Apoptose et mort cellulaire pré-programmée - Cours 6 Flashcards
Comment se fait la croissance du système nerveux lors de sa différenciation?
-Développement des corps cellulaires et dendrites
-Ajout des cellules gliales et de la myéline
-Arborisation des vaisseaux sanguins
-Sécrétion de la matrice extracellulaire
Avec quoi coïncide la neurogenèse et la croissance?
Avec une énorme perte de neurones et de cellules gliales qui meurent de “causes naturelles”
Définissez mort cellulaire programmée
Les cellules nerveuses participent activement à leur propre disparition (via la trancription des gènes et la synthèse des protéines)
Quel est le pourcentage de cellules différenciées qui dégénèrent au cours du développement?
De 20 à 80%
Comment sont nommés les facteurs permettant la survie d’un neurone?
Des facteurs trophiques
De quoi dépend la survie d’un neurone?
-Les facteurs de survie solubles peuvent être fournis par la cible post-synaptique, par le nerf voisin et les cellules gliales, ou par le système circulatoire
-Les neurones dépendent également des contacts synaptiques qu’ils reçoivent. La perte d’afférente peut entraîner l’atrophie ou la mort d’un neurone post-synaptique
Comment se caractérise l’autophagie morphologiquement?
-Pas de noyau
-Densité du cytoplasme accrue
-Mitochondries denses et clusterisées
-Accumulation de corps autophagiques
-Vacuoles
Comment se nomme la condensation irréversible de la chromatine dans le noyau d’une cellule?
La pyknose
Décrivez en détail ce qu’est l’autophagie
Deuxième voie de la mort cellulaire
La chromatine se décompose et il n’y a pas de condensation
Le neurone se digère essentiellement lui-même
Processus catabolique normal par lequel les cellules recyclent leur cytoplasme et dégradent leurs organites
Les protéines cytoplasmiques sont séquestrées dans les vésicules (autophagosomes), et sont ensuite dégradées quand les vésicules fusionnent avec les lysosomes (autolysosomes)
Réversible
Comment se caractérise l’apoptose morphologiquement?
-Rétrécissement des neurones
-Condensation du matériel nucléaire
-Les protéines réticulées se lient à la membrane
-De petits corps apoptotiques se détachent. Ils sont phagocytés par les macrophages
Comment est caractérisé l’apoptose lors d’éléctrophorèse sur gel d’agarose?
Patron en “échelle” formé par les oligonucléosomes regroupés en multiples de 180-200 pb
Au cours de l’apoptose, l’ADN est dégradé par les endonucléases pour produire des fragments double brin de faible poids moléculaire. Comment ces fragments peuvent-ils être détectés?
Par une technique de marquage TUNEL
Un nucléotide modifié, tel que la biotine-dUTP, est catalytiquement fixé à l’extrémité 3’-hydroxyle libre de chaque fragment d’ADN par l’enzyme désoxynucléotidyl transférase terminale
Comment est caractérisé la nécrose lors d’éléctrophorèse sur gel d’agarose?
“Smear” ou traînée diffuse
À quel domaine de la biologie le C. elegans a contribué de manière décisive et spectaculaire à nos connaissances?
L’apoptose
Qu’est-ce que le C. elegans nous a permit de comprendre sur l’apoptose?
L’apport fondamental des études génétiques sur C. elegans a été l’identification des principaux gènes actifs au cours de la mort cellulaire programmée puis du processus complexe qui conduit à la phagocytose des débris des cellules mortes
Les travaux réalisés chez C. elegans ont en particulier ouvert la voie à la caractérisation des gènes impliqués dans l’apoptose chez les vertébrés
Décrivez en détail ce qu’est la nécrose
Une troisième série de changement dégénératifs, appelés nécrose, sont observés dans de nombreux cas de lésion traumatique
Dans ce cas, il y. a arrêt de la production d’énergie par les mitochondries, et le neurone devient incapable de réguler le contenu ionique et de la pression hydrostatique
Le neurone et ses organisés commencent à gonfler, les enzymes lysosomales s’activent, et les composants cytoplasmiques sont dégradés. Et finalement, le soma éclate
Irréversible
Qu’est-ce qui est conservée de C. elegans à l’homme?
La cascade génétique impliquée dans l’apoptose
Quelles cellules meurent par apoptose chez le C. elegans?
Parmi les 1090 cellules somatiques qui naissent chez un hermaphrodite, 131 meurent par apoptose
En outre, de nombreuses cellules de la lignée germinale (donnant naissance aux gamètes) sont éliminées par apoptose chez l’adulte
Que voyons nous en microscopie optique à contraste différentiel chez les cellules apoptotiques chez C. elegans?
Le cytoplasme perd en rétroactivité, au contraire du noyau qui devient très net
Au bout d’un certain temps, la cellules apostolique apparaît comme un disque plat qui sera phagocyté
Quel est le lignage des cellules embryonnaires de C. elegans?
L’embryon a 558 cellules à l’éclosion
959 chez l’adulte
Le lignage cellulaire est très précis et identique dans tous les vers
Quel marquage est important dans la zone ventriculaire en prolifération?
ISEL
Que se passe-t-il si l’on bloque l’apoptose par des mutations chez le C. elegans?
Les cellules qui auraient dû mourir se différencient, généralement comme leurs soeurs de lignage, et peuvent être fonctionnelles
Où se déroule le premier épisode de la mort cellulaire programmée?
Dans les cellules du système nerveux
Pendant le développement embryonnaire tardif, les cellules progénitrices neurales commencent à mourir en grand nombre
Quelle est la différence entre les embryons sauvages et les mutants ced-1 de C. elegans lorsque l’on regarde leur développement en microscopie optique?
La mort des cellules peut être visualisée dans les deux embryons par les petits “boutons”
Les cadavres de cellules s’accumulent dans l’embryon ced-1 parce que la phagocytose des cellules mortes échoue
Quels marqueurs prenons-nous pour faire un co-marquage et différencier la prolifération de l’apoptose?
Prolifération en vert : BrdU
Apoptose en rouge : TUNEL
Colocalisation (jaune), mais pas toutes les cellules TUNEL-positives se divisent
Pourquoi est-il si difficile de compter les neurones différenciés qui meurent?
-Si la neurogenèse et la mort cellulaire se chevauchent dans le temps, le nombre de cellules peut rester stable
-Une deuxième difficulté tient de la stratégie de comptage lui-même. Des estimations sont faites à partir de coupes de tissus, mais des changements de taille ou de densité peuvent influer sur les chiffres globaux
-Les neurones ne sont pas le seul type cellulaire à mourir au cours du développement
Donnez un exemple d’application expliquant que la survie des neurones est corrélée à la quantité de tissu cible
Il y a moins de mort cellulaire des neurones qui innervent les bourgeons de membres (bleu rempli), comparativement à ceux qui innervent la musculature axiale (non rempli)
Comment comptons-nous les neurones différenciés qui meurent malgré les difficultés?
Il faut des comptages de cellules rigoureux. Il est souvent préférable de compter les cellules saines et les cellules psychotiques dans la même section de tissu
Sur un graphe montrant la période de mort cellulaire naturelle dans les motoneurones spinaux de grenouille, à quel moment le nombre de neurones en dégénérescence atteint un pic?
Au moment même où la perte de neurones viables est plus rapide
Pourquoi y’a-t-il abondance de mort neuronale?
Une possibilité est que la mort cellulaire serve à faire correspondre le nombre de neurones afférents à la taille de la population cible
Ainsi, la neurogenèse est le premier mécanisme de régulation du nombre de neurones et la mort cellulaire est le deuxième
Les cellules nerveuses en développement meurent si leur cible est enlevée
Quel est le pourcentage des neurones moteurs différenciés qui sont éliminés chez les motoneurones spinaux de grenouilles?
60%
Un niveau similaire de mort cellulaire a été détecté à tous les niveaux du système nerveux
Qu’arrive-t-il si on greffe un bourgeon de membre supplémentaire chez un poussin embryonnaire?
Le processus de mort cellulaire est diminué, et il y a plus de neurones moteurs et DRG
Qu’arrive-t-il si on retire un bourgeon de membre chez un poussin embryonnaire?
Le processus de mort cellulaire est accru, et il y a moins de neurones moteurs et DRG
Qu’arrive-t-il si l’on transfert une tumeur de souris à des poussins? Quelle en est la conclusion?
1- La taille des ganglions sympathiques et des DRG devient beaucoup plus grande du côté où la tumeur a été placée
2- La même tumeur est placée sur la membrane choriale, de façon telle que les fibres nerveuses n’ont pas d’accès directe. La taille de tous les ganglions augmente
Conclusion : La tumeur doit avoir secrété un facteur soluble pour l’amélioration de la survie des neurones
La survie des neurones dépend clairement de la présence d’un tissu cible. Donnez une hypothèse du mécanisme expliquant cela
Les cellules cibles sécréteraient une substance chimique dont les neurones auraient besoin pour leur survie
Quelle est la première substance neurotrophique à avoir été découverte?
Le NGF (nerveux growth factor) ou facteur de croissance des nerfs
Qu’arrive-t-il si l’on injecte du NFG chez un embryon dès sa naissance vs si l’on en injecte pas (contrôle)?
La chaîne ganglionnaire sympathique et le ganglion stellaire de l’animal injecté au NGF va grandement augmentée
Qu’arrive-t-il si l’on injecte du NFG antiserum chez un embryon dès sa naissance vs si l’on en injecte pas (contrôle)?
La chaîne thoracique et le ganglion cervical de l’animal injecté avec l’antisérum NGF va grandement diminué
Quelles sont les protéines homologue au NGF?
NT-3
BDNF
NT-4
Chacune de ces protéines se lie sélectivement à un membre de la famille des récepteurs de la tyrosine kinase (trk)
Comment avons-nous découvert le récepteur du NGF?
Il a été découvert par une série d’observations disparates
1- Il a été montré que le NGF suscitait la phosphorylation des protéines dans les cellules PC12
2- L’oncogène, dans une lignée cellulaire de cancéreuses, s’est révélé être un récepteur transmembranaire d’une tyrosine kinase (RTK)
3- L’ARN messager de ce RTK, connu sous le nom TrkA, a été trouvé à des niveaux extrêmement élevés dans les neurones DRG
4- Quand TrkA a été éliminé de cellules PC12, elles sont devenues insensibles au NGF
À quel récepteur se lie le NGF?
TrkA
À quel récepteur se lie le proNGF?
P75NTR
Sans NGF, qu’arrivent-il a des neurones en culture?
Les neurones meurent
Qu’arrive-t-il aux neurones en culture si l’on ajoute du NGF seulement dans les compartiment des neurites?
Les neurones survivent
Qu’arrive-t-il aux neurones en culture si l’on ajoute du NGF lié de manière covalence à des billes, empêchant alors son internalisation, mais permettant l’activation locale di récepteur TrkA seulement dans les compartiment des neurites?
81% des neurones survivent (moins que seulement NGF)
Expliquez ce qui se produit dans la cellule lors de la laissions entre NGF et TrkA
1- Le NGF se lie au récepteur TrkA. Il y a alors dimérisation et autophosphorylation du récepteur
2- Le complexe ligand-récepteur subit alors l’endocytose dépendante de la clathrine. Pendant ce temps, les protéines effectives en aval peuvent être recrutées à la vésicule d’endocytose et activées
3- L’endosome est transporté par voie rétrograde le long des microtubules par un moteur dynéine
4- Lorsque l’endosome atteint le corps de la cellule, il fournit un signal qui peut entrer dans le noyau et contrôler la transcription )ex : la phosphorylation de CREB)
Quelles types de molécules réduisent la survie neuronale?
Les inhibiteurs de kinases qui bloquent la phsophorylation du récepteur TrkA
Qu,est-ce que le récepteur neurotrophique p75?
Il peut initier la mort cellulaire
Un deuxième récepteur à neutrophine à faible affinité pour le NGF : le P75NTR (75kD récepteur à neutrophine)
Cette glycoprotéine est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR)
Contrairement aux récepteurs Trk, le P75NTR ne dispose pas d’un domaine catalytique intracellulaire, mais il peut activer plusieurs voies de signalisation intracellulaires
Comment le P75NTR peut déclencher la mort cellulaire?
Les neutrophines peuvent être libérées comme des pro-peptides non-clivés qui sont biologiquement actifs
Les pro-neurotrophines se lient avec une haute affinité au P75NTR et un co-récepteur appelé sortiline
Ainsi, le NGF favorise la survie et la croissance axonale, alors que le pro-NGF induit la mort par l’activation du P75NTR
Quelles sont les voies intracellulaires activées par le P75NTR?
Les pro-neurotrophines (proNGF) se lient avec une forte affinité au P75NTR et son co-récepteur sortiline, et cela peut servir de médiateur de survie ou de mort
Comment se fait la survie activée par le P75NTR?
La survie implique le recrutement d’une protéine adaptatrice cytoplasmique qui transcrit les signaux provenant de plusieurs membres de la famille TNFR (TRAF6), ce qui conduit à la libération d’un activateur de la transcription, le facteur nucléaire kB (NF-kB). NF-kB entre dans le noyau et régule la transcription de gènes qui favorisent la survie
Comment se fait la mort activée par le P75NTR?
La mort implique le recrutement de TRAF6 et du facteur d’interaction au récepteur de neurotrophine (NRIF) qui conduisent à l’activation de la c-Jun kinase (JNK). JNK phosphoryle le facteur de transcription c-Jun, qui entre dans le noyau et régule la transcription de gènes proapoptotiques
À quoi serait dû le dimorphisme sexuel des structures cérébrales?
À des différences dans la quantité d’hormones stéroïdes ou de leurs récepteurs au cours du développement
Que sont/font les hormones stéroïdes? Donnez des exemples
Les hormones stéroïdes (par exemple, les oestrogènes et les androgènes) sont des molécules solubles dans les lipides et sont libérées par les gonades
Elles se lient aux récepteurs cytoplasmiques, qui peuvent alors transloquer vers le noyau où ils régulent la trancription des gènes
Quelle est la première structure du cerveau montrant un écart anatomique entre les hommes et les femmes?
Le noyau de l’air pré optique (SDN-POA)
Le noyau est beaucoup plus grand chez les hommes, et cela dépend de la formation de gonades intactes pendant le développement
Le nombre de cellules peut être considérablement réduit par la castration génétique des mâles dans les quelques jours suivants la naissance, et les femelles traitées à la testostérone vont développer un noyau élargi
Donnez un exemple de dimorphisme sexuel lié au contrôle hormonal de la survie neuronale et expliquez le
Au niveau de la moelle épinière lombaire de rats mâles, il y a un noyau moteur qui innerve le muscle strié du pénis : le noyau spinal bulbocavernosus (NSB)
Ce noyau et les muscles qu’il innerve sont présents chez les rats mâles adultes, mais sont presque absent chez les femelles
Cela résulte de la perte sélective de neurones moteurs chez les rats femelles au cours du développement
Pendant les 10 premiers jours après la naissance, le nombre total de neurones NSB diminue de près de 70% chez les femelles, mais seulement de 30% chez les mâles
Que se produit-il si des rats nouveau-nés femelles sont traitées avec l’hormone stéroïde androgène testostérone?
La mort des neurones NSB est diminuée
Que se produit-il lorsque l’on castre et traite des nouveau-nés rats avec un antagoniste des androgène, le flutamide?
La mort cellulaire des motoneurones NSB est accrue. La taille du muscle cible est affectée par chaque traitement et semble expliquer l’effet de l’hormone
À priori, l’apoptose pourrait se concevoir comme quoi?
-Un procédé d’autodestruction de la cellule
-Un procédé enclenché par le milieu et/ou les cellules environnantes qui, par exemple, libèreraient localement des toxines tueuses
Comment les neurones en développement participent-ils activement à leur propre mort?
En exprimant des gènes et synthétisant des protéines qui endommagent la structure et la fonction cellulaire
Quelle est la molécule?
Inhibe la transcription en se liant à l’ADN et empêchant le mouvement de l’ARN polymérase
Actinomycine D
Quelle est la molécule?
Empêche la traduction en bloquant la réaction de la transférase peptidyl sur les ribosomes
La cycloheximide
Quelles sont les 2 types de protéines responsables de la mort cellulaire programmée?
Ceux qui maintiennent la survie et ceux qui interviennent dans la mort
Quand un facteur de survie se lie à son récepteur, de nombreuses protéines anti-apoptotiques sont activées par phosphorylation, et leur expression peut augmenter
Lorsque les facteurs de survie sont retirés, les protéines proapoptotiques sont activées par phosphorylation et leur expression augmente
Décrivez l’interaction neutrophine/récepteur Trk
Forme active de la neutrophine = dimère de 2 chaînes peptiques de 13 kDA identiques
-La neutrophine dimèrique se lie à la protéine Trk
-La liaison induit la dimérisation de 2 récepteurs Trk
-Le complexe ligand-récepteur conduit à la transphosphorylation des résidus de tyrosine sur la queue cytoplasmique de récepteurs voisins
-Les protéines adaptatrices cytoplasmiques (Shc) se lient aux sites de phosphorylation spécifiques, et ces substrats sont alors phosphorylés
Que se passe-il lorsque l’on met en culture un neurone sans NGF, mais on ajoute un bloqueur de traduction (cycloheximide) ou un inhibiteur de la transcription (actinomycine D)? Quel en est la conclusion?
Il y a survie des neurones, le nombre de neurones psychotiques est diminué face à un contrôle
Conclusion : La synthèse de l’ARNm et des protéines est nécessaire à la mort cellulaire naturelle
Décrivez la deuxième voie de survie en présence de NGF
Conduit à l’activation de la cascade MAPK (mitogen-activated protein kinase)
-Une protéine G associée à la membrane, Ras, devient activée par le biais d’un échange du GDP-GTP, médié par un facteur d’échange de nucléotide guanine (Sos)
-La Ras activée phosphoryle plusieurs substrats, y compris une kinase sérine/thréonine (Raf)
-La Raf active déclenche la cascade de signalisation MAPK, finissant par l’activation d’une protéine kinase S6 ribosomale (RSK)
-Akt et RSK phosphorylent le facteur de transcription, CREB (Cyclic AMP response element binding protein)
-CREB phosphorylé entre alors dans le noyau où il peut augmenter l’expression de protéines anti-apoptotiques, telles que Bcl-2
Décrivez la première voie de survie en présence de NGF
Conduit à l’activation de la kinase Akt
-Deux protéines (GRB-2, Gab-I) sont recrutées au complexe du récepteur, ce qui entraîne l’activation d’une phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)
-PI3K génère des phosphoinositide phosphases qui activent la sérine/thréonine kinase Akt
Décrivez la deuxième voie de mort en absence de NGF
Implique l’activation de la kinase 4 dépendante de la cycline, qui entre dans le noyau et hyperphosphoryle pI30, qui attache les protéines (y compris le facteur de liaison promoteur, E2F) à un promoteur et réprime la trancription
Lorsque le complexe protéique se dissocie, le facteur de transcription, Myb, est exprimé. Avec c-jun, Myb peut induire la trancription des protéines proapoptotiques, telles que Bim
Décrivez la première voie de mort en absence de NGF
Consiste en l’activation séquentielle de deux kinases (ASK, JNK), et la phosphorylation d’un facteur de transcription (c-Jun) qui pénètre ensuite dans le noyau où il peut augmenter l’expression de protéines pro-apoptotique, comme Bim
Un neurones en culture :
NGF + MAP kinase JNK activée =
Mort cellulaire
Un neurone en culture :
Pas de NGF + ERK activé =
Survie
En culture :
Pas de NGF + p21 (inhibiteur de cdk) =
Survie
Que se passe-t-il si ced-3 ou ced-4 sont mutés?
La quasi totalité de la mort cellulaire naturelle est empêchée
Dans C. elegans, quels gènes doivent être exprimés par chaque cellule pour pouvoir mourir naturlemment au cours du développement?
ced-3 et ced-4
Nommez 4 gènes impliqués dans l’apoptose
egl-1
ced-9
ced-4
ced-3
Ces gènes sont exprimés dans toutes les cellules
Que fait EGL-1?
Régule négativement la protéine anti-apoptotique
Que fait CED-9?
Régule négativement l’activité du couple CED-4/CED-3
Que fait la CED-3?
La protéine CED-3, une protéase à cystéine, est la seule douée d’une activité catalytique et joue donc un rôle primordial
Que fait CED-4?
Les protéines CED-4 et CED-3 forment un complexe appelé l’apoptosome
Le produit du gène CED-4 est un autre constituant nécessaire de la voie de la mort
CED-4 se lie à la forme inactive de CED-3 et conduit à son activation
Expliquez le développement de l’état moléculaire menant à la mort
Bad est déphosphorylé et devient actif. Il se lie à la protéine Bcl-x
Cela permet Bax se s’associer à la mitochondrie, entraînant la libération du cytochrome c, AIF, et Smac
Apaf-1 peut aussi former un apoptosome avec cyt c, pour activer la capsage-9, puis la caspase-3
Smac se lie à IAP, ce qui permet également le process de la pro-caspase-9
L’une des cibles de la caspase-3 est ICAD, conduisant à la libération de CAD et la fragmentation de l’ADN
Dans une voie indépendante des caspases, AIF entre également dans le noyau et fragmente l’ADN
Comment la microglie reconnait les neurones mourants?
Le neurone vivant n’expose pas les phosphatidylsérines (PS), qui se trouvent à l’intérieur de la membrane plasmique, la microglie est au repos
Lorsque le neurone subit l’apoptose, les PS deviennent exposées, permettant l’identification du cadavre, et un agent chimioattractif de la microglie est relâché
Lorsque les récepteurs des cellules microgliales se lient aux PS, le cytosquelette se réorganise et le corps apoptotique est englouti
La phagocytose se produit lorsque les effecteurs dérivés de la microglie tels que le superoxyde vont détruire le cadavre
Expliquez le développement de l’état moléculaire menant à la survie
La cellule vivante contient des mitochondries qui sont conservées dans un état non perméable grâce au régulateur anti-apoptotique Bcl-2
Un deuxième régulateur anti-apoptotique, Bcl-x se lie à un régulateur proapopotique, Bax, et l’empêché d’agir sur la mitochondrie
Bcl-x, se lie aussi à Apaf-1, empêchant ainsi l’activation de la caspase-9
Ayant été phosphorylé par l’activité d’une kinase dépendante des neutrophines, le régulateur proapoptotique, Bad, est inactif
IAP se lie à la pro-caspase-9, et cela sert aussi à empêcher l’activation
Une nucléase qui est responsable de la fragmentation de l’ADN, CAD (capsase-activated deoxyribonuclease), est liée à son inhibiteur, ICAD, et donc inactive
Combien de gènes, chez le C. elegans, sont impliqués dans la phagocytose? Que contrôlent-ils? Que font leur mutation?
7 gènes impliqués
Reconnaissance des corps cellulaires, contrôle des réarrangement du cytosquelette
Bien que des mutations nulles de ces gènes responsables de l’engloutissement n’entraînent pas une plus grande survie, l’engloutissement participe activement à la mort cellulaire
Comment se fait l’élimination des neurones morts?
C’est le rôle des cellules microgliales
Le rôle de la microglie est de protéger le SNC adulte contre les infections ou les blessures en phagocytant, présentant les antigènes, et sécrétant les cytokines
Au cours du développement, les cellules microgliales se rassemblent pendant la période de mort naturelle, et participent activement à ce processus en engloutissant et en digérant les cellules nerveuses mourantes
De quoi dérive les microglie chez les vertébrés?
Des cellules mésodermiques qui migrent dans le SNC au cours du développement
Que se passe-il si l’on bloque la transmission neuromusculaire par une injection d’un récepteur antagoniste de l’acétylcholine (AChR), le curare vs. un contrôle? Quel hypothèse pouvons nous faire?
Les mouvements spontanés sont alors stoppés
Contrôle : Moins de 30% des neurones moteurs meurent après j5
Test : Mort cellulaire normale fortement diminuée
Hypothèse : La survie des neurones dépend de leur niveau d’accès au facteur de survie issu de la cible
Ainsi, l’augmentation de la ramification pourrait améliorer la capacité des neurones moteurs à obtenir les facteur trophiques issus des msucles
Plusieurs mutations bloquant la phagocytose et se traduisant par la persistance de corps mort ont été identifiées dans les gènes…
ced-1
ced-2
ced-5
ced-6
ced-7
ced-10
ced-12
Mais de nombreux gènes impliqués dans le processus de la phagocytose n’ont pas encore été identifiés, tout simplement car ils sont essentiels au développement embryonnaire (les mutations de la phagocytose connues sont viables)
Quelle est la réglementation de la survie neuronale par les neurones afférents?
De nombreuses observations suggèrent que l’activation synaptique d’un neurone peut réguler sa survie
Le rôle des connexions afférentes a été démontré à l’origine par l’ablation chirurgicale d’une projection axonale et en observant si la cible s’est développée correctement en leur absence
Les expériences modernes suggèrent que si le niveau de transmission synaptique est trop faible au cours du développement, alors les neurones post-synaptiques peuvent arrêter la synthèse protéique, deviennent atrophiques, et meurent
À l’autre extrême, trop d’activation excitatrice peut aussi tuer les neurones en ouvrant les canaux voltage-dépendants et chargeant le cytoplasme en calcium
Comment les niveaux de calcium intracellulaire influent sur la survie et la mort?
Le calcium libre intracellulaire joue souvent un rôle décisif dans la survie des neurones, il sert de médiateur pour la survie et les signaux de mort cellulaire
En fait, l’activité des connexions afférentes semble être un signal de survie important, car la transmission synaptique peut élever le niveau de calcium post-synaptique
Cela peut se produire lorsque les potentiels postsynaptiques dépolarisants activent les canaux calciques voltage-dépendants, ou lorsque les pores d’un récepteur à neurotransmetteurs sont perméables au calcium
Donnez un exemple où le calcium intracellulaire influe sur la survie et la mort
Le récepteur NMDA (N-méthyl D-Aspartate) qui est activé par le neurotransmetteur glutamate
Les récepteurs NMDA sont exprimés tout au long du développement du système nerveux, et sont connus pour influencer de nombreux évènements, y compris la survie et la plasticité des synapses
L’influx de calcium via les récepteurs NMDA synaptiques soutient la survie des neurones dans différentes populations du SNC
Que se produit-il chez un mutant NMDAR1-/-?
Beaucoup plus de dégénérescence
Beaucoup plus d’expression de caspase-3
Qu’est-ce qui arrive lorsqu’un neurone reçoit du calcium extracellulaire?
Inactivation de CREB
Inhibition du gène BDNF
Activation des voies de mort cellulaire
Qu’est-ce qui arrive lorsqu’un neurone reçoit du calcium d’un autre neurone?
Activation de CREB
Inductiuon de l’expression du gène BDNF
Activation de voies de survie
