La formation des synapses - Cours 8 Flashcards
Quel est le neurotransmetteurs ?
Il est le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux central. Il excite des neurones postsynaptiques
Glutamate
Quel est le neurotransmetteur?
Il s’agit d’un neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. On le retrouve principalement dans le moelle épinière, le tronc cérébral, et la rétine
Glycine
Quel est le neurotransmetteur?
Il est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central. Il inhibe les neurones post-synaptiques
GABA
Quel est le neurotransmetteur?
Neurotransmetteur des synapses motrices, des ganglions autonomes et de certaines synapses du système nerveux central
Acétylcholine
Quel est le neurotransmetteur?
Elles sont des neuro-modulateurs, et elles modulent la réponse des neurones post-synaptiques
Dopamine, serotonine, noradrenaline
Quelles sont les localisations des synapses sur un neurone post-synaptique?
1- Sur le corps cellulaire des neurones (synapse axo-somatique)
2- Sur le dendrite (synapses axo-dendritique)
3- Sur le segment initial de l’axone (synapse axo-axonique)
À quel endroit les cellules pyramidales du cortex reçoivent-elles les synapses glutamatergiques ?
Épines dendritiques
À quel endroit les cellules pyramidales du cortex reçoivent-elles les synapses gabergiques?
Sur le corps cellulaire, les dendrites et l’axone
Qu’est-ce qui est différent chez les neurones pour un enfant présentant un retard mental?
Le nombre et la forme des épines dendritiques sont altérés
Qu’est-ce qui est différent chez les neurones pour un patient schizophrène?
Le nombre de synapses GABAergiques est réduit dans le cortex frontal
Quelles sont les phases de la formation des synapses?
1- Premier contact entre la cellule pré- et post-synaptique
2- Stabilisation de ce contact et début de la formation de la synapse
3- Différenciation / maturation de la terminaison pré-synaptique
4- Différenciation / maturation de la terminaison post-synaptique
5- Plasticité synaptique
Quelles sont les caractéristiques d’une synapse jeune?
-Peu ou pas de vésicules pré-synaptiques
-Pas de spécialisations post-synaptiques
-Les terminaisons pré et post-synaptiques sont très proches
Quelles sont les caractéristiques des synapses matures?
-Beaucoup de vésicules présynaptiques
-Spécialisations post-synaptiques
-Fente synatpique est présente
En conclusion, comment peut-on identifier une nouvelle synapse?
Il est difficile d’identifier une synapse naissante
Pour étudier la formation d’une synapse, nous avons besoin d’une combinaison de techniques :
-Morphologie (microscopie électronique)
-Marquage des molécules synaptiques (immunochimie)
-Essai de la fonction synaptique (électrophysiologie)
-Systèmes simplifiés : cultures de neurones dissociés
POURQUOI le cône de croissance relâche spontanément le neurotransmetteur?
Le neurotransmetteur libéré par le cône de croissance pourrait avoir un rôle dans la maturation des neurones, par exemple un rôle dans la croissance dendritique, la croissance axonale et la formation des synapses. En étude
COMMENT le cône de croissance relâche spontanément le neurotransmetteur?
La machinerie moléculaire pour la libération des neurotransmetteurs est présente, mais elle est probablement immature. La libération de neurotransmetteurs par la médiation des vésicules peut se produire. Globalement, les mécanismes moléculaires de régulation de la libération de neurotransmetteurs par le cône de croissance ne sont pas entièrement connues et elles sont à l’étude
Quelle est la preuve expérimentale que le cône de croissance est déjà capable de libérer un neurotransmetteur par des vésicules?
FM4-64 est un colorant fluorescent qui ne traverse pas la membrane. Il peut entrer dans le neurone par endocytose. Après, il est à l’intérieur des neurones et la teinture ne peut sortir uniquement par exocytose
La relâche du FMI-64 par le cône de croissance en réponse à la dépolarisation montre que les vésicules sont présentes et peuvent être libérées par exocytose
Dans le cône de croissance, FMI-64 co-localise avec Synaptophysin, une protéine associée aux vésicules synaptiques
Que sont les Ephrine-Eph?
-EphBs forment une famille de récepteurs tyroliens kinases qui sont divisés en sous-classes A et B en fonction de leur affinité pour les ligands ephrine-A ou ephrine-B
-EphB-ephrineB sont situées dans l’hippocampe in vivo et dans les neurones dissociés d’hippocampe en culture
-EphB-ephrinB induit le regroupement des récepteurs du glutamate de type NMDA
-Important pour guidage, différenciation synaptique
En conclusion, à quelle vitesse une nouvelle synapse devient-elle active?
Une phase rapide de maturation fonctionnelle se produit en quelques minutes, et est due principalement à des évènements de développement qui précèdent le contact :
1) L’expression des mécanismes de libération du neurotransmetteur par le cône de croissance
2) L’expression des récepteurs pour le neurotransmetteur par la cellule post-synaptique
Quels sont les évènements importants pour la stabilisation du contact entre les cellules pré- et postsynaptiques et début de la formation d’une synapse?
-Augmentation du calcium
-Augmentation de l’adhérence cellulaire dédiée par des molécules spécifiques
Que sont les cadhérines?
-Molécules d’adhérence cellulaire qui sont calcium-dépendantes
-Situées sur différentes synapses du système nerveux central
-Le bloquage de cadhérines dans les cultures d’hippocampes bloque la différenciation des épines post-synaptiques et de terminaisons pré-synaptiques
La force d’adhérence entre le cône de croissance et la cellule cible augmente rapidement après le contact : quelles sont les molécules impliquées dans ce processus?
Beaucoup de molécules jouent un rôles, voici quelques exemples :
1- Catenins et cadherins
2- CASK et B-Neurexin (pré) et PDS-95 et Neuroligin (post)
3- SynCAM
4- GRIP/syntenin et EphrinB (pré) et GRIP et EphB2 (post)
Que sont le SynCAM?
-SynCAM contient des domaines immunoglobulines
-L’expression de SynCAM augmente progressivement dans le cerveau du rat au cours des trois premières semaines postnatales (maturation des synapses)
-SynCAM est localisé sur les membranes pré- et post-synaptiques
-La transfection de cellules non-neuronales avec SunCAM peut induire la différenciation pré-synaptique dans les neurones d’hippocampe en culture. Ces nouvelles terminaisons sont capables de relâcher le glutamate et sont donc fonctionnelles
Quelles expériences pouvant-nous faire pour déterminer quelle est la rapidité de la différenciation d’une terminaison pré-synaptique?
-Détection de nouvelles terminaisons par la méthode FM4-64
-Peu de temps après la détection d’un nouveau site synaptique, les cultures sont fixées et marquées pour les protéines pré-synaptiques (Basson) et post-synaptiques (PSD-95)
-Après 45 minutes de détection d’un nouveau site, Basson est déjà disponible dans 90% des cas, mais PSD-95, est seulement présent dans 30% des sites
-Par conséquent, les terminaisons présynatpqieus montrent un développement moléculaire rapide, qui se produit avant la maturation pstsynaptique
Qu’est-ce que neuroligine-neurexine?
-Le complexe neuroligine-neurexine est un système d’adhérence hétérophilique largement exprimé dans le système nerveux central
-Les deux neuroligines-neurexines sont codés par plusieurs gènes et l’épiage alternatif génère de nombreux isoformes de chaque gènes
-Études de biologie cellulaire ont montré que ces protéines ont une activité synaptogénique puissante
-Les neuroligines post-synaptiques promouvoient l’assemblage de spécialisations pré-synaptiques fonctionnelles dans les axones. En effet, l’expression de neuroligines dans les cellules fibroblastes induit la formation de terminaisons pré-synaptiques par les neurones. Inversement, les neurexines, par interaction avec les neuroligines, peuvent induire la formation de spécialisations postynaptiques
Pourquoi dit-on que les neuroligin-neurexin sont des “hot molecules”?
1- Neuroligins-neurexin sont impliqués dans la génération de spécificité synaptiques :
-Neuroligin-1 est situé principalement sur les synapses excitatrices
-Neuroligin-2 est situé principalement sur les synapses inhibitrices
2- Des mutations de neuroligins-neurexin sont impliquées dans des maladies neurodéveloppementales :
Des mutations dans les gènes codant les différentes isoformes de neuroligin ont été liés dans plusieurs études des cas d’autisme
Pourquoi la jonction neuromusculaire (NMJ) est un bon modèle expérimental pour la différenciation des synapses?
1- Un motoneurone innerve une fibre musculaire, tandis que dans le système nerveux central, un neurone peut recevoir plus de 10000 synapses
2- La taille des jonctions neuro musculaires est beaucoup plus grande que celles des synapses dans le système nerveux central
Quels sont les signaux moléculaires qui induisent la différenciation des terminaisons pré-synaptiques ?
Les molécules d’adhésion cellulaire
Les neurotrophines (BDNF, CTNF)
Quels sont les changements qui se produisent lorsque la terminaison post-synaptique se différencie?
Trois évènements principaux :
1- L’agrégation des récepteurs AchR pré-existants
2- L’activation transcriptionnelle des noyaux situés en dessous de la synapse
3- La répression trancriptionnelle des noyaux extra-synaptiques
Qu’utilisons-nous pour marquer les récepteurs AChr?
Alpha-Bugarotoxine, venin de serpent
À faible quantité, marque sans bloquer
La présence de terminaisons pré-synaptiques induit l’agrégation des récepteurs : Quel est le signal moléculaire ?
1- La neurotramission? Non, le blocage de la neurotransmission par application de D-tubocurarine (antagoniste du AChR) n’a pas d’incidence sur l’agrégation de AChR
2- Facteurs moléculaires : agrine
Qu’est-ce que l’agrine?
Une protéoglycane dans la lame basale qui est capable de provoquer le regroupement des récepteurs ACh
Comment se fait la réponse post-synaptique à l’Agrine?
MuSK est un récepteur tyrosine-kinase situé sur la membrane du muscle
Rapsyne est une protéine cytoplasmique associée avec les récepteurs ACh
L’agrine induit la phosphorylation des récepteurs ACh à travers l’activation de MuSK
L’agrine est produite par les muscles et les motoneurones : Lequel est le plus important pour l’agrégation des récepteurs ?
L’agrine produite par les neurones est plus efficace pour induire l’agrégation des récepteurs ACh
Les anticorps qui bloque la fonction de l’Agraine de poulet réduit l’agrégation des récepteurs ACh si le neurone, mais pas le muscle, est dérivé de poulet
Que se passe-t-il chez les souris KO pour MuSK?
Les récpeteurs ACh ne sont pas regroupés et les terminaisons pré-synaptiques ne sont pas différenciées
Qu’est-ce qui peut causer une dystrophie musculaire?
L’Agrine se lie au complexe de protéines
Beaucoup de molécules forment un complexe avec le récepteur ACh : certains sont requis pour le regroupement des récepteurs ACh, certains sont nécessaires pour la stabilité des synapses. D’autres protéines sont encore inconnues.
Si le complexe ne fonctionne pas bien, cela cause la dystrophie musculaire
Quel est le mécanisme moléculaire selon lequel l’innervation induit la production et l’insertion de nouveaux récepteurs ACh?
1- L’activité neuronale supprime la synthèse des récepteurs ACh ar les noyaux extra-jonctionales
2- La Neureguline régule l’expression des récepteurs ACh en stimulant la synthèse de sous-unités spécifiques
Comment la neureguline régule l’expression des récepteurs ACh?
En stimulant la synthèse de sous-unités spécifiques : La composition des sous-unités des récepteurs ACh change au cours du développement, passant de sous-unités gamma à E
Que fait la voie moléculaire Neureguline-ErbB?
Plusieurs membres de la famille des neureguline et des ErbB (le récepteur de la neureguline) sont exprimées dans le système nerveux central
La voie moléculaire Neureguline ErbB régule l’expression et le regroupement des récepteurs glutamatergiques (AMPA et NMDA) et GABAergiques
La voie moléculaire Neuroreguline-ErbB est également impliqué dans d’autres processus de développement (la migration de neurones, la différenciation de cellules gliales)
Des mutations de Neureguline ont été associées à la schizophrénie dans plusieurs grandes familles
Quels sont les signaux moléculaires qui induisent l’agrégation des récepteurs dans le système nerveux central?
EphB2-EphrineB1
Narp
Qu’induit EphB2-EphrineB1?
Le regroupement des récepteurs NMDA
Que fait Narp?
À la jonction neuromusculaire, l’Agraine induit l’agrégation des récepteurs post-synaptiques
Le pentraxin NARP joue un rôle similaire pour les synapses glutamatergiques dans le système nerveux central :
-NARP est réglementée par l’activité électrique
-NARP est sécrétée dans l’espace extracellulaire
-NARP induit l’agrégation des récepteurs AMPA à la terminaison post-synaptique
Que se passe-t-il en l’absence des trois EphrineB?
Le regroupement des récepteurs AMPA est aboli
Est-ce que la synthèse de nouveaux récepteurs a besoin du noyau ou peut-il se produire localement dans le dendrite?
Avant la séparation du dendrite du corps cellulaire : les nouveaux récepteurs sont marqués en rouge
Après la séparation, les nouveaux récepteurs sont marqués en vert
Conclusion : Présence de nouveaux récepteurs. Les nouveaux récepteurs peuvent être traduits localement dans le dendrite : ARNm sont formés dans le noyau et ensuite transportés dans le dendrite, où ils seront traduits en protéines quand elles sont nécessaires
Quelles molécules gardent les récepteurs en agrégation?
Il existe de nombreuses protéines impliquées dans le regroupement des récepteurs à la synapse dans le système nerveux central
-Glutamatergiques : PSD-93 induit l’agrégation des récepteurs NMDA ; SAP-102 des récepteurs AMPA
-Glycinergique : Gephryine induit l’agrégation des récepteurs post-synaptiques
-GABAergiques : Plusieurs molécules peuvent induire l’agrégation des récepteurs GABA-A (gephrin, radixin, etc.)
En gros, pour chaque type de synapse, chaque type de récepteur, il y a des molécules qui régulent. Important pour fonctionnalité
