, pas les 2 en même temps dans un même lymphocyte.

Question 142

Quels sont les types de TCR au sein des 3 classes de cellules T ?

Answer 142

≫ Les récepteurs des LT NK «classiques» = des récepteurs alpha-bêta. ≫ Les récepteurs des LT natural killer «spéciaux» = un récepteur alpha-bêta à leur surface. ≫ Les récepteurs des LT gamma-Δ = un récepteur gamma-Δ . Ces 3 classes de lymphocytes T = toutes 2 des cellules de l’immunité adaptative qui naissent toutes les 3 dans le thymus = l’organe lymphoïde primaire. Au cours de la différenciation, il y a des arbres de différenciation : le 1er embranchement = les cellules gamma-Δ , puis une 2ème branche et une 3ème branche donneront les NK spéciaux et les T classiques (qui donneront quant à eux les CD4 et les CD8).

Question 143

Quelles sont les particularités des récepteurs des LT NK classiques ?

Answer 143

Les T classiques = soit CD4, soit CD8, ils regardent des peptides présentés dans le contexte d’MHC1 et d’MHC2. Les récepteurs sont très divers. Cette diversité de récepteurs répond à la diversité de combinaison de présentation d’un peptide et de la molécule d’MHC. Les molécules d’MHC1 & 2 sont sujettes à polymorphismes, polygénisme et codominance : molécules polymorphes = chacune des cellules du corps n’exprime pas une molécule d’MHC1 ou d’MHC2 mais bien plusieurs molécules de MHC. On a donc besoin d’une diversité >> car doit reconnaitre une combinaison de 2 choses qui varient = le peptide et la molécule qui le présente.

Question 144

Quelles sont les particularités des récepteurs des cellules NK T ?

Answer 144

Elles possèdent un récepteur qui ne regarde pas des peptides mais bien des glycolipides présentés dans une molécule de CD1d = monomorphe = molécule unique de présentation pouvant abriter des glycolipides différents. Il faudra donc des NKT avec des récepteurs différents pour pouvoir répondre à la diversité des glycolipides présentés. La diversité de récepteurs dont on a besoin est < celle des LT classiques car ici on a qu’une variation du peptide, la molécule qui le présente ne varie pas. On a donc besoin d’une diversité moindre car on a une combinaison de qlq chose qui varie avec qlq chose qui ne varie pas. On a pas mis de phénomène de mémoire en évidence, ça les place donc entre l’immunité innée et l’immunité adaptative.

Question 145

Quelles sont les particularités des récepteurs des lymphocytes gamma-∆ ?

Answer 145

Leur récepteur de type gamma-Δ regarde la molécule de CD1D monomorphique qui présente des glycolipides variables. On a mis un phénomène de mémoire en évidence au niveau des épithéliums.

Question 146

Que doit reconnaître un TCR ?

Answer 146

Ce que reconnait un TCR c’est un peptide particulier présenté dans une molécule particulière et il doit reconnaitre les 2. Le TCR regarde le peptide présenté dans la molécule de MHC via 6 petites boucles hypervariables de la juxtaposition de la chaine alpha et de la chaine bêta

Question 147

Comment sont générer les différents paratopes ?

Answer 147

Pour la genèse de la diversité du paratope, ça fonctionne exactement comme chez le B. Pour la chaine alpha = équivalent de la chaine légère du B, dans l’ADN germinal il y a une série de variants pour le bloc V-alpha puis une série de variants pour le bloc J-alpha. Le système va, au cours de la genèse, associer n’importe quel fragment V à n’importe quel fragment J. Avec V-alpha = étagère des jupes et V-alpha1 = une des jupes de l’étagère. Pour la chaine bêta = équivalent de la chaine lourde du B, dans l’ADN germinal il y a aussi une série de variants et au lieu d’avoir seulement 1 variant de V-bêta et 1 de J-bêta, il y en a en plus 1 de D-bêta. La région constante = invariable, il n’y a pas de classe d’Ig produite : un récepteur = fabriqué et ne passera pas de IgM à IgG, ... Ce récepteur TCR= uniquement présent en transmembranaire, un lymphocyte T ne va jamais le sécréter. Ce TCR ne sert qu’à activer les LB. Il y a ainsi diversification via de multiples fragments V, D & J.

Question 148

Quelles sont les sources de diversités des TCR ?

Answer 148

• On peut recombiner un fragment V-J et un fragment V-D-J. • On peut combiner les chaines alpha & bêta (// combinaison des chaines lourde & légère). • On peut faire de la diversité jonctionnelle = via les RAG. • Absence de conversion génique : • Absence d’hypermutation somatique : car ça intervient au niveau des B pour faire une molécule effectrice ayant de + en + d’affinité pour son Ag. Le LT lui doit juste reconnaitre oui ou non l'Ag, il n’y a aucun intérêt à jouer avec des mutations pour éventuellement ↑ son affinité. • Absence de commutation isotypique = la variation liée à la portion constante de l'Ac qui ne peut pas intervenir ici puisque le LT n’a pas de portion Fc, il a juste l’équivalent de la fraction Fab.

Question 149

Un LT est entrain de subir la lymphogenèse dans le thymus, s’il s’engage dans la voie d’un récepteur alpha-bêta, il a au niveau génétique 1 allèle paternel et 1 allèle maternel pour chacun de ces gènes. Est-ce que le LT va exprimer les 2 allèles pour chacune des chaines ou en exprimera-t-il 1 seul pour chacun des gènes ?

Answer 149

Il en exprimera 1 seul de manière à n’avoir dans la cellule qu’une seule chaine alpha et qu’une seule chaine bêta pour ainsi ne faire qu’un seul récepteur.

Question 150

Si le système débloque et que le LT se met à exprimer non pas 1 allèle alpha et 1 allèle bêta et qu’il exprimait les 2 chaines alpha et les 2 chaines bêta, qu’est-ce que ça aurait comme conséquence au niveau du nombre de récepteurs à l'Ag produit par ce LT ?

Answer 150

4 : l’exclusion allélique = essentielle sinon on perd cette règle de la sélection clonale. Si on combine les différents niveaux de diversité : On a 10^18 variants possibles. Donc il y a moins de mécanismes de diversité au sein des récepteurs alpha-bêta des Ig mais pour autant on arrive à une diversité plus grande par rapport à celle des LB.

Question 151

Pourquoi est-il essentiel d’avoir une diversité des récepteurs T > celle dont on a besoin au niveau des B ?

Answer 151

Car le LT regarde le soi ET le non-soi. Et en plus, le système est fait pour qu’il reconnaisse des recombinaisons des 2. On a donc une diversité de récepteurs qui va répondre à la diversité du non soi et de sa combinaison avec la diversité du soi.

Question 152

Que va regarder la boucle CDR3 ? Le non-soi ou le soi ?

Answer 152

La boucle du CDR3 = jonction V-J pour la chaine alpha et jonction V-D-J pour la chaine ß. C’est la boucle la plus variable des 3 CDR. La boucle la plus variable = exploitée pour regarder le peptide. Alors que les autres boucles qui sont moins variables regardent les molécules de MHC qui le présente. Donc la diversité du récepteur = cohérente par rapport à la diversité de ce qui est présenté. Ce qui est important pour le SI = de reconnaitre une très grande diversité de non soi car une molécule de MHC reste une molécule de MHC : les variations la concernant sont moindres

Question 153

Quels sont les 2 types de LT NK classiques ?

Answer 153

• Les CD4 : ils regardent ce qui est présenté dans les molécules de MHC2. • Les CD8 : ils regardent ce qui est présenté dans les molécules de MHC1. Qui se différencient de par la présence en plus du TCR de soit une molécule du CD4, soit une molécule du CD8. Le site d’interaction de la molécule de CD4 et de CD8 = situé à la base de la molécule de MHC.

Question 154

Où sont exprimés les molécules de MHC2 ?

Answer 154

On ne les retrouve que sur les CPA (cellules dendritiques, macrophages & LB). On en retrouve aussi au niveau des cellules épithéliales du thymus car au cours de la lymphogenèse des LT, ces derniers seront sélectionnés dans un 1er temps sur leurs capacités à reconnaitre une molécule de MHC. Cette capacité du lymphocyte en cours de développement à reconnaitre une molécule de MHC dépend du TCR qu’il a obtenu via ses réarrangements. Si les différents réarrangements qu’il a effectué sur la chaine alpha et sur la chaine bêta amènent à quelque chose qui n’est plus capable de reconnaitre une molécule de MHC, le lymphocyte sera mis à mort. Pour reconnaitre une association peptide-molécule de présentation, il faut au départ être capable de reconnaitre la molécule de présentation. Raison pour laquelle les molécules épithéliales du thymus vont exprimer à la fois des molécules de MHC1 et de MHC2 pour pouvoir tester les lymphocytes en cours de naissance de lymphogenèse. On leur montre ce qu’ils doivent reconnaitre. Et si, par malchance, les réarrangements opérés conduisent à des gènes qui ne sont plus capables de reconnaitre une molécule de MHC, le lymphocyte = mis à mort.

Question 155

Où sont exprimés les molécules de MHC1 ?

Answer 155

Toutes les cellules de l’organisme expriment de l’MHC1. Il y en a peu au niveau du cerveau. Et le seul type de cellule qui n’en exprime pas du tout = les GR. Les molécules de MHC1 = présentes (presque) partout, c’est logique car elles permettent à chaque cellule du corps de montrer à leur surface un échantillon des protéines produites en leur sein. C’est une sorte de présentoir à peptides qui permet de montrer à la surface de la cellule des peptides issus de protéines qui sont intracellulaires. Si un virus se cache dans la cellule et ne laisse apparaitre aucune de ses protéines à la surface, les molécules de MHC1 vont agir comme des ascenseurs qui vont amener les peptides produits au sein de la cellule à la surface de cette dernière. C’est très important pour pouvoir détecter à la surface d’une cellule la présence d’un pathogène intracellulaire, cette fonction = présente à la surface de toutes les cellules du corps. Donc une cellule qui n’exprime pas de MHC1 à sa surface n’a pas/plus la capacité d’amener à sa surface des peptides d’un pathogène intracellulaire. Du coup sans pouvoir montrer cette infection en surface, on pourrait avoir des infections qui passent totalement inaperçues.

Question 156

De quoi est composée une molécule de MHC1 ?

Answer 156

Elle est composée de 2 chaines polypeptidiques : une chaine alpha et une chaine bêta2-microglobuline = chaine monomorphe qui ne varie pas. Cette chaine bêta2 = constante parmi toutes les molécules de MHC1. Par contre la chaine alpha varie : les différentes molécules de MHC1 ne sont donc pas capables de présenter les mêmes peptides. Donc pour chaque cellule du corps, chaque molécule de MHC = un outils pour venir montrer à la surface des cellules une diversité de peptides, mais tous les peptides ne peuvent pas rentrer dans n’importe quelle molécule de MHC. Plus il y a de molécules de MHC différentes à la surface des cellules, et plus on a de chance de pouvoir amener les peptides du pathogène à la surface des cellules. Cette diversité de molécules de MHC est insuffisante statistiquement pour pouvoir montrer des peptides de tous les pathogènes imaginables. Au sein de chaque individu, on a une diversité de molécules de MHC qui lui donne un potentiel de montrer une certaine diversité de peptides. La diversité qu’un sujet peut présenter n’est pas suffisante que pour garantir que chaque individu puisse présenter les peptides d’un pathogène. Du coup, pour répondre à ce défaut de diversité des molécules de présentation, la nature a réparti le potentiel de présentation au sein de l’espèce pour que, globalement, au sein de l’espèce on ait des individus présentant en totalité une assez grande diversité de MHC.

Question 157

Quel est le chemin des MHC suivi dans l'évolution ?

Answer 157

On va répartir la diversité de molécules de MHC au sein de l’espèce plutôt que d’↑ la quantité de MHC. Très tôt dans l’évolution, le nombre de gènes codant pour des molécules de MHC a été restreint. En effet, si on ↑ le nombre de molécules de MHC dans un organisme, on ↑ la possibilité de montrer des Ag différents, mais du coup ça ↑ aussi la diversité de molécules de MHC que le LT doit être capable de reconnaitre, et donc le nombre de combinaison soi x non-soi que le LT doit reconnaitre. Au niveau de la réponse T on voit 2 diversités : la diversité de présentation = au niveau des cellules qui révèlent leur infection mais à côté de ça il y a la diversité des récepteurs des LT à prendre en compte. Si on leur demande d’utiliser une bonne partie de leur diversité à reconnaitre du soi, plutôt que du non-soi, on aura au final un plus grand potentiel de présentation mais on va réduire le potentiel de reconnaissance du non-soi. Le système le plus optimal = trouver un optimum d’exploitation de la diversité des récepteurs T au sein d’un sujet en ayant une présentation qui est peut-être limitée dans la manière de présenter les Ag mais où on soit certain que quand on présente quelque chose, les LT auront toujours la capacité de le reconnaitre. Ce qui est important à l’échelle de l’évolution ce n’est pas la survie d’un sujet mais bien celle de l’espèce. On veut une capacité de reconnaissance totale au sein de l’espèce, même si pour cela elle devra être fragmentée sur chaque sujet.

Question 158

De quoi est composée une molécule de MHC2 ?

Answer 158

Au niveau des chaines polypeptidiques on ne retrouve pas la chaine bêta2-microglobuline invariable, on a en réalité 2 chaines : une alpha et une bêta = les 2 sont polymorphes. Et ce qui va former la « poche à sillon » c’est la superposition du domaine alpha1 et bêta1 respectivement de la chaine alpha et de la chaine bêta. Cette molécule = plus ouverte au niveau de ses extrémités, la taille des peptides qu’elle peut héberger n’aura donc pas beaucoup d’importance car ce peptide pourra «déborder» de la poche.

Question 159

Comment se fait la sélection des LT lors de la lymphogenèse ?

Answer 159

Le LT, contrairement au B, regarde à la fois des molécules du soi + des peptides du non-soi. La sélection des LT se fait en 2 étapes : ≫ 1ère étape = sélection des lymphocytes sur leur capacité à reconnaitre une molécule de MHC : ~ MHC1 (s’il s’agit de futurs CD8) ~ OU MHC2 (s’il s’agit de futurs CD4). Tout lymphocyte incapable de reconnaitre une de ces 2 molécules sera éliminé car il ne sert à rien. On sélectionne donc positivement la reconnaissance de ces molécules (vides). ≫ 2ème étape = le thymus présente à ces lymphocytes des peptides dérivés du soi = des Ag vis-à-vis desquels le système ne peut pas réagir. Tous les lymphocytes qui sont capables de les reconnaitre vont devoir être exterminés = tolérance centrale. On sélectionne négativement les LT CD4 & CD8 qui reconnaissent le soi.

Question 160

Qu’est-ce que ça implique au niveau de la présentation de peptides du soi au niveau du thymus ?

Answer 160

L’idée de la tolérance centrale = éliminer du répertoire des lymphocytes capables de reconnaitre un peptide du soi (= l’ensemble des protéines qu’on rencontre à l’échelle de l’organisme). On pourrait donc imaginer que le thymus ne pourra pas exprimer l’ensemble des protéines présentes dans le corps à n’importe quel moment de la vie (ex : après la puberté, ...). Au niveau du thymus il faut une présentation des peptides représentant toutes les protéines qu’on aura dans l’organisme et également au niveau de la vie. Au niveau du thymus il y a une expression aléatoire des peptides dérivés de protéines que peut en théorie synthétiser le génome. On fabriquera dans ce thymus les peptides dérivés de l’ensemble des protéines possibles qu’on peut produire au niveau du génome de manière à aller enlever au niveau de cette chaine de montage de LT tout ce qui reconnait potentiellement le soi.

Question 161

Que se passe-t-il lors de la diarrhée virale bovine (BVD) ?

Answer 161

``` Le virus (souche non cytopathogène) est attrapé par une femelle en cours de gestation : passe la barrière trans-placentaire et se développe chez un veau entre autre dans son thymus, l'Ag viral sera donc perçu par le système comme appartenant au soi. La conséquence : ses Ag seront présentés au LT en cours de formation et ils seront ainsi interprétés comme étant des Ag du soi. Suite au passage trans-placentaire de ce virus, le jeune s’interdira une réponse immunitaire contre les peptides dérivés de ce virus. Ces animaux naissent normaux mais excrètent continuellement des quantités énormes de virus, contaminant ainsi toutes les femelles gestantes : on parle d’animaux infectés persistants = séronégatifs. Ces animaux = en bonne santé jusqu’au moment où ils rencontrent une souche cytopathogène du BVD. Sur un animal infecté persistant, comme cet animal s’interdit de réagir contre le virus, la souche cytopathogène va se multiplier sans restriction et va induire la mort de l’animal = maladie des muqueuses. C’est quelque chose qui n’arrive pas chez un animal né sain et dont les lymphocytes reconnaitront les antigènes comme étant du non-soi. ```

Question 162

Comment fonctionne la tolérance centrale au niveau du thymus ?

Answer 162

Au niveau du thymus on a une tolérance centrale au cours du développement qui sera liée à l’expression des protéines codées par le génome de l’organisme mais également par la présentation d'Ag venant d’en-dehors du thymus : il est probable que durant le développement embryonnaire, on ait des CPA qui ramènent dans le thymus, des Ag qu’elles ont ramassé en se promenant dans le corps et elles viennent le présenter dans le but de tolérer ces Ag. Ainsi, une infection pas trop cytopathogène pourrait conduire à la création d’une tolérance vis-à-vis de cet agent pathogène.

Question 163

Qu'est-ce qu'un sujet mosaïque ?

Answer 163

Sujet mosaïque = dont une partie des cellules du corps = porteuse d’une particularité génétique qu’on ne retrouve pas chez les autres. Ex : on a un ovocyte fécondé, division en 2, 4 puis 8 cellules : si une mutation survient dans 1 des 8 cellules, 7 cellules ont un génome identique et la 8ème en a un particulier, donc cette 8ème cellule continuera à se diviser et au final on se retrouve avec un organisme qui a un % de cellules avec un génome normal et un % de cellules = celles dérivant de la 8ème cellule ayant muté = qui ont un génome différent. Toutes les cellules n’ont pas le même génome mais elles dérivent toutes d’une seule et même cellule germinale. L’acquisition de la mutation s’est faite après la division de la cellule germinale.

Question 164

Qu'est-ce qu'un sujet chimère ?

Answer 164

Sujet chimère = organisme composé de cellules ayant des origines différentes. Ex : organisme composé de cellules d’un poulet et d’une caille : on a interverti des somites de poules et de caille pour ensuite aller voir comment se distribuent les cellules dans l’organisme car il était possible de différencier les cellules de caille des cellules de poulet. On peut ainsi savoir à quoi les somites ramenés on peut contribuer dans la formation de la chimère (ex : former ses pattes, son thymus, ...).

Question 165

Un LT doit être capable de reconnaitre une combinaison du soi et du non soi et au cours de la lymphogenèse on détruit tout ce qui potentiellement détruit le soi. Si un poulet a un thymus dérivé de cellules de caille, est ce que les LT émergeant de ce thymus seront capables d’aller repérer des cellules infectées par un virus dans les follicules plumeux de la queue de poulet. Un LT ayant grandi dans un thymus de caille pourrait-il aller détruire des cellules infectées par le virus dans la queue (= composée de cellules « pures » de poulet) ?

Answer 165

Le LT = sélectionné s’il reconnait les molécules du soi de caille = MHC. Du coup si par chance un lymphocyte pouvait reconnaitre un peptide du virus, en plus de reconnaitre obligatoirement une molécule de MHC de caille, il ne pourra jamais reconnaitre cela et en plus de ça reconnaitre aussi un MHC de poulet Si le LT ne reconnait pas de MHC (autre que celles de cailles), qu’il reconnaisse le virus ou non n’a aucune importance puisque dans tous les cas il faut qu’il reconnaisse du soi + du non-soi pour pouvoir agir. Il faudrait imaginer que le SI de ces animaux a des champs d’action différents : entre les « régions caille » et les « régions poulet ». De plus, il faut chez des animaux ayant un thymus de caille qu’il y ait une tolérisation des antigènes de caille ET aux Ag de poulet.

Question 166

Quelles sont les diversités de molécules présentant les peptides ?

Answer 166

Il y a 2 diversités : - L’une qui donne la possibilité au corps de montrer des Ag variés - L’autre = les LT qui doivent offrir un potentiel de reconnaissance du non-soi présenté dans le contexte avec le soi. Cette présentation dans le cadre des molécules MHC intéresse les LT-classiques = ayant un récepteur de type alpha-bêta. ≠Les autres types de LT ne regardent pas les molécules de MHC, ils regardent des molécules homologues = CD1D = monomorphique. Le présentoir de ces lymphocyte ne varie donc pas. Donc toute la diversité du récepteur qui regarde la présentation soi/non-soi pourra être exploitée pour regarder uniquement le non-soi puisque la molécule présentatrice = toujours la même. Par contre au niveau des molécules de MHC1 et MHC2 elles sont polymorphiques. Comme un récepteur TCR doit reconnaitre la molécule de MHC (= variable) + le non-soi (= variable) ; il y a consommation d’une partie de la diversité du récepteur T pour reconnaitre la molécule du soi qui varie d’une cellule à l’autre.

Question 167

Pourquoi les molécules de MHC1 et MHC2 = polymorphes ?

Answer 167

Car elles sont sujettes aux 3 niveaux possibles de diversité qu’on peut rencontrer au cours de notre vie = polygénisme, polymorphisme et codominance. -Polygénisme = existence de plusieurs gènes homologues présents l’un à côté de l’autre dans le génome car issus de duplications géniques au cours de l’évolution. Les différents gènes sont exprimés. -Polymorphisme = il y a différents allèles possibles pour un même locus. Si on exprime les 2 allèles et qu’il n’y a pas d’exclusion allélique, donc s’il y a codominance (= si les 2 allèles s’expriment pour ce locus), il y aura, puisque le sujet = hétérozygote, 2 molécules de MHC1 ou MHC2 à la surface de la cellule. >< Si le sujet avait été homozygote pour ce locus, on aurait retrouvé qu’une seule molécule à la surface de la cellule. - Codominance = expression des 2 allèles pour 1 même locus.

Question 168

Que se passe-t-il quand on mélange le polymorphisme et la codominance, mais qu'on exclut la polygénie ?

Answer 168

On a qu’un seul gène avec expression des 2 allèles. Quand un polymorphisme = très important pour un locus donné (pour certaines gènes il y a jusqu’à plusieurs centaines d’allèles différents) : statistiquement chaque sujet = hétérozygote. Aucun enfant sera 100% compatible avec ses parents car la diversité est énorme. Si on regarde la compatibilité de chacun des enfants par-rapport aux parents, il peut y avoir 4 combinaisons possibles. On verra que la maman n’est pas forcément histocompatible avec sa fille car la moitié des molécules de MHC de la mère = considérées comme étant du soi car elle en a hérité à moitié (l’autre moitié des molécules de MHC = héritées du père). La moitié qu’elle aura hérité de son papa = statistiquement différente de la moitié qu’elle n’a pas reçu de sa mère. La mère = semi-allogénique. Tout parent = semi-syngénique pour sa descendance. Les cellules d’un géniteur ne peuvent pas être transmises à sa descendante avec histocompatibilité.

Question 169

Que se passe-t-il quand on combine polymorphisme et polygénisme ?

Answer 169

Pour un sujet hétérozygote pour les 3 gènes : au départ de 3 gènes, avec 2 allèles différents pour chacun et codominance, on aura 6 molécules de MHC différentes à la surface. Chez toutes les espèces il y a polygénisme. Ex : chez l’homme on a : • 3 gènes codant pour la chaine de MHC1 (= A, B & C) • 3 gènes codant les chaines alpha & bêta du MHC2 (= DP, DQ, DR). Dans le génome humain on a donc 3 gènes codant pour une chaine bêta et idem pour des chaines alpha.

Question 170

Comment sont les MHC dans le génome humain ?

Answer 170

➢ Pour les MHC1, il y a: o 3 gènes codant pour une chaine alpha (= gène A, B & C et au-dessus des barres on voit le nombre d’allèles existants = le niveau de polymorphisme). o 1 chaine invariable = bêta2-microglobuline. Statistiquement on sera hétérozygote et donc 3 gènes avec 2 allèles différents = 6 chaines alpha potentielles produites. Donc à moins d’être homozygote, on aura à la surface des cellules 6 molécules différentes de MHC1 = 6 chances de pouvoir présenter des peptides dérivés du pathogène. Les cellules les exprimant expriment jusqu’à 6 MHC1 différentes à leur surface. ➢ Au niveau des MHC2 il y a association : o D’une chaine alpha = variable : 3 gènes codent pour elle o D’une chaine bêta = variable : 3 gènes codent pour elle La cellule exprime 6 chaines alpha et 6 chaines bêta pouvant en théorie s’associer avec n’importe quelle chaine alpha. Les cellules les exprimant en expriment 10 à 20 différents/cellule.

Question 171

Comment sont les lymphocytes chez les humains ?

Answer 171

Au niveau des LB la zone hypervariable avec le plus de diversité = CDR3 = regarde le non-soi. Au niveau des T on va faire pareil en exploitant la zone avec le plus de variabilité pour regarder le non soi. Au niveau de la séquence primaire des LT on ne voit pas une zone hypervariable qui se marque + que les autres. >< Par contre, quand on regarde au niveau structural, on voit que la diversité = concentrée au niveau de la poche à peptide = logique : si on doit héberger une diversité de peptides (= des bijoux), il faut une diversité d’écrins pour les recevoir. Le restant = un squelette de molécules MHC qui ne varie que très peu. Le but = avoir une poche compatible avec le plus de pathogènes possibles pour ainsi pouvoir en exprimer les peptides à la surface cellulaire. Ça s’applique aussi bien au niveau des MHC1 que des MHC2

Question 172

Cette diversité de molécules de MHC présente des intérêts et aussi des inconvénients au sein d’une espèce, lesquels ?

Answer 172

+ = avoir plusieurs molécules de MHC permet d’avoir une meilleure réponse adaptative pour pouvoir présenter différentes choses. En effet, s’il y avait 1 seule molécule de MHC et que par malchance aucun peptide du pathogène n’est compatible avec, il ne sera pas possible d’activer les LT et de détecter les cellules infectées. Les molécules de MHC servent : • À montrer des Ag pour activer des LT dans le cadre de la présentation antigénique par les CPA. • À détecter les tissus infectés et à les détruire. Il y a un potentiel de détection/révélation qui s’applique à 2 niveaux : au niveau des CPA pour activer les lymphocytes et au niveau des cellules infectées qui devront signaler à leur surface leur infection par ces molécules. - = on consomme une partie du répertoire T à reconnaitre les molécules de MHC (au lieu de détecter du non-soi). Et incapacité à avoir des sujets compatibles au sein d’une même espèce à cause de ces MHC car les MHC = responsables de la plus grande variation inter-génique entre les sujets.

Question 173

Comment se passe le mécanisme de fixation des peptides sur les MHC 1 ?

Answer 173

On pourrait concevoir qu’une molécule de MHC1 est capable d’héberger un peptide ayant une séquence particulière, mais ça rendrait du coup peu efficace la présentation car ça voudrait dire que si on a 6 molécules d’MHC1 avec 10 aa, on ne pourrait pas présenter grand-chose. L’adéquation entre un peptide et une molécule d’MHC1 ne porte pas sur l’entièreté de la séquence du peptide mais seulement sur des résidus d’ancrage = un aa particulier à un endroit donné du peptide. L’adéquation entre le peptide et la molécule de MHC qui peut potentiellement le présenter ne porte que sur quelques résidus = résidus d’ancrage, ce qui permet, sur base de ces 2 points de sélection, d’avoir énormément de points de diversité entre eux et ainsi de faire que une molécule de MHC donnée peut présenter une très grande diversité de peptides. Ça implique qu’un peptide donné peut se retrouver dans différentes molécules de MHC et qu’une molécule de MHC peut présenter différents peptides. Mais il y a toujours reconnaissance au niveau du TCR du peptide et de la molécule de MHC.

Question 174

Comment se passe le mécanisme de fixation des peptides sur les MHC 2 ?

Answer 174

Au niveau des MHC2, il y a aussi des molécules d’ancrage. La taille est moins restrictive qu’au niveau des MHC1 (car la poche à peptide est plus grande dans les MHC2) où la taille des peptides doit être plus restreinte sans quoi le peptide n’entre pas dans la poche.

Question 175

Comment se fait la présentation des peptides ?

Answer 175

La présentation doit être envisagée en fonction du type de cellule : - Soit une CPA, - Soit une cellule normale du corps. Dans les CPA on a : les macrophages & cellules dendritiques + les LB (via MHC2). Au niveau des cellules du corps en général on a une présentation par les MHC1 pour que ce soit reconnu par des CD8, mais le but n’est pas d’activer les CD8 car ce qui va reconnaitre les peptides dans le contexte d’MHC1 dans cette cellule c’est le LT-CD8 préalablement activé et qui va, via cette reconnaissance, tuer la cellule.

Question 176

Quelle est l'origine des peptides présentés par les MHC 1 ?

Answer 176

Pour ce qui est des CPA, les molécules de MHC1 présentent des peptides ayant 2 origines : - Soit à l’intérieur de la cellule - Soit à l’extérieur via des phénomènes de cross-priming = uniquement sur les CPA. Une cellule infectée présente des Ag du pathogène à sa surface : la cellule infectée sera phagocytée par la CPA = la seule capable de recycler les peptides de la cellule infectée dans ses molécules à elle et c’est en montrant ces peptides et des molécules de co-stimulation qu’elle pourra activer le pour en faire une armée de clones. Seules les CPA peuvent activer des LT naïfs et en faire une armée de clones. Pour activer un CD8, il faut lui montrer le peptide dans une MHC1. Pour activer un CD4, il faut lui montrer le peptide dans une MHC2.

Question 177

Pour les CPA, quelle est l'origine des peptides présentés par les CMH I ?

Answer 177

- Soit de l’intérieur de la cellule - Soit de l’extérieur via des phénomènes de cross-priming = uniquement sur les CPA. Une cellule infectée présente des Ag du pathogène à sa surface, la cellule infectée sera phagocytée par la CPA = la seule capable de recycler les peptides de la cellule infectée dans ses molécules à elle et c’est en montrant ces peptides et des molécules de co-stimulation qu’elle pourra activer le pour en faire une armée de clones. Seules les CPA peuvent activer des LT naïfs et en faire une armée de clones. Dans le cas présent on ne peut activer un CD8 qu’en lui montrant des choses dans une MHC1 et pour qu’une CPA puisse montrer les choses dans le MHC1 il faut qu’elle ai elle-même été infectée ou qu’elle ai la capacité de montrer dans l’MHC1 des choses d’origines extracellulaires (d’où le besoin de cross-priming).

Question 178

Comment se passe les phases d'appontement et de présentation de l'Ag ?

Answer 178

Une CPA qui quitte le tissu infecté, va vers l’organe lymphoïde secondaire où elle va présenter à l’immunité adaptative ce à quoi elle doit faire face, la cellule arrive dans l’organe lymphoïde secondaire avec à sa surface des dépouilles qu’elle a trouvé. Sur son chemin elle va aussi internaliser une partie de ce qu’elle a attrapé, qu’elle clive en peptides et présente ça dans ses molécules d’MHC1 et d’MHC2. C’est la phase d’apprêtement et de présentation des antigènes.

Question 179

Comment les cellules présentent les molécules produites dans la cellule ?

Answer 179

= Cas pour toutes les cellules du corps, y compris les CPA = mode classique. Si la cellule est non infectée, le CMH I présente des molécules du soi. 1. En permanence, dans toutes les cellules infectées ou non, il y a un protéasome qui va prendre un échantillonnage des protéines synthétisées dans cette cellule et ce de manière totalement aléatoire. 2. Il en résulte des peptides (générés dans le cytoplasme car le protéasome se trouve dans le cyto) : ~ Si la cellule = non infectée, ce qui ressort du protéasome = uniquement des protéines du soi ~ Si la cellule = infectée, ce qui ressort = un mix de protéines du soi et de protéines virales. 3. Ces peptides, via un transporteur (= Tap), seront injectés dans la lumière du RE où on retrouve la synthèse de MHC1 (= protéines transmembranaires qui sont synthétisées dans le RE avec leur poche à peptide qui se retrouve dans la lumière du RE). 4. Cette poche à peptide = vide, puis il y a un «essayage» dans les molécules de MHC, les peptides clivés tentent de se lier à une molécule de MHC dans laquelle ils peuvent se fixer sur base de leur taille et de leurs molécules d’ancrage. 5. Dès qu’un peptide trouve une poche d’MHC1 qui lui convient et que l’association est bonne, la molécule de MHC1 lâche son «arrimage» au niveau du réticulum. 6. Par le biais d’une vésicule, elle va migrer vers la membrane plasmique où elle sera exprimée par fusion de la vésicule avec la membrane plasmique. Ne parvient donc à la surface de la membrane plasmique qu’une molécule MHC liée à un peptide (= dérive d’une protéine synthétisée dans la cellule qui le montre, il peut être du soi ou du non-soi). Toutes les molécules de MHC1 présentes à la surface des cellules montrent TOUJOURS un peptide, qu’il soit du soi si la cellule = saine ou du non soi si la cellule = infectée.

Question 180

Comment les cellules présentent les molécules produites en dehors de la cellule ?

Answer 180

C'est le phénomène de cross priming = mode de présentation unique chez les CPA. Ce qui est présenté dans le peptide a une origine extracellulaire . L’origine de la protéine qui entre dans le protéasome ne résulte pas d’une néosynthèse dans cette cellule mais bien dans l’internalisation de quelque chose d’extracellulaire. Ces CPA ont la capacité d’endocyter des choses et plutôt que des dégrader ce qu’ils endocytent complètement, ils forment des vésicules de digestion (de la membrane du phagosome) dont les membranes seront à un moment rompues pour libérer ce matériel d’origine extracellulaire dans le cytoplasme de la CPA. C’est alors un échantillon de protéines cytoplasmiques qui sera analysé par le protéasome. Ces protéines n’ayant dans ce cas pas été utilisées dans cette cellule mais proviennent du recyclage/de la dégradation de ce qui a été capturé dans le milieu extracellulaire.

Question 181

Comment les cellules présentent les molécules produites au niveau du CMH II ?

Answer 181

= Uniquement au niveau des CPA. 1. Ces MHC2, tout comme les MHC1 = synthétisées dans le RE, mais à ce niveau elles seront protégées par la chaine invariante Li = protection de la poche à peptides de la molécule d’MHC2. Les peptides injectés au niveau du RE ne pourront alors pas gagner la poche à peptides des molécules d’HMC2. 2. A ce niveau, ces molécules d’HMC2 quittent le RE sans un peptide définitif en leur sein. 3. Sur leur chemin vers la membrane cellulaire, il y aura une dégradation de la chaine Li 4. Puis cette vésicule contenant la molécule d’HMC2 va fusionner avec une vésicule résultant d’un processus de phagocytose. La cellule a donc phagocyté une cellule étrangère, dégradée en peptides et favorise la rencontre de la MHC2 = libérée de sa chaine Li qui a été clivée avec les peptides. 5. Il y a alors les «essayages» : ~ Si aucun peptide n’entre dans la MHC2 ça en reste là et attend un nouvel arrivage de peptides ~ S’il y a association efficace, on exporte le complexe peptide-MHC2 à la surface de la cellule. 6. Seules des MHC2 AVEC peptides atteignent la membrane cellulaire.

Question 182

Quel est le rôle de la chaîne Li ?

Answer 182

Le rôle de la chaine Li = éviter que les MHC2 n’entrent en compétition avec la présentation dans les molécules d’MHC1 (puisque la CPA possède aussi bien des MHC1 que des MHC2). On favorise par ce mécanisme la présentation de peptides provenant de l’extérieur de la cellule. En effet, si on laissait la poche ouverte, on permettrait aux MHC2 de charger des peptides d’origine néosynthétique de la cellule.

Question 183

Qu'est-ce que le complexe majeur d'histocompatibilité ?

Answer 183

Jusqu'à présent, on parlait de molécule de CMH (CMH I et CMH II). Le complexe majeur d’histocompatibilité = élément génétique = une zone du génome qui a très tôt été identifiée pour les notions de rejets de greffe. Il code pour les gènes du rejet de greffe. On s’est rendu compte que lorsqu’un rejet de greffe survient, il implique des différences génétiques au niveau de ce complexe majeur = code pour des Ag du soi variables antigéniquement d’un sujet à l’autre. C’est une très vaste région du génome avec environ 200 gènes. Certains gènes sont homologues donc ne sont pas responsables du rejet de greffe, seuls les polymorphes en sont responsables. Cette zone du génome code pour des gènes codant pour des molécules du système immunitaire sujettes à variations antigéniques entre individus mais pas uniquement. On retrouve aussi beaucoup de molécules qui ne sont pas polymorphiques au sein de ce complexe (ex : la chaine invariante Li, molécules du système du complément, cytokines, ....) et aussi des protéines qui n’ont rien à voir avec le système immunitaire (ex : protéines qui interviennent dans la synthèse des stéroïdes, ...).

Question 184

Comment peut-il y avoir production de cellules T effectrices armées ?

Answer 184

Les LT naïfs rares reconnaissant l'Ag qui est présenté doivent être repérés puis clonés. Les cellules T naïves voyagent dans le corps entre le sang et la lymphe, elles tournent continuellement pour traverser les organes lymphoïdes secondaires jusqu’au moment où elles rencontreront quelque chose : reconnaissance Ag-MHC = 1er signal. Il devra ensuite y avoir le 2ème signal = ordre de confirmation via les molécules de co-stimulation. Ce n’est que quand la cellule naïve reçoit ces 2 signaux qu’elle peut se diviser et former une armée de clones de cellules effectrices. Les cellules effectrices = cellules T : - Certains T doivent travailler dans les organes lymphoïdes secondaires - Beaucoup de T ont leur boulot qui commence une fois qu’ils quittent l’organe lymphoïde secondaire. Ensuite on gardera des cellules T mémoires = comme pour les B = une copie de la cellule ayant permis de gagner la bagarre contre le pathogène. A ce niveau il n’y a pas d’hypermutation somatique ni de commutation isotypique, à ce niveau les T mémoires = identiques aux cellules T qu’on a «réveillées».

Question 185

Comment les LT-CD4 sont ils activés ?

Answer 185

Ces lymphocytes regardent les peptides dans les MHC2. Ces MHC2, on en retrouve au niveau : - Des lymphocytes B, - Des macrophages - Des CPA.

Question 186

Une présentation de peptides par une cellule B (= une CPA) n’aura pas le même but qu’une présentation par des cellules dendritiques/des macrophages. Pourquoi ça ?

Answer 186

Le B montre dans son MHC des choses qu’il espère qu’un LT lui-même préalablement activé reconnaitra pour lui délivrer le 2ème signal : le B montre des choses dans son MHC2 dans le but de recevoir son 2ème signal d’activation issu d’un LT-CD4 activé. >< Un macrophage et une cellule dendritique montrent des choses dans leurs MHC2 pour activer des LT-CD4.

Question 187

Comment stimuler un LT naïf ?

Answer 187

Il faut : 1. Qu’une CPA montre les choses dans du MHC2 2. Que la cellule reçoive le signal n°1 en reconnaissant cette combinaison de ce peptide + cette molécule de MHC2 3. Si le lymphocyte reçoit ce signal 1 + si la CPA a elle-même été activée : cette CPA va délivrer le signal n°2 à la cellule.

Question 188

Que faut-il pour qu'une cellule puisse en activer une autre ?

Answer 188

Pour qu’une cellule puisse délivrer un ordre de confirmation d’activation à une autre cellule, il faut que la cellule soit elle-même préalablement activée. Un LT ne peut délivrer un signal d’activation à un LB que SSI il a été lui-même préalablement activé. De même, une CPA qui montre des choses à un T ne pourra lui délivrer le 2ème signal que SSI cette CPA a été activée car ce qu’elle montre = important. Le but étant de faire reposer une décision d’activation sur 2 cellules. Celle qui livre l’ordre de confirmation d’activation doit elle-même être préalablement activée. Ex : macrophage se balade, ramasse quelque chose dans les tissus, le met dans son MHC2, il n’est alors pas activé : en le montrant à un LT il va délivrer le signal n°1 mais pas le n°2 qui n’est délivré que SSI la cellule qui montre a été préalablement activée.

Question 189

Que se passe-t-il si la cellule T ou B reçoit le signal 1 mais pas le 2 ?

Answer 189

Quand une cellule T ou B reçoit le signal 1 mais pas le 2, elle meurt = base de la tolérance périphérique : on montre des choses aux lymphocytes sans les activer dans le but de savoir ce qu’ils reconnaissent. Et s’ils reconnaissent quelque chose c’est qu’ils ont échappé à la tolérance centrale et qu’ils doivent alors être éliminés par la tolérance périphérique. Ex : si on imagine une CPA qui se balade dans les tissus sans signal de danger ni rien mais qu’elle ramasse des choses qui trainent = du soi ou du non-soi non dangereux, la CPA analyse ce qu’elle ramasse comme n’étant pas dangereux ou comme étant du soi, elle ne va donc pas s’activer, elle ne délivrera donc jamais le signal n°2 aux lymphocytes reconnaissant l'Ag. Elle le présente dans ses MHC2 et les montrent aux LT naïfs et ceux qui reconnaitront cette structure recevront le signal n°1, jamais le n°2, ils seront ainsi éliminés. Ainsi on « tolérise » le corps vis-à-vis des Ag du soi et du non-soi non-dangereux. Par contre si une cellule B ou T reçoit le signal n°2 mais pas le 1 il ne se passera rien. Si la CPA a elle-même été activée, elle exprime des molécules B7 = agissent comme le 2ème signal.

Question 190

Que se passe-t-il si on développe un vaccin contre une protéine non immunogénique ?

Answer 190

Si on doit développer un vaccin contre une protéine non immunogénique = du non-soi mais non perçue par elle-même comme quelque chose de dangereux, il faudra la mélanger à quelque chose (= un adjuvent) capable d’activer la CPA : elle exposera alors à sa surface les peptides de l'Ag vis-à-vis duquel on veut générer des Ac ET des peptides de la molécule d’activation. Sans ça, si on présente les peptides dérivés de l'Ag sans l’associer à une molécule de co-activation on va faire pire que mieux = tolériser le corps vis-à-vis des protéines en question.

Question 191

Comment sont activés les LB ?

Answer 191

- 1er signal = repose sur la reconnaissance exclusive de l'Ag : le B attrape l'Ag, en présente tous les peptides dérivés dans le MHC2 pour recherche un LT-CD4 préalablement activé, si un lymphocyte reconnait le MHC2 et le peptide : il délivre le 2ème signal au LB. - 2ème signal = un mélange de cytokines et d’interactions ligands- récepteurs.

Question 192

Comment sont activés les LT-CD4 ?

Answer 192

La CPA présente des peptides dans son MHC2 et le LT recevra son 1er signal en reconnaissant la combinaison de ce peptide avec cette molécule de MHC2. La CPA délivre son 2ème signal via un mélange d’interactions ligands- récepteurs et de cytokines. Le T-CD4 regarde un Ag associé à du soi.

Question 193

Comment sont activés les LT-CD8 ?

Answer 193

1. Le LT naïf va, dans un organe lymphoïde secondaire, recevoir ses 2 signaux. Il est ainsi activé. 2. Cette cellule jusque-là unique dans le corps va se multiplier et quitter l’organe lymphoïde secondaire pour se répandre dans le corps. Le LT se trouve dans l’organe lymphoïde secondaire quand il reçoit ses signaux 1 & 2 car il y a été appelé préalablement par la CPA. 3. Une fois multiplié en des millions de clones, les clones doivent quitter cet organe lymphoïde secondaire où elles sont nées --> regagner la circulation du corps, aller trouver le tissu siège de l’infection. L’inflammation générée sur le site d’une infection doit être respectée : un LT-CD8 ne peut faire son action que si on respecte l’inflammation au sein du corps : si on supprime l’inflammation, le système immunitaire = paralysé, il faut la respecter autant que possible. 4. Les cellules T naïves, une fois libérées dans le corps sous forme activée, se retrouvent dans les tissus périphériques où elles vont chercher les cellules. 5. Du fait qu’elles sont déjà activées et présentes dans les tissus, elles pourront se contenter du signal n°1. 6. Une fois qu’elles trouveront une cellule qui leur délivre ce signal n°1 : elles vont en déduire qu’elle est infectée et doit donc être abattue ! Comportement d’éradication plutôt que de traitement.

Question 194

Que se passe-t’il quand un lymphocyte T-CD8 reçoit le signal n°1 ?

Answer 194

Un LT-CD8 naïf qui reçoit le signal n°1 et pas le 2, va mourir = tolérance périphérique. Un LT-CD8 activé qui reçoit le signal n°1 et pas le 2, va tuer la cellule qui lui a donné le 1er signal. La réaction du LT-CD8 face à la réception du 1er signal dépend du stade auquel il est.

Question 195

Qu'est-ce que les superantigènes ?

Answer 195

Toute la réponse T a un principe simple = prendre une diversité énorme de clones et aller rechercher dans cette diversité les rares clones qui reconnaissent ce qui nous attaque. L’idée = multiplier uniquement ces quelques clones qu’on reconnait, la spécificité de l’activation = essentielle. Un virus qui arriverait à mettre à mal la sélectivité de l’activation = catastrophique. Certains pathogènes synthétisent des superantigènes. Une CPA montre des détails cellulaires de l’agent pathogène et en face on a des LB dont on recherche les rares clones qui reconnaissent ce peptide. Ce recrutement = hyper spécifique et sélectif. Quel que soit le peptide, ce superantigène va ponter le complexe MHC-peptide et les TCR qui passent et ce, indépendamment des mécanismes de reconnaissance par le TCR du peptide et de la molécule de MHC. Ces superantigènes transforment un système où l’activation = hypersélective en un système où il n’y a plus aucune spécificité d’activation.

Question 196

Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, que se passe-t’il si plutôt que de faire une sélection spécifique on se met à sélectionner tout ce qui passe ?

Answer 196

Un clone ayant échappé à la tolérance périphérique pourrait être activé : destruction du soi, mais c’est peu probable. Le souci majeur = il y aura pas/peu d’activation contre le pathogène spécifique car statistiquement on se met à activer non-spécifiquement des clones. Enfin, comme on aura des milliers de clones qui s’activent, on aura une production cytokinaire bien trop importante : ça va dépasser les concentrations physiologique --> cytokine storm = chocs septiques. Ces superantigènes = hyper dangereux : ça peut tuer hyper rapidement, il faut donc agir hyper rapidement et super fort (dans les minutes) en inhibant le système immunitaire. La réponse immune = bénéfique quand elle est LOCALE, par contre si ça se fait de manière systémique et dans des concentrations très fortes ça tue. Ces superantigènes = solubles, ils agissent à des concentrations infimes. Ils s’attachent sur des MHC2 et donnent le signal n°1 à toutes les cellules. Induisant une multiplication non spécifique des clones.

Question 197

Qu'est-ce que la molécule CD1D ?

Answer 197

C’est l’équivalent de la molécule de MHC, elle est monomorphe mais a toutefois une homologie avec les molécules de MHC. Elle nait dans le RE, puis va quitter le RE avec une pièce d’obstruction (= équivalent de la chaine Li pour le MHC2), dans une vésicule elle sera approvisionnée en glycolipides provenant de structures que la cellule aura ramassé dans le milieu extracellulaire. Cette présentation via les molécules de CD1D = par homologie de séquence = des MHC1 >< par contre au niveau de leur fonctionnalité, ces molécules de CD1D = plutôt assimilées à des MHC2 car elles présentent des glycolipides ayant une origine extracellulaire.

Question 198

Quels sont les rôles des LT-CD8 ?

Answer 198

Ils se baladent dans l’organisme, regardent la surface des cellules et ce qu’elles ont à leur montrer au niveau des MHC1 et si un T activé reconnait la combinaison peptide-MHC1 qu’il a la capacité de reconnaitre = régulation + le LT induit la mort cellulaire par apoptose. Ils agissent comme les cellules NK. Ces NK = chargés de granules cytotoxiques contenant 2 molécules différentes : - La perforine = forme des pores dans la membrane de la cellule infectée, uniquement dans le but d’injecter le granzyme au-travers, pas dans un but de léser la cellule juste via ces pores. - Le granzyme = coupe les caspases = des zymogènes et ça induit la mort cellulaire. Ça se produit dans une synapse immunologique. // Action des NK. En plus de cela, les CD8 et certains CD4 (= ceux à orientation Th1) peuvent en plus exprimer des « Fas ligand ». Quand un lymphocyte reconnait une cellule cible comme étant une cellule infectée, il fait une synapse immunologique au sein de laquelle, plutôt que de déverser du granzyme et des perforines, il fera apparaitre sur ce territoire de membrane au sein de la synapse immunologique, des trimères du Fas ligand. Ces trimères font provoquer la trimérisation du récepteur Fas au niveau de la cellule cible, ça induit l’activation de caspases au sein de la cellule cible, induisant le suicide de la cellule cible.

Question 199

Comment un LT peut induire une apoptose grâce au trimère Fas ligand ?

Answer 199

1. Reconnaissance d’une cellule infectée par un CD8 ou un CD4 à orientation Th1 2. Synapse immunologique 3. Apparition de trimère « fas ligand » à la surface des lymphocytes 4. Liaison du trimère avec 3 monomères « Fas » de la cellule cible 5. Cette liaison « Fas ligand » de 3 monomère avec 1 trimère induit la trimérisation du récepteur Fas au niveau de la cellule cible : 3 monomère se rassemblent en 1 trimère = trimérisation. 6. Cette trimérisation induit l’activation de caspases au sein de la cellule cible 7. Suicide de la cellule cible par apoptose.

Question 200

Quel est l'intérêt pour le système immunitaire d’avoir 2 systèmes différents aboutissant tous 2 au clivage de caspases dans les cellules cibles ?

Answer 200

Le but est d'anticiper un mécanisme de résistance développé par la cellule infectée. Beaucoup de virus entrant en intracellulaire vont empêcher leur cellule hôte d’exprimer la molécule Fas à leur surface, le LT pourra alors reconnaitre la cellule infectée mais si cette dernière n’exprime pas de monomère Fas, le lymphocyte ne pourra pas faire de liaison Fas ligand et induire ainsi l’apoptose. La cellule devient résistante à l’ordre de mise à mort. Donc le fait d’avoir de la redondance dans l’existence de différents mécanismes induisant l’apoptose de la cellule implique que pour qu’une cellule soit totalement résistante à tous les phénomènes de mise à mort, elle aura dû développer une résistance spécifique à chacun d’entre eux (et pas juste à un seul si 1 seul mécanisme existait). Les LT-CD8 se baladant dans le corps vont tuer et c’est un processus non-consommant. Il y a seulement délivrance des enzymes dans la synapse immunologique puis le LT passe à la cellule infectée suivante, il ne se suicide pas en tuant sa cellule cible. Un LT CD8 tuant une cellule va, à chaque fois, agir sur cette cellule et va aussi coordonner une forme de réponse immune autour de cette cellule. Il va produire de manière paracrine de l’interféron, du TNF, ... dans le but que les cellules avoisinantes se placent dans un état moins permissif à la réplication virale, elles vont ↑leur expression de MHC1 (pour avoir ainsi + de chance de montrer à leur surface un antigène qui se cache en elles), ça active les macrophages, ... Chaque étape a une fonction précise mais coordonne aussi les autres composantes du système immunitaire.

Question 201

Quels sont les rôles des LT-CD4 ?

Answer 201

Un LT naïf sera sélectionné par une CPA. Il sera activé par un cocktail cytokinaire qui va être variable selon l’analyse et l’interprétation qu’a la CPA de ce qu’elle présente. Le CD4 = le chef d’orchestre de la réponse immune qui oriente la réponse immune dans 4 grandes orientations mais cette orientation est pré-écrite = partition écrite par la CPA. La décision et le rôle que jouera le LT-CD4 = décidé par la CPA selon son analyse de l’antigène qu’elle a attrapé et aussi selon ce qu’elle a perçu au sein du tissu où elle l’a trouvé.

Question 202

Quels sont les types d'orientation qu'à le LT-CD4 ?

Answer 202

C’est l’immunité innée qui, dès le début, décide quel type de réponse on aura : ◆ Orientation Th17 = réponse qu’on aura contre les bactéries extracellulaires, contre des champignons extracellulaires et contre des maladies auto-immunes. ◆ Orientation Th1 = réponse contre des pathogènes intracellulaires + contre des maladies auto-immunes. ◆ Orientation Th2 = lutte contre des parasites extracellulaires + contre les phénomènes d’asthme & d’allergie. Ces 3 signaux délivrent une régulation + : le LT-CD4 favorise le développement de réponses immunes qu’on développe dans 3 grandes orientations. Cela induit l'activation de la réponse immune. ◆ Orientation iTreg = LT-CD4 impliqués dans l’inhibition de réponses adaptatives = quand la CPA éduque/ordonne aux LT d’être des inhibiteurs de réponse immune vis-à-vis de ce qu’elle a détecté. Ex : tolérance immune + dans les phases de régulation de réponse immune. Quand le combat est fini il faut pouvoir arrêter/tuer l’armée. Cela induit une inhibition de la réponse immune. Une réponse immune = un mélange d’orientations avec une dominance d’une réponse par-rapport aux autres. L’orientation Th1 et Th2 agit fortement sur la commutation isotypique : les LT-CD4 activés vont orienter les LB vers un isotype ou vers un autre.

Question 203

Que se passe-t-il lors d'une allergie ?

Answer 203

Pour être allergique il faut des IgE et pour avoir des IgE il faut une orientation type Th2. Une orientation type Th2 favorise les IgE >< une réponse type Th1 les inhibent. Les processus de désensibilisation = basés sur le fait de tenter de réorienter la réponse immune d’un sujet allergique à orientation Th2 pour dire au système immunitaire d’arrêter d’aller vers cette orientation pour plutôt aller vers l’orientation Th1. A l’instant où on réussit à balancer la balance immune de Th2 vers Th1 ; on inhibe la production d’IgE pour ainsi avoir une réponse immune qui ne sera plus génératrice d’allergie puisque pour avoir une réaction allergique il FAUT des IgE = les seuls capables de s’attacher à la surface des mastocytes.

Question 204

Quels sont les processus que le SI possède pour se débarrasser d'une réponse adaptative non-souhaitée ?

Answer 204

* Tolérance centrale = élimination de ce qui reconnait le soi dans les organes lymphoïdes primaires. * Tolérance périphérique = élimination de ce qui reconnait le soi en dehors des organes lymphoïdes primaires : lymphocytes tués car ils reçoivent le signal 1 et pas le n°2 à l’état naïf. * Si le système s’est activé on peut le réguler/l’inhiber en produisant une contre-réponse = les T-régulateurs venant inhiber la réponse.

Question 205

Quelles sont les molécules effectrices dans l'action des LT ?

Answer 205

~ Perforine, granzymes & Fas-ligand = interviennent dans la synapse immunologique. ~ Cytokines = générant un climat cytokinaire autour de la cellule cible ; c’est vrai pour les T-CD8, & pour les T-CD4 (Th1 & Th2). Collaboration globale de la réponse immune. Pour les T-CD8 on a : des cytotoxines, des cytokines & des protéines membranaires. Pour les T-CD4 on a : des cytokines et des protéines membranaires.

Question 206

Quelles sont les fonctions des LT-CD4 à orientation Th1 ?

Answer 206

▽ Les LT CD4-Th1 activent les macrophages qui deviennent fortement microbicides. Ces lymphocytes repèrent des cellules infectées par la présence de peptides dans des MHC2 (qui présentent des pathogènes ayant pour origine le milieu extracellulaire). Les lymphocytes leur délivre alors un cocktail activateur pour booster la cellule infectée par un mélange d’interactions résultant de la libération de cytokines et d’interactions ligand-récepteur. ▽ Les cellules T CD4-Th1 coordonnent la réponse de l’hôte aux pathogènes intracellulaires. Si cette cellule repère une cellule infectée et essaye de la traiter et que ça ne marche pas, il va la tuer. Mais en plus de cet effet sur la cellule cible, le lymphocyte produit des cytokines ayant des effets à distance : ~ Certaines cytokines vont stimuler la réponse T : accélération de la réponse T ~ Certaines cytokines vont agir sur la moelle osseuse pour produire + de macrophages ~ Certaines cytokines stimulent la diapédèse et le chimiotactisme

Question 207

Comment se passe la réponse immune adaptative d'un point de vue chronologique et dynamique ?

Answer 207

1. Dans un organisme, un Ag apparait et pour autant qu’il soit associé à une notion de danger/lésion, il sera capté par une CPA qui va l’analyser. 2. Cette CPA analyse l'Ag et ce qui se trouve dans le milieu pour tirer 2 conclusions : - Est-ce du soi/du non soi ? - Est-ce dangereux ou non ? Pour que la réaction continue il faut que la réponse soit : non soi et dangereux. 3. La CPA fait route vers l’organe lymphoïde secondaire le plus proche en présentant l'Ag à sa surface + elle prépare aussi un peptide dérivé de son Ag dans son MHC1 ou dans son MHC2. 4. Arrivée dans l’organe lymphoïde secondaire, elle appelle à elle le pool de LT-CD4 et CD8. 5. Les premières cellules activées = les T-CD4 : dans les lymphocytes naïfs, la CPA repère les rares T-CD4 naïfs reconnaissant par chance l'Ag + le MHC = 1er signal. 6. Puis comme la CPA est sûre qu’il faut réagir, elle est activée vis-à-vis de ce qu’elle a repéré, elle va délivrer un 2ème signal = molécules de co-stimulation à ce lymphocyte repéré. Il y a ainsi activation de ce LT-CD4. 7. En retour, le LT-CD4 stimule la CPA. (Il en va de même pour les T-CD8 : qui reçoivent un signal n°1 & un signal n°2). 8. En plus, les T-CD8 peuvent bénéficier d’un effet indirect des LT-CD4 activés sous forme de molécules de co-stimulation (dans le cas où la CPA n’est pas assez activatrice). 9. Les T-CD4 ont des effets partout dans le corps : ≫ S’ils doivent activer les LB, ils restent dans l’organe lymphoïde secondaire. Ça représente un faible % des LT-CD4. ≫ S’ils doivent repérer les cellules infectées dans le corps, ils quittent l’organe lymphoïde secondaire et vont assurer leurs fonctions effectrices dans l’organisme, au sein du tissu infecté. 10. Les LB reçoivent leur signal n°1 directement par l’Ag présenté par la CPA qu’elle a amené à sa surface. 11. Le 2ème signal d’activation du LB = délivré par un LT-CD4 préalablement activé et ayant proliféré suite aux 2 signaux qu’il a reçu par la CPA. 12. Toutes ces cellules s’activent et font des lymphocytes effecteurs = vont aller au combat pour développer la réponse immune. 13. En fin de réponse immune, on garde des cellules mémoires qui, quand la réponse immune sera arrivée à son terme, seront injectés dans le pool des lymphocytes comprenant jusque-là des lymphocytes naïfs et des lymphocytes mémoires issus de réactions immunes antérieures. 14. La majorité des lymphocytes mémoires = injectés dans le torrent sanguin, ils tournent ainsi dans le corps. Mais on va aussi garder des lymphocytes mémoires au sein de l’organe lymphoïde secondaire où ils ont été générés.

Question 208

Combien de fois la CPA présente l'Ag ?

Answer 208

La CPA présente l'Ag de 2 façons pour des types cellulaires différents : ~ Présentation de l'Ag directement à sa surface pour délivrer le signal n°1 aux LB capables de le reconnaitre. ~ Présentation d’un peptide dérivé du pathogène via des molécules de MHC1 et/ou de MHC2 pour délivrer le signal n°1 aux LT capables de reconnaitre la combinaison peptide dérivé + molécule de MHC le présentant.

Question 209

Qu'est-ce qui différencie un sujet naïf d'un sujet immun ?

Answer 209

- Le sujet naïf, au niveau de son répertoire de lymphocytes, possède une population de LB et T naïfs qui circulent à-travers tout son corps en passant constamment du compartiment vasculaire au compartiment lymphatique et ainsi de suite. - Le sujet immun : c’est exactement pareil si ce n’est que le pool de lymphocytes qui circule = composé des lymphocytes naïfs + il a été enrichit de quelques dizaines/centaines de copies de lymphocytes mémoires. Chez le sujet immun, les réponses secondaires = plus rapides/efficaces via : • Temps de réaction plus court dans une réponse secondaire par-rapport à une réponse primaire. En effet, on va rechercher les lymphocytes reconnaissant l'Ag parmi la population de LB & T naïfs ET de LB & T mémoires. On passe de 1 ou quelques rares clones capables de reconnaitre l'Ag chez le sujet naïf à quelques dizaines/centaines de clones mémoires en + des lymphocytes naïfs capables de reconnaitre l’Ag. • Les LB & T mémoires s’activent plus vite que les lymphocytes naïfs. • Les LB mémoires = le produit de l’hypermutation somatique, leur récepteur a une meilleure affinité pour l'Ag. La réponse secondaire = exactement la même chose que la primaire : toutes les étapes de la réponse primaire se produisent lors de la secondaire. La seule différence = le pool de lymphocytes qui défilent : en plus des naïfs il y a les mémoires. La seule chose qui change entre réponse primaire et secondaire = le répertoire parmi lequel on va piocher. Si on sélectionne les lymphocytes mémoires, la réponse immune va redémarrer là où elle s’était arrêter lors de l’infection précédente. Ex : IgG directement et pas IgM. La seule chose qui peut arriver c’est que les lymphocytes mémoires ne vivent pas éternellement : si on attend suffisamment longtemps, on peut en théorie perdre ces lymphocytes mémoires vis-à-vis d’un Ag.

Question 210

Si on a aucune stimulation antigénique contre la variole suite à la vaccination et que des dizaines d’années plus tard il y a contamination par la variole, quelle sera la réponse immune ?

Answer 210

Réponse immune sera parallèle à un individu naïf : production d’IgM puis évolution vers la commutation isotypique.