La génétique des maladies psychiatriques - 8 novembre 2018 Flashcards
(107 cards)
1
Q
Que retrouve-t-on dans la génétique de la SCZ?
A
- Anomalies chromosomiques
- Variants communs (GWAS)
- Variants rares (CNV et SNV)
- Voies biologiques altérées
2
Q
Que retrouve-t-on dans la génétique des troubles dépressifs?
A
- Études des gènes candidats (hypothèses de pathogénèse)
- Études GWAS
3
Q
GWAS = ?
A
Études du génome entier
4
Q
Hypothèses de pathogénèse = ?
A
Quelles voies sont altérées?
5
Q
Vrai ou Faux : La génétique a un effet important dans les troubles dépressifs et le suicide.
A
Faux. Effet modéré.
6
Q
De quoi traite ce cours?
A
- Maladies psychiatriques
- Schizophrénie
- Troubles dépressifs
- Suicide
7
Q
Quelle est la définition des maladies psychiatriques?
A
Un trouble mental est « un syndrome psychologique ou comportemental ou modes de fonctionnement cliniquement significatifs qui se produisent chez un individu et qui est associé à une souffrance présente (par. ex. un symptôme douloureux) ou à une incapacité (c-à-d défaillance dans un ou plusieurs domaines importants du fonctionnement) ou à un risque accru de souffrance, mort, peine, incapacité ou perte importante de liberté. »
8
Q
Que comprend les troubles dépressifs?
A
- Dépression majeure
- Suicide
9
Q
La majorité des maladies psychiatriques sont des …
A
Maladies complexes.
10
Q
Qu’est-ce que des maladies génétiques complexes?
A
Gènes + Environnement
Plusieurs gènes, chaque gène contribue à la maladie, contribution qui interagit avec des facteurs environnementaux et c’est cette interaction qui cause la maladie.
11
Q
Vrai ou Faux : L’environnement à un rôle très important dans les maladies complexes.
A
Vrai.
12
Q
Que comprend les maladies génétiques complexes?
A
- Hétérogénéité importante
- Rôle important des variants épigénétiques
13
Q
Que dit l’hypothèse des maladies communes - variants communs?
A
Les variants génétiques communs (> 1%) à faible pénétrance représentent les facteurs de risque majeurs des maladies complexes communes.
14
Q
Que dit l’hypothèse des maladies communes - variants rares?
A
Les variants génétiques rares (< 1%) à haute pénétrance représentent les facteurs de risque majeurs des maladies complexes communes.
15
Q
Que comprend l’hypothèse des maladies communes-variants rares?
A
- Variants transmis
- Variants de Novo
16
Q
Dans quoi les 2 hypothèses/ modèles coexistent?
A
Dans l’étiologie de la majorité des maladies psychiatriques.
17
Q
Facteurs héritables = ?
A
Mécanismes génétiques.
18
Q
Que comprend les mécanismes génétiques dans l’étiologie complexe des maladies mentales?
A
- SNP (single-nucleotide polymorphisms)
- Délétions
- Insertions
- Amplification
- Translocation
19
Q
Vrai ou Faux : Tout genre de mutations peuvent être présente dans les mécanismes génétiques.
A
Vrai.
20
Q
Facteurs environnementaux = ?
A
Mécanismes épigénétiques.
21
Q
Que comprend les mécanismes épigénétiques dans l’étiologie complexe des maladies mentales?
A
- Méthylation de l’ADN
- Modification des histones
- ARNs non-codant incluant les micro-ARNs
- RNA editing
22
Q
Vrai ou Faux : La méthylation de l’ADN est le phénomène le plus étudié comme mécanisme épigénétique.
A
Vrai.
23
Q
Qu’est-ce que l’étiologie complexe des maladies mentales?
A
Facteurs héritables x Facteurs environnementaux -> Altération du profil d’expression génique -> Modification de la structure et la fonction du cerveau -> Maladie mentale
24
Q
Que dit The Developmental Origins of Health and Disease Hypothesis?
A
Accumulation des évènements dans la vie prénatale, tous ces facteurs affectent et mènent à des modifications génétiques et prédispositions génétiques qui affectent le développement embryonnaire, du foetus et des organes.
25
Quels sont les facteurs de risque du développement des NDDs?
Mère
- Environnemental insults (stress, alcool, diète, infections, drogues)
Foetus
- Background génétique de la mère
- Cytokines pro-inflammatoires de la mère
- Neurotransmission
- Microbiote intestinal (GMB)
Bébé
- Mécanismes épigénétiques
- Activation des microglies
- Altérations du GMB
- Changements de l'immunité périphérique
- Changements dans les connexions entre les aires du cerveau
Enfant
- Altérations de la plasticité synaptique et fonctions
26
Vrai ou Faux : Les facteurs de risque pour le développement des NDDs augmentent pour le bébé et l'enfant.
Vrai.
27
Pourquoi dit-on que les cytokines pro-inflammatoires sont des facteurs de risque dans le développement des NDDs?
- Cytokines sont des protéines pro-inflammatoires dans le sang.
- On a besoin d'un certain niveau dans le cerveau pour la fct normal des facteurs du cerveau, neurones. Mais quand on augmente le niveau de cytokine, cela travers le placenta et affecte le foetus.
28
Pourquoi les microglies sont un facteur de risque dans le développement des NDDs?
Car elles sécrètent des cytokines.
29
SCZ : Trouble psychiatrique grave qui touche ... de la population.
Environ 1%
30
SCZ : Réduction moyenne de la durée de vie d'environ ...
25 ans.
31
SCZ : Pourquoi dit-on qu'il y a une réduction de la durée de vie de 25 ans?
Complications des drogues, démotivation, dépression qui contribuent.
32
SCZ : trouble de la ...
Signalisation neuronale : soit la dopamine ou glutamate.
33
SCZ : Quels sont les symptômes positifs?
- Hallucinations
- Délire
- Désorganisation de la pensée
34
Vrai ou Faux : Les symptômes négatifs sont plus faciles à étudier que les symptômes positifs dans la SCZ.
Faux, ce sont les symptômes positifs qui sont plus faciles à étudier.
35
SCZ : Quels sont les symptômes négatifs?
- Absence de contact oculaire
- Absence de réponse émotionnelle
- Diminution de l'usage de la parole
- Diminution du plaisir
- Diminution de la motivation
- Diminution de l'intérêt pour les activités sociales et les relations interpersonnelles
- Symptômes émotionnels comme la dépression
36
Vrai ou Faux : La SCZ comporte des composantes génétiques importantes.
Vrai.
37
Quelle est l'héritabilité de la SCZ?
60-85%
38
Quelle est l'héritabilité de la SCZ chez les jumeaux identiques? Qu'est-ce que ça indique?
48%, indique fortement que la génétique joue un rôle important dans la SCZ.
39
SCZ : Quelle est la tendance que l'on remarque au niveau de l'héritabilité?
Plus il y a de gènes partagés entre les individus, plus l'héritabilité de la SCZ est grande.
40
De quelle manière a-t-on été capable d'identifier le gène qui cause la SCZ?
- Une translocation réciproque équilibrée affecte 2 gènes (DISC1 et DISC2).
- DICS1 contribue à la SCZ mais n'est pas le gène majeur.
41
Pourquoi DISC1 n'est pas le gène majeur dans la SCZ?
Il est plutôt associé avec des endophénotypes de la SCZ (par ex. endophénotypes du comportement ou anatomique).
42
Qu'est-ce qu'un endophénotype?
Comme il y a différents types de SCZ, pour travailler avec cette hétérogénéité phénotype, on prend un seul phénotype pour travailler avec un phénotype plus homogène.
43
DISC1 = ?
Disrupted in schizophrenia 1
44
Que cause la microdélétion 22q11?
Syndrome vélocardiofacial ou syndrome DiGeorge.
45
Quels sont les symptômes de la microdélétion 22q11?
- Troubles d'apprentissage
- Anomalies cardiaques
- Anomalies cranio-faciales
- Anomalies palatines
46
Qu'est-ce que la microdélétion 22q11?
Microdélétion de 1.5 à 3 Mb (environ 40 gènes).
47
Vrai ou Faux : La microdélétion 22q11 est en association avec la déficience intellectuelle.
Vrai.
48
22q11 : 30% souffrent de ?
Anomalies de comportement (SCZ, trouble bipolaire, autisme, autres psychoses)
49
Vrai ou Faux : On connaît le gène qui cause les anomalies chromosomiques dans la microdélétion 22q11.
Faux.
50
Quel est le locus le plus associé à la SCZ?
Le locus MHC (400 gènes sur 4 Mb).
51
Vrai ou Faux : Il y a beaucoup de SNPs dans le locus MHC.
Vrai.
52
HLA = ?
Médiation de l'immunité.
53
Dans quels processus les gènes du locus MHC sont-ils impliqués?
- HLA (médiation de l'immunité)
- Développement du cerveau (croissance des neurones, formation des synapses et leur fonction, plasticité homéostatique à long terme et l'activité de raffinement synaptique)
54
Méta-analyse = ?
Analyse des données de plusieurs études.
55
Qu'a-t-on identifié dans la méta-analyse au niveau du rôle des variants communs dans la SCZ?
Identification de 108 locus indépendants et associés à la SCZ. Impliqués dans plusieurs voies.
56
Que retrouve-t-on dans les 108 locus indépendants associés à la SCZ?
- Récepteur dopaminergique D2 (DRD2)
- Gènes impliqués dans la neurotransmission glutaminergique et la plasticité synaptique
- Gènes codants pour des sous-unités des canaux calciques voltage-dépendants
- Gènes fortement exprimés dans les lignées neuronales corticales et du striatum
- MHC et des régions en dehors de la MHC qui sont également impliqués dans l'immunité acquise
57
Vrai ou Faux : Il y a un enrichissement de 5.1 % des CNV de novo dans la SCZ comparativement à 2.2% dans les contrôles.
Vrai.
58
Qu'est-ce qui est le plus affecté (2) par les CNV de novo dans la SCZ?
1 - Complexe synaptique ARC
| 2 - Complexe NMDAR
59
La perturbation de la signalisation post-synaptique implique surtout ...
- ARC (activity-regulated cytoskeleton-associated protein)
| - Récepteur NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor)
60
ARC = ?
Protéine de plasticité qui joue un rôle critique dans l'apprentissage et la mémoire.
61
ERK = ?
Extracellular signal-regulated kinase
62
Que peux-tu me dire sur les CNVs de novo des complexes postsynaptiques dans la SCZ?
- Afflux de Ca, modulé par la libération de CA des magasins internes (RyR2, ryanodine récepteur 2)
- Active plusieurs voies associées au NMDAR et médiées par DLG1, DLG2 et DLGAP1
- Ces voies se convergent sur ERK
- ERK : Régulation de la transcription de l'ARC, localisation dendritique et traduction locale
63
Lien entre mutations de novo, complexes postsynaptiques (SCZ) et autisme, DI?
Enrichissement des mutations de novo dans les complexes postsynaptiques dans la SCZ et le chevauchement avec l'autisme et la DI.
64
Que peut-on dire des gènes identifiés par le GWAS, les études des CNV et le séquençage de l'exome entier?
Ils se convergent sur un ensemble de processus biologiques et des protéines synaptiques bien définies impliquées dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire
- ARC, NMDAR
- Canaux calciques voltage-dépendants
- Récepteur dopaminergique D2 (DRD2)
- Neurotransmission glutaminergique
65
Que peut-on dire sur la génétique de la SCZ?
- Complexité génétique significative
| - Spectre de fréquence allélique (mutation privées de novo aux SNPs communs)
66
Entre quels éléments (5) le risque génétique de la SCZ est partagé?
- SCZ
- Trouble bipolaire
- Troubles du spectre autistique
- DI
- Déficit de l'attention et d'hyperactivité
67
Vrai ou Faux : Les TD sont une des formes les plus répandues de pathologie psychiatrique.
Vrai.
68
Quelle est la prévalence des TD au Canada?
5.4%
69
Que se passe-t-il en 2020?
Les TD deviendront la 2e cause d'invalidité après les maladies cardiaques.
70
Quels sont les symptômes des TD?
- Humeur dépressive présente en permanence
- Activité psychomotrice émotionnelle élevée
- Capacité diminuée de ressentir du plaisir
- Perte ou gain de poids (altération marquée de l'appétit)
- Troubles du sommeil
- Agitation psychomotrice ou motrice
- Sensation de faiblesse, perte d'énergie
- Diminution de l'estime de soi
- Capacité diminué.e de penser ou de se concentrer
- Pensées ou actes menant à l'automutilation ou idéalisation suicidaire
71
TD = ?
Hétérogénéité génétique complexe.
72
TD : Quelles sont les évidences pour une composante génétique?
- Héritabilité de 37%
| - Risque de dépression augmente de 2-3 fois chez les enfants de patients atteints de dépression (1 parent est atteint)
73
Vrai ou Faux : L'héritabilité des TD est plus grande que celle de la SCZ.
Faux, SCZ plus grande.
74
Qu'est-ce qui a inféré des hypothèses de pathogénèse pour les TD?
Des études de plus de 200 gènes candidats.
75
TD : Quelles sont les 4 hypothèses de pathogénèse?
1 - Théorie de la monoamine
2 - Stress chronique et axe HPA
3 - Perturbation de la neurogénèse et neuroplasticité (BDNF)
4 - Théorie des cytokines
76
HPA = ?
Hypothalamus-pituitary gland-adrenal cortex
77
Ces 4 hypothèses interagissent ensemble pour ?
Augmenter le risque de souffrir de TD.
78
Que dicte la théorie de la monoamine?
Insuffisance de neuromédiateurs monoamines (sérotonine, noradrénaline, dopamine) peut entraîner le développement de la dépression.
79
Quel type de médicaments ont un succès auprès des patients atteints de dépression selon la théorie de la monoamine?
Les médicaments qui ciblent des inhibiteurs de monotransmetteurs ont du succès à traiter les patients de la dépression.
80
Quels sont les types d'insuffisance de neuromédiateurs monoamines qui existent?
- Synthèse défective
- Sécrétion réduite
- Réponse altérée du second messager
- Augmentation de l'activité des autorécepteurs inhibiteurs
- Fonction altérée des récepteurs postsynaptiques
81
Quelle est la région de 44 pb très étudiée selon la théorie de la monoamine? Pourquoi est-elle étudiée?
SLC6A4 ou 5-HTT
Réduction de l'expression de ce gène qui est associé à la dépression.
82
L'axe HPA est important pour ?
La réadaptation dans une situation menaçante. Besoin d'activation de cet axe pour gérer ces situations.
83
Axe HPA : Quel est le produit?
Augmentation du cortisol.
Celui-ci se lie dans l'hippocampe et se déplace vers le noyau et on active plusieurs gènes.
84
Axe HPA : Que se passe-t-il après la liaison dans l'hippocampe?
Signaux négatifs pour remettre cette axe à la normal.
85
Dans la théorie du stress chronique et axe HPA, que se passe-t-il?
Dans la dépression, il y a une suractivation de cet axe et cela affecte les gènes qui répondent à la cortisol.
86
Stress chronique et axe HPA : Que dictent les études de méta-analyses?
Aucune association significative entre les TD et les SNP dans les gènes impliqués dans le fonctionnement et la régulation de l'axe HPA.
87
Qu'est-ce que la perturbation de la neurogénèse et neuroplasticité?
- Implique le métabolisme des facteurs neurotrophiques.
| - Affecte la voie tyrosine-kinase et affecte la régulation de la fonction neuronale.
88
Quelle est la voie normale de la neurogénèse et la neurroplasticité?
- Le stress diminue les fonctions neurotrophiques.
- Avec les anti-dépresseurs, ils augmentent le niveau des facteurs neurotrophiques, augmente la signalisation et la fonction neuronal retourne à la normal.
89
Perturbation de la neurogénèse et neuroplasticité : Que dictent les études de méta-analyses?
Aucune association significative entre les variants de BDNF et les TD.
90
Perturbation de la neurogénèse et neuroplasticité : Que dictent les études d'association de BDNF?
Ces études ont des résultats non conclusifs.
91
Dans la théorie des cytokines, les voies sont-elles altérées de façon génétique ou épigénétique?
Épigénétique, donc la contribution de la génétique est petite.
92
Vrai ou Faux : Dans n'importe quelle infection, il y a un effet sur la dépression lié aux cytokines.
Vrai.
93
Que dicte la théorie des cytokines?
- Augmentation des cytokines pro-inflammatoires
| - Cytokines traversent la barrière placentaire et les microglies jouent un rôle important
94
Selon les GWAS, quels sont les gènes candidats qui prédisposent à la dépression?
- NTRK3 (neurotrophin 3 receptor)
| - SLC6A4 (solute carrier family 6 member 4)
95
Qu'est-ce que l'étude CONVERGE?
Plus grande étude de GWAS sur une cohorte affectée de dépression.
96
Quelle a été la découverte de l'étude CONVERGE?
Identification et réplication de 2 associations significatives sur le chromosome 10 : un près de SIRT1 (dé-acétylase) et un dans l'intron deu LHPP (phosphatase qui interagit avec le récepteur de sérotonine Htr1a)
97
Qu'est-ce que la mélancolie et qu'a-t-on trouvé dans l'étude CONVERGE?
Forme la plus sévère de la dépression et on a identifié une augmentation du signal génétique au locus SIRT1.
98
Vrai ou Faux : Dans les TD, il y a une forte contribution des variants génétiques.
Faux, faible contribution génétique.
99
TD : Que peut-on dire à propos des études de gènes candidats, des GWAS et des méta-analyses? Pourquoi?
Ils n'ont pas identifié de gènes spécifiques prédisposant aux TD.
- Plusieurs gènes où chaque gène apporte une contribution relativement faible à la pathogénèse de la maladie
- Ces gènes interagissent les uns avec les autres et avec divers facteurs environnementaux (des bases épigénétiques)
100
Que fait-on dans les études épigénétiques?
On étudie l'expression génique qui est spécifique aux tissus. On cible à voir des tissus, mais difficile d'avoir accès au cerveau. Beaucoup de limites.
101
Vrai ou Faux : Les TD sont dus à des modifications épigénétiques en grande partie.
Vrai.
102
TD : Quel est l'effet du stress sur les neurones?
- Hyperméthylation d'un grand nombre de gènes (gènes réprimés),
- Hyperméthylation des micro-ARN qui augmentent et diminuent,
- Augmentation des histones acétylées.
103
Quelles sont les 2 voies biologiques altérées qui mènent au suicide?
1 - SI : ils ont des idées de suicide, ils pensent à ce suicider.
2 - SA : Ils essaient de se suicider.
104
Quel est le facteur déclencheur dans les 2 voies biologiques du suicide?
ELA/Stress : facteurs qui s'accumulent au début de la vie qui affectent la neurogénèse et mène à cette maladie et le stress est un facteur très important et affecte le niveau de cortisol.
105
Suicide : L'altération des 2 voies biologiques causent ?
- Augmentation de l'anxiété
- Augmentation de l'impulsivité
- Diminution de l'habilité sociale
- Diminution de l'intégration sociale
- Diminution de l'attitude
106
Quelle est la composante affectée par l'adversité en début de vie sur l'épigénome?
Axe HPA. Il y a une activation de cet axe dans une situation stressante.
107
Suicide implique ?
Adversité en début de vie & Axe HPA.
Augmentation de l'activité de cet axe qui affecte les fonctions cognitives qui causent le suicide.
