La physiologie des synapses - Cours 9 Flashcards
Quels sont les mécanismes de base de la transmission synaptique?
-Le déclenchement d un potentiel post-synaptique excitateur
-Le déclenchement d un potentiel post-synaptique inhibiteur
-La sommation des potentiels post-synaptiques excitateurs
-L’effet de l inhibition
Comment se fait la synthèse et le stockage des neuropeptides?
-Un peptide précurseur est synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique rugueux;
-Le peptide précurseur est clive au niveau du Golgi;
-Les granules de sécrétion contenant le peptide active sont transportes le long de l’axone jusqu à au niveau de la terminaison synaptique où il est stocké.
Comment se fait la synthèse et le stockage des amines et acides aminés?
C’est à l’intérieur du cytosol de la terminaison synaptique que des enzymes synthétisent les neurotransmetteurs à partir de molecules precurseurs representant des substrats pour ces enzymes. Des transporteurs localises dans la paroi des vesicules synaptiques incorporent le neurotransmetteur dans le vesicles où il est stocké.
Quels sont les antagonistes de l’Ach?
Curare (récepteur nicotinique)
Atropine (récepteur muscarinique)
Quels sont les récepteurs de l’ACh?
Récepteurs-canaux : Récepteur nicotinique - Muscles squelettiques et cerveau
Récepteurs couplés aux protéines G : Récepteurs muscariniques (M1-M5) - Coeur et cerveau
Comment se fait la biosynthèse et la dégradation de l’ACh?
Synthèse au niveau du cytoplasme
Transporté avec vésicules synaptiques
Relâche dans la fente synaptique
Agit sur les récepteurs
Clivé par l’acetylcholinesterase en choline et acétate
Choline retourne dans le neurone pré-synaptique
En quoi l’acdétylcholine est lié à l’Alzheimer?
L’acétylcholine est utilisée par les neurones du noyau basal, qui dégénèrent dans la maladie d’Alzheimer
Quel est l’un des traitement contre la maladie d’Alzheimer?
Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase sont utilisés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Sur quels récepteurs le glutamate agit-il ?
Le glutamate agit sur trois types des récepteurs-canaux: les récepteurs AMPA, NMDA et Kainate. Les récepteurs AMPA et NMDA jouent le rôle de médiateurs pour une grande partie de la transmission synaptique rapide excitatrice dans le SNC. La fonction des récepteurs kainate est peu connu. Le glutamate agit aussi sur un récepteur couplés aux protéines G, mGluR1-7 (metabotropic Glutamate Receptor).
Que fait le glutamate sur ces récepteurs?
L’arrivé de l influx nerveux au niveau de la terminaison axonique déclenche la libération du glutamate. Le glutamate interagit avec les récepteurs AMPA et NMDA au niveau de la membrane post synaptique. L’entrée de Na à partir des récepteurs AMPA et de Na et Ca à partir des récepteurs NMDA déclenche un PPSE.
Quels sont les situations requises pour que le canal NMDA s’ouvre?
-Dépolarisation de la membrane
-Glutamate
Détecteur de coïncidence : Activité post et pré-synaptique ensemble pour ouvrir le canal
Quels sont les agonistes de GABA?
Diazépam ou Vallium
Phénobarbital
Sur quels récepteurs le GABA agit-il?
Le GABA agit sur deux types des récepteurs: le GABA-A qui est un récepteur-canaux et le GABA-B, qui est un récepteur couplés aux protéines G
Combien de sous-unités possède le récepteur GABA-A?
5
Chacune a plusieurs isoformes
Pourquoi y a-t-il beaucoup d’isoformes pour les sous-unités du récepteur GABA-A?
Il est important que l’inhibition synaptique soit précisément régulée, dans le cerveau: trop forte, elle entraîne une perte de connaissance et un coma; trop faible, elle provoque des crises d’épilepsie.
Comment se fait la biosynthèse et la dégradation du GABA?
Le glutamate est synthétisé en GABA grâce à GAD dans le cytoplasme
Transporté par vésicules synaptiques
Relâché dans la fente synaptique
Agit sur les récepteur
Recapturé par GAT
Quel est le mécanisme d’action des protéines G?
A) À l’état de repos, la sous-unité alpha de la protéine G est liée au GDP.
B) Quand elle est activée par le récepteur, la protéine G voit le GDP substitué par du GTP.
C) La fixation du GTP correspond à un état active de la protéine G, et la sous-unité alpha liée au GTP va activer la protéine-effecteur.
D) La sous-unité alpha exprime une activité GTPase qui transforme le GTP en GDP, ce qui a pour effet le retour à l’état de repos.
Comment se passe la voie rapide des protéines G?
Les protéines G du muscle cardiaque sont activées directement par la fixation de l’ACh sur le récepteur muscarinique. L activation de la protéine G conduit à une augmentation de la conductance potassique.
Comment se fait la stimulation et l’inhibition de l’adényl cyclase par différents types de protéines G?
La fixation de la noradrénaline (NA) au récepteur Beta active Gs qui, à son tour, active l’adényl cyclase. L’activation de l’adényl cyclase se traduit par un augmentation de la production de AMPc, ce qui va provoquer l’activation de la protéine kinase A. La fixation de la NA au récepteur alpha2 active Gi qui exerce une action inhibitrice sur l’adényl cyclase.
Comment se fait la production des seconds messagers à partir du PIP2?
L’activation de protéines G particulières stimule la phospholipide C (PLC), un enzyme membranaire agissant au niveau de phospholipides. La PLC transforme le PIP2 en diacylglycérol (DAG) et inositol triphosphates (IP3). Le DAG stimule le protéine kinase C (PKC). L’IP3 agit au niveau des compartiments de stockage intracellulaire de calcium pour libérer du Ca. Le Ca agit a son tour sur diverses enzymes.
Plusieurs des propriétés physiologiques des neurones changent au cours du développement. Nommez en 5
1- L’expression des canaux change pendant le développement
2- Les caractéristiques des potentiels post-synaptiques changent au cours du développement.
3- Les caractéristiques de la plasticité à court terme changent au cours du développement.
4- La fonction du GABA change au cours du développement et passe de neurotransmetteur excitateur à neurotransmetteur inhibiteur.
5- La stimulation à haute fréquence peuvent donner la voix à des synapses silencieuses immatures
Comment savons-nous que l’expression des canaux change pendant le développement?
- Les propriétés intrinsèques des neurones changent au cours du développement.
-Les potentiels d’action sont d’abord dépendants du calcium.
-Le type de canaux qui est exprimé dans les neurones change au cours du développement.
-Les changements développementaux dans l’expression de certains récepteurs et canaux pourraient dépendre de la formation des synapses avec les bonnes cellules cibles.
Comment les propriétés intrinsèques des neurones changent au cours du développement?
Le potentiel de membrane est plus grand (positif) quand les neurones sont jeunes
Comment les potentiels d’actions se développent-ils?
Potentiel d’action de longue durée et dépendant du calcium
->
Potentiel d’action mixtes calcium / sodium
->
Potentiel d’action court et dépendant du sodium
Comment avons-nous pu comprendre que les types de canaux qui sont exprimés dans les neurones change au cours du développement?
1) Pour identifier les motoneurones, un colorant (DiI) est injecté dans le cible de motoneurones, les muscles de la jambe. Le DiI est un colorant lipophiles et se déplace de la synapse au corps cellulaire.
2) Le tissu est dissocié et les motoneurones sont facilement reconnus et enregistrés, car ils sont marqués avec DiI, qui est fluorescent.
Comment le type de canaux qui sont exprimés dans les neurones changent au cours du développement?
Les canaux calciques de type-T diminuent avec l’âge, tandis que les canaux calcium de type N et de type L augmentent.
Expliquez comment nous avons su que les changements développementaux de l’expression de certains récepteurs et canaux pourraient dépendre de la formation des synapses avec les bonnes cellules cibles
-Un extrait de l’iris, qui est le cible des neurones du ganglion ciliaire, induit l’expression de canaux potassiques qui sont calcium-dépendants.
-La neuregulin induit l’expression de canaux potassiques qui sont calcium dépendants.
Pourquoi disons-nous que les caractéristiques des potentiels post-synaptiques changent au cours du développement?
- La durée des potentiels post synaptiques diminuent au cours du développement.
- Les propriétés fonctionnelles des récepteurs changent au cours du développement en raison de changements d expression des sous unités qui forment un récepteur.
Quelles sont les expériences qui nous ont permis de comprendre que la durée des potentiels post-synaptiques diminuent au cours du développement?
Les neurones dans l’olive supérieure latérale (LSO) reçoivent des synapses excitatrices du noyau cochléaire ipsilatéral et des synapses inhibitrices du noyau médian de l’organe de trapèze (MNTB)
L’enregistrement intracellulaire de neurones de l’olive supérieure latérale au cours des trois premières semaines postnatales montrent que la durée de l’EPSP et de l IPSP évoqué par la stimulation des afférences diminuent d’environ 10 fois.
Les IPSP passent de long et lents à petit et rapide
Les EPSP passent de long et lents à grand amplitude et rapide
Comment les récepteurs de la glycine changent au cours du développement?
Jeune : Sous-unité a2 -> long temps d’ouverture, grands courants
Adulte : Sous-unité a1 -> court temps d’ouverture, petits courants
Comment les récepteurs NMDA changent au cours du développement?
Les réponses NMDA (enregistré en présence de bloqueurs des récepteurs AMPA et GABA, le CNQX et picrotoxin) deviennent plus courtes au cours du développement.
Le NMDA est composé de 4 sous-unités : 2 de type 1 et 2 de type 2
Le type 2 possède 2 isoformes : A et B
Jeune : NR1/NR2B (courant long)
Adultes : NR1/NR2A (courant rapide)
Le niveau d’expression de la sous-unité 2A augmente au cours du développement dans de nombreuses régions du cerveau.
Comment les récepteurs GABA changent au cours du temps?
Le récepteur GABA-A a 5 sous-unités
Alpha-1 et Alpha-5 sont des isoformes différents de la sous-unité alpha des récepteurs GABA-A
Jeune : Plus de Alpha-5 : Permet une ouverture plus grande
Adulte : Plus de Alpha-1, mais garde Alpha-5 au niveau de l’hippocampe et du bulbe olfactif puisque cette sous-unité permet le renouvellement neuronal
Alpha-5 permet ainsi d’avoir une meilleure plasticité, et donc il est plus facile d’avoir une sommation temporelle et spatiale. Par contre, plus de latence des réponses
Donnez 2 exemples de plasticité à court terme
Dépression synaptique : Manque de vésicules
Facilitation synaptique : Manque de recapture
Comment se développe la plasticité à court terme au cours du développement?
Pendant le développement, on observe une réduction de la dépression synaptique.
Les réponses synaptiques sont déprimées par la stimulation à P14. Par contre les réponses synaptiques à P28 sont facilitées.
Quelles sont les évidences expérimentales en cohérence avec le changement de la fonction du GABA au cours du développement?
Lorsque les agonistes du récepteur GABA-A sont ajoutés, la fréquence de potentiel d’action augmente à P8, mais diminue à P16.
En ajoutant un antagoniste GABA-A, la bicuculline, on remarque que chez les neurones plus jeunes, il y a diminution de l’activité (calcium) sans GABA-A, alors que les neurones plus vieilles sont plus actives
Comment la concentration intracellulaire de chlorure change au cours du développement?
-Pendant le développement, la concentration intracellulaire de chlorure diminue. Dans les neurones immatures, l’efflux des ions chlorure (qui ont des charges négatives) produit un courant électrique vers l’intérieur et la dépolarisation du neurone. Dans le neurone mature, le chlorure entre dans la cellule et produit un courant électrique vers l’extérieur et l’hyperpolarisation du neurone.
-SOUVENEZ-VOUS: un courant électrique positif est crée par les charges positives qui se déplacent à l’intérieur du neurone! Par conséquent, le chlorure qui a une charge négative, crée un courant électrique positif au moment de son déménagement hors du neurone.
-La modification de la concentration intracellulaire de chlorure est due à des changements dans l’expression des deux co-transporteurs principaux du chlorure, KCC2 et NKCC1. KCC2 rejette le chlorure et est exprimé en fin de développement, alors que NKCC1, qui accumule le chlorure dans la cellule, est plus exprimé dans les neurones immatures
-Modification de la transcipriton génique
Quels sont les implications du fait que le GABA soit moins inhibiteur dans le circuit neuronaux immatures?
1) L’inhibition est immature dans le cerveau des nouveau-nés, donc le cerveau des nouveau-nés est plus excitable. En effet, l’incidence des convulsions épileptiques est plus élevé chez les nouveau-nés.
2) Les convulsions néonatales peuvent conduire à des déficiences dans le développement cognitif du cerveau et à une réduction du seuil pour la génération des convulsions (épileptogenèse). Malheureusement, les convulsions néonatales sont difficiles à traiter. Beaucoup de médicaments utilisés pour bloquer les crises chez l’adulte augmente la fonction GABAergique, réduisant ainsi l’excitabilité des circuits neuronaux. D’autre part, GABA n est pas très inhibiteur dans le cerveau du nouveau-nés. Nous devons trouver de nouvelles stratégies.
3) Un autre problème est le traitement des femmes enceintes qui sont épileptiques, parce que le GABA est inhibiteur dans le cerveau de la mère mais il est pas très inhibiteur dans le cerveau du fœtus.
Donnez un exemple d’une nouvelle stratégie pour le traitement des convulsions néonatales
Augmenter l action inhibitrice du GABA dans le cerveau néonatal par la réduction de la concentration de chlorure dans les neurones. La bumetanide, qui est un antagoniste de NKCC1, bloque les convulsions chez le rat néonatal.
Qu’est-ce qu’une synapse silencieuse?
Une synapse silencieuse est défini comme une synapse dans lequel un courant post-synaptique excitateur (EPSC) est absent au potentiel de repos de la membrane, mais devient évident lorsque la dépolarisation se produit.
Comment se fait la perte de synapses silencieuses?
Addition de récepteurs de type AMPA
À quoi est lié un mauvais fonctionnement des synapses?
Des problèmes du développement des fonctions cognitives, tel le syndrome du X fragile
Quel gène est lié au syndrome du X fragile? Expliquez ces caractéristiques
Le gène FMR1 :
-Mutation du gène FMR 1 (Fragility Mental Retardation 1) codant pour la protéine FMRP
- La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine).
-Les individus normaux ont la séquence CGG répétée moins de 40 fois.
-Les individus atteints du syndrome du X fragile ont cette séquence répétée plus de 200 fois, on parle de mutation complète. L’allèle avec la mutation complète n’est pas transcrit, et l’absence de la protéine est la cause de la SXF.
-Les allèles avec une longueur de répétition intermédiaire (55-200 répétitions) sont appelés prémutations; on les trouve généralement dans les familles avec des cas de SXF.
Que fait la protéine FMRP?
-FMRP est une protéine de liaison de l’ARNm.
-FMRP se lie sélectivement à environ 4% de l’ARNm dans le cerveau des mammifères.
-FMRP est associée aux polyribosomes et est localisé dans les dendrites et les épines dans le cerveau des mammifères.
Que fait l’absence de la protéines FMRP?
Affecte la formation d’épines dendritiques :
-Une des caractéristiques du phénotype neuroanatomique de la SXF est la surabondance d’épines dendritiques avec une morphologie immature (long, mince).
-Une souris KO pour FMRP est un bon modèle pour SFX. Cette souris présente un excès similaire au phénotype SXF d’épines longues et minces. Les souris FMR1-KO montrent des difficultés d’apprentissage et de comportement, une plus grande sensibilité aux crises épileptiques, et de la plasticité synaptique altérée.
En absence de FMRP, la traduction de l’ARNm au niveau des synapses est dérégulée et excessive et conduit à l’altération de la fonction synaptique et la perte de la plasticité synaptique dépendent par la synthèse protéique.
Quels sont les fonctions (voies) de la protéine FMRP?
- À la suite de l’activation du récepteur mGluR1/5, PP2A est rapidement activée et déphosphoryle FMRP
- FMRP se détache de l’ARNm permettant ainsi la traduction locale de protéines qui sont importantes pour la localisation des récepteurs AMPA sur la membrane postsynaptique (par exemple PSD-95).
- Après l activation de mGluR, FMRP est rephosphorylée par la kinase S6K1 avec une cinétique lente, conduisant à la répression de la traduction.
- FMRP peut également être ubiquitinée suite d’une stimulation des récepteurs mGluR, et donc passer par la dégradation protéosome-dépendante.
- FMRP est également nécessaire pour le transport de plusieurs ARNm du noyau vers les dendrites
-FMRP régule la traduction locale d’un sous-ensemble des ARNm au niveau des synapses en réponse à l’activation des récepteurs de glutamate métabotropique (mGluR) et éventuellement d’autres récepteurs.
