Génétique des troubles du mouvement - 22 novembre 2018 Flashcards
Troubles du mouvement = ?
Familles de maladies associées à des mouvements anormaux.
Vrai ou Faux : Les troubles du mouvement ont une présentation complexe, rendant le diagnostic difficile.
Vrai.
Vrai ou Faux : Les troubles du mouvement possèdent des biomarqueurs.
Faux, aucun biomarqueur pour la plupart des maladies.
Quelles sont les 3 catégories de mouvements?
1) Pauvreté de mouvements
2) Excès de mouvements (mvts saccadés et mvts non-saccadés)
3) Problèmes de coordination : ataxies
Pauvreté de mouvements = ?
Syndromes
- akinétiques
- hypokinétiques
- bradykinétiques : parkinsonisme
Mouvements saccadés = ?
- Myoclonies (contractions très courtes)
- Tics
- Chorée
Mouvements non-saccadés = ?
- Dystonie
- Tremblement
Microsatellites = ?
Instabilité !
Utilité des microsatellites ?
Linkage = identification d’une mutation dans une maladie connue.
Séquences répétées sont ?
ADN répété qui représente plus de 40% du génome humain.
Quels sont les 2 mécanismes proposés qui confèrent l’instabilité des séquences répétées?
1) Glissement durant la réplication (slippage)
2) Recombinaison
Quels sont les 2 facteurs influençant l’instabilité?
1) Taille : plus l’expansion est longue, plus elle est instable
2) Pureté : présence d’impuretés brisant la perfection de la séquence stabilise grandement l’expansion
Vrai ou Faux : Il faut avoir des codons du même type pour augmenter l’instabilité.
Vrai.
Comment se fait la détection des séquences répétées?
1) PCR pour expansions courtes (qualitatif)
2) Southern blot pour expansions longues (quantitatif)
Quelles sont les limites du séquençage de nouvelle génération?
- Pipelines d’analyse standards rapportent des mismatch jusqu’à 50 pb
- Tailles des séquences lues tend à augmenter
- Nouvelles méthodes d’analyse en développement
Pour l’instant, le séquençage de nouvelle génération ne permet pas ?
La détection des expansions en clinique.
1991 = ?
Découverte inattendue de l’expansion d’une séquence microsatellite répétée (FMR1 et AR).
Quelle est la première maladie de type CAG/polyglutamine identifiée?
Maladie de Kennedy
Quels sont les 4 mécanismes physiopathologiques identifiés des expansions de séquences répétées?
1) Perte de fct du gène contenant la répétition
2) Gain de fct dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyglutamine
3) Gain de fct dû à la production d’ARN contenant une séquence CUG
4) Gain de fct dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyalanine
Quels sont les mécanismes les plus connus?
- Gain de fct dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyglutamine
- Perte de fonction du gène contenant la répétition
Quelles sont les 5 maladies associées à des expansions de séquences répétées?
1) Troubles du mouvement (Chorée de Huntington, ataxie de Friedreich, etc)
2) Maladies neuromusculaires (Kennedy, DM1, DM2, C9orf72, DMOP)
3) Épilepsie (Unverricht-Lundbord, FAME1, Encéphalopathie épileptique infantile précoce)
4) DI (FMR1, FMR2)
5) Dystrophie cornéenne de Fuch de type 3
Le phénomène d’anticipation est particulier aux ?
Maladies à expansions
Anticipation = ?
Phénotype plus sévère et à début plus précoce dans les générations subséquentes. Associé à l’instabilité.
Vrai ou Faux : Expansion dans une zone intermédiaire est associée à une maladie.
Faux, n’est pas associée, mais augmente le risque d’une nouvelle expansion (biais parental).
Quelles sont les maladies à transmission maternelle où on retrouve le phénomène d’anticipation?
- Syndrome du X-fragile
- Dystrophie myotonique
- Ataxie de Friedreich
Quelles sont les maladies à transmission paternelle où on retrouve le phénomène d’anticipation?
- Chorée de Huntington
- SCA : Ataxie spinocérébelleuse autosomique dominante
Que peux-tu me dire sur la Chorée de Huntington?
- Maladie neurodégénérative
- AD
- Âge moyen de début : 40 ans
- Durée moyenne : 15-20 ans
- Prévalence : assez fréquente
1983 = ?
Identification du locus associé à la Chorée de Huntington.
1993 = ?
Identification du gène associé avec la Chorée de Huntington.
Quelle est la 2e maladie causée par expansion CAG à être identifiée?
Chorée de Huntington
Que peut-on dire sur la taille d’expansion des répétitions CAG?
Plus le nombre de répétitions est grand, les porteurs ont plus de chances de développer la Chorée de Huntington.
Vrai ou Faux : L’expansion CAG peut varier d’une génération à l’autre dans MH.
Vrai.
- Contraction 18%
- Expansion 52%
MH : Que retrouve-t-on dans 90% des cas?
Intervalle de perte de 4 à gain de 7 expansions CAG d’une génération à l’autre.
MH : Transmission maternelle = ?
Variabilité de 7 répétitions (moyenne 0)
MH : Transmission paternelle = ?
Variabilité beaucoup plus grande (moyenne 4)
Vrai ou Faux : Le mécanisme de la MH est très bien compris.
Faux, mal compris.
MH : Que pense-t-on comme mécanisme?
Glissement de l’appareil de réplication de l’ADN dans la spermatogenèse?
MH : 80% des formes juvéniles sont associées à quoi ?
Grandes expansions CAG suite à la transmission paternelle.
Vrai ou Faux : Dans la MH, la taille des expansions CAG est beaucoup plus grande dans les générations subséquentes.
Vrai.
Quelle est la corrélation entre la taille d’expansion et la MH?
Corrélation directe
MH : Les changements neurodégénératifs pathologiques sont plus précoces avec ?
Grandes expansions
Vrai ou Faux : Dans MH, l’expansion prédit le phénotype clinique ou la sévérité de l’atteinte.
Faux
MH : Combien de variation en % est expliquée par la taille de l’expansion dans l’âge de début?
50-70%
Vrai ou Faux : La MH est une atteinte motrice, cognitive et psychiatrique.
Vrai
MH : Pourquoi les premiers symptômes sont souvent difficiles à identifier?
Patients peuvent avoir l’air de souffrir d’hyperactivité.
MH : Quels sont les symptômes moteurs précoces?
- Restlessness
- Mvts oculaires
- Hyper-réflexie
- Mvts des doigts/mains/orteils sous stress et à la marche
MH : Quelle est l’atteinte motrice extra-pyramidale?
- Dystonie
- Parkinsonisme
- Bradykinésie (lenteur des mvts)
MH : Quelles sont les fcts cognitives préservées?
- Langage
- Visuo-spatial
MH : Que retrouve-t-on dans l’atteinte cognitive des circuits fronto-striés?
- Planification et jugement
- Impulsivité
- Désorganisation
- Multi-tâche
- Ralentissement psychomoteur avec apathie
- Mémoire visuelle et verbale
- Concentration et attention
MH : Que retrouve-t-on dans l’atteinte psychiatrique?
- Dépression
- Anxiété
- Irritabilité (jusqu’à agressivité)
- Obsessions et compulsions
- Psychose (rare)
- Hypomanie
Vrai ou Faux : Dans la MH, il existe un risque de suicide jusqu’à 28%.
Vrai.
Phénocopies de MH = ?
Gens qui peuvent se présenter comme étant identiques à des gens qui souffrent de la MH, mais souffrent d’une autre maladie qui s’apparente à MH.
À quoi doit-on faire attention avec les phénocopies?
Si les personnes sont négatives à l’analyse de la MH, ce n’est peut-être pas qu’elles ne sont pas atteintes d’une autre maladie.
MH : Quelles sont les phénocopies?
- HDL-1 : insertion octopeptide dans la protéine prion
- HDL-2 : junctophilin-3
- Prions
- SCAA 1-3-17 (HDL-4)
- DRPLA
- Neuroacanthocytose
- Neuroferrinopathie
Pour quelle maladie le test génétique prédictif s’applique-t-il?
Chorée de Huntington.
Test génétique prédictif = ?
Test génétique passé par des personnes asymptomatiques à risque qui veulent savoir s’ils sont porteurs ou non.
Vrai ou Faux : Le test génétique prédictif pour la MH est populaire.
Faux, < 20% des patients vont de l’avant avec le test.
MH : Quelles sont les raisons évoquées expliquant le peu de popularité du test génétique prédictif?
- Lever l’incertitude
- Planifier l’avenir
- Planifier la famille
- Informer les enfants
Vrai ou Faux : Pas de test prédictif avant 18 ans tant que la condition n’est pas traitable pour la MH.
Vrai.
MH : Quels sont les 2 autres tests possibles autre que le test génétique prédictif?
1) Diagnostic pré-natal
2) Diagnostic pré-implantatoire
Diagnostic pré-natal = ?
- Test génétique fait sur l’ADN foetal
- Mène à un avortement si le foetus est porteur de la mutation
Diagnostic pré-implantatoire = ?
- Embryons qui ne sont pas porteurs de la mutation sont implantés
- Nécessite la fertilisation in vitro
MH : Que peut-on dire de la physiopathologie?
- Fct de la protéine mal comprise
- Expression dans le SNC
MH : Quels mécanismes pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles?
1) Gain de fct toxique
2) Dominant négatif
3) Dysfonction secondaire
- Dysrégulation transcriptionnelle
- Anomalies du repli des protéines
- Anomalies de dégradation des protéines
MH : Quelles sont les cibles thérapeutiques actuelles?
- Modulation de l’expression de la huntingtin
- Aggrégation de la huntingtin
- Régulation de la transcription
- Protéolyse
- Apoptose
- Excitotoxicité
- Support neurotrophique
- Dysfonction mitochondriale
- Fct synaptique
- Inflammation et dommage oxydatif
Vrai ou Faux : ASO est utilisé comme outil thérapeutique dans la MH.
Vrai.
ASO = ?
Séquence simple brin d’ADN ou d’ARN
ASO : Quels sont leurs mécanismes d’action?
- Dégradation de l’ARNm médiée par l’ARNase H (principal)
- Blocage stérique de la liaison au ribosome
- Modulation de l’épissage
Avantages ASO vs ARNi ?
Modifications chimiques
- Augmentent affinité et sélectivité
- Réduisent toxicité causée par effets hors-cible
Generation - HD = ?
Approche allèle-non sélective : ASO cible de façon à indiscriminer les protéines normales, donc celui qui a ou non la mutation. Tu peux traiter 100% des patients, car peut dégrader la protéine native.
Precision - HD = ?
Approche allèle-sélective : ASO reconnait un SNP, il faut que les patients soient génotypés d’abord, ils sont associé à 2 des SNPs, ils doivent être porteurs d’un SNP sur l’allèle ciblé que l’on veut dégrader et non-porteur du SNP sur leur allèle WT, donc hétérozygote pour le SNP.
De quel essai clinique parle-t-on : On protège la protéine native, moins d’effet, mais au coût qu’il va y avoir moins de patients testés.
Precision - HD
Quels sont les 2 essais cliniques avec ASO?
1) Generation - HD
2) Precision - HD
MH : Quelles sont les 2 approches de thérapie génique?
1) Thérapie génique médiée par un virus
2) Édition génomique
Thérapie génique médiée par un virus = ?
Livraison et traduction d’un gène d’intérêt livré à l’aide d’un vecteur viral.
Vrai ou Faux : La thérapie génique médiée par un virus est utilisée en contexte de maladie récessive.
Vrai
Édition génomique = ?
Élimination d’une séquence mutée et remplacement par une séquence normale.
Vrai ou Faux : Le CRISPR est une édition génomique.
Vrai
MH : Quels sont les défis pour les essais cliniques?
1) Dégradation périphérique par nucléases
- Modification chimique des ASO
2) Livraison au SNC (barrière hémato-encéphalique)
- Administration par pct lombaire (invasif)
- Pénétration à travers la membrane cellulaire
3) Réponse immunitaaire
4) Effets hors-cible (ne target pas la mutation impliquée dans la maladie étudiée)
5) Capacité à détecter un effet
- Maladie à progression lente
- Échelles cliniques ne sont pas très sensibles sur une courte période
- Absence de biomarqueurs
Combien de conditions neurogénétiques causent principalement une ataxie cérébelleuse?
60
Qu’est-ce que ça prend pour faire des mouvements précis?
- Sensibilité
- Motricité
- Planification
- Intégration de toutes les informations sensitives par le cervelet
Vrai ou Faux : L’ataxie a une distinction très difficile avec chevauchement.
Vrai.
Vrai ou Faux : L’ataxie comprend des formes autosomiques seulement.
Faux, dominantes et récessives
Quelles sont les formes autosomiques dominantes les plus fréquentes d’ataxie?
- SCA3
- SCA1
- SCA2
- SCA6
- SCA7
Quelle est la plus fréquente forme autosomique dominante d’ataxie dans le monde?
SCA3
Quelles sont les formes autosomiques récessives les plus fréquentes d’ataxie?
- Ataxie de Friedreich
- Ataxie-télangiectasie
- Ataxies avec apraxie oculaire
Quelle est la plus fréquente forme autosomique récessive d’ataxie?
Ataxie de Friedreich
Vrai ou Faux : La distribution des maladies indique la prévalence.
Vrai.
Combien d’autres conditions neurogénétiques peuvent inclure l’ataxie parmi les symptômes associés?
300
Combien de formes dominantes comprend l’ataxie cérébelleuse autosomique dominante?
45 formes dominantes
Vrai ou Faux : Les différentes formes d’ataxie cérébelleuse autosomique dominante dont faciles à différencier cliniquement.
Faux, très difficile
Quelle type d’atteinte pour ADCA de :
1) Type 1?
2) Type 2?
3) Type 3?
1) Atteinte multisystémique (SCA 1-2-3, DRPLA)
2) Atteinte rétinienne (SCA7)
3) Atteinte cérébelleuse pure (SCA6)
Que peut-on dire de la distribution des SCA?
Très variable, si la maladie n’a pas été introduite dans la population, la maladie ne sera pas rencontrée.
SCA3 est la forme AD la plus ?
Fréquente mondialement
SCA3 = ?
Machado-Joseph
Quel type de mutation cause SCA3?
Expansion (>52) CAG sur le gène ATXN3
Quels sont les symptômes cliniques de SCA3?
- Atteinte cérébelleuse non-spécifique
- Signes mineurs plus spécifiques (ophtalmologie externe, dystonie, mvts faciaux et liguaux de type fasciculation induits par le mvt)
- Parkinsonisme
- Spasticité
- Somnolence
- Neuropathie sensitivo-motrice (tardif)
Quelle est la durée de SCA3?
- Fauteuil roulant après 10-15 ans
- Décès : médiane environ 20 ans
SCA3 : Quelle est la corrélation entre l’âge du début et l’expansion?
Corrélation inverse
Vrai ou Faux : On voit un phénomène d’anticipation dans SCA3.
Vrai
SCA3 : Que retrouve-t-on lors du suivi entre 6 et 12 mois?
- Dysarthrie
- Déglutition
- Démarche
SCA1 est causé par ?
Expansion (>39) CAG dans le gène ATXN1
SCA1 : Quelle est la corrélation entre la taille de l’expansion et la sévérité du phénotype?
Corrélation directe
Vrai ou Faux : On observe un phénomène d’anticipation dans SCA1.
Vrai.
Vrai ou Faux : Le phénomène d’anticipation observé chez SCA1 est lié à une transmission maternelle le plus souvent.
Faux, expansion reliée à une transmission paternelle.
SCA2 est causé par ?
Expansion (>33) CAG dans le gène ATXN2
SCA2 : Quelle est la corrélation entre la taille de l’expansion et la sévérité du phénotype?
Corrélation directe
Vrai ou Faux : On observe un phénomène d’anticipation dans SCA2.
Vrai
Quelle est la forme tardive d’ataxie spinocérébelleuse?
SCA6 (âge de début : 43-52 ans)
SCA6 : Quels sont les symptômes cliniques?
- Instabilité à la marche (90%)
- Atteinte pan-cérébelleuse lentement progressive
- Atteinte corticospinale (50%)
- Dystonie et blépharospasme (25%)
- Dysphagie fréquente
- Caractéristiques épisodiques (33%)
- Survie normale
SCA6 est causé par ?
Expansion (20-33) CAG dans le gène CACNA1A (canal calcique)
Vrai ou Faux : On observe un phénomène d’anticipation dans SCA6.
Faux, jamais observé
SCA6 : Quels symptômes sont associés avec des mutations ponctuelles?
- Chevauchement avec EA2
- Migraine hémiplégique familiale
SCA6 : Quel traitement?
Acetazolamide pour épisodes d’ataxie
SCA6 : Que retrouve-t-on lors du suivi entre 6 et 12 mois?
- Dysphagie
- Conduite auto
Que peut-on dire à propos du type de mutation pour les SCA?
Selon le type de mutation, on n’aura pas la même présentation.
SCA7 est causé par ?
Expansion (>36) CAG dans le gène ATXN7
SCA7 : Quelle est la corrélation entre la taille de l’expansion et la sévérité du phénotype?
Corrélation inverse
Quels sont les types de SCA?
- SCA3 (2e à 5e décade) (+ fréquente)
- SCA1 (forme juvénile)
- SCA2 (4e décade)
- SCA6 (+ tardive)
- SCA7 (petite enfance à 6e décade)
Par quoi a été décrit l’ataxie de Friedreich pour la première fois?
Critères internationaux de l’AF du Dr Guy Geoffroy de Sainte-Justine
AF : Par quoi est-elle causée?
Expansions GAA (66-1700) dans le premier intron du gène Frataxin
AF : Quelle est la corrélation entre l’âge de début et la taille des allèles?
Âge de début inversé corrélé avec la taille de la plus petite des 2 allèles.
Vrai ou Faux : Le taux de porteur en Europe est plus élevé qu’au Qc.
Faux, c’est l’inverse.
AF : Combien en % sont hétérozygotes pour expansion et mutation ponctuelle?
3%
AF : Quelle est la différence entre les critères cliniques d’avant et ceux d’aujourd’hui?
- À l’époque, il n’y avait pas de tests génétiques, donc les critères cliniques étaient très stricts.
- Maintenant, on se rend compte que plusieurs mutations peuvent avoir différents phénotypes, cela change la perception.
AF : Quelle est la grosse cause de mortalité?
Atteinte cardiaque
AF : La physiopathologie est ?
Moléculaire
AF : Que retrouve-t-on dans la physiopathologie moléculaire?
- Expansion intronique inhibe la transcription de la frataxin
- Protéine mitochondriale encodée dans le génome nucléaire
AF : Quelles sont les fonctions (2) de la protéine mitochondriale encodée dans le génome nucléaire?
1) Stabilisation de clusters Fe-S?
2) Génération de radicaux libres
AF : La taille de l’expansion est corrélée à ?
Suppression des niveaux et sévérité du phénotype.
AF : Plus l’expansion est grande, moins il y a de ?
Protéine transcrite = phénotype sévère = perte de fonction
Vrai ou Faux : Dans AF, il y a un phénomène d’anticipation.
Vrai, dans le cadre d’une maladie récessive.
AF : La sévérité de la maladie est corrélée avec la taille de la plus petite ou de la plus grande expansion?
Plus petite en raison que la plus grande expansion n’est pas fonctionnelle, donc ne déterminera pas la taille de la protéine produite.
Vrai ou Faux : Il y a actuellement aucun traitement symptomatique ou neuroprotecteur disponible pour AF.
Vrai
AF : Quels sont les traitements en développement?
1) Nombreuses approches pharmacologiques qui ciblent des conséquences physiopathologiques
2) Thérapie génique
3) Édition génomique
En quelle année le premier essai clinique de la thérapie génique a eu lieu?
1990
1998 = ?
Premier transfert de gène efficace dans le cerveau par injection directe chez les patients avec gliomes.
Quel a été le premier essai clinique de la thérapie génique?
- Utilisation des lymphocytes T des patients malades
- Réponse partielle temporaire d’une patiente qui recevait aussi un autre traitement
- Pas d’effet adverse
Quels sont les succès de la thérapie génique?
1) Déficiences immunitaires : SCID, ADA
2) Cécité congénitale : amaurose congénitale de Leber, choroïdedorémie
3) Hémophilie
4) Bêta-thalassémie
5) Métabolisme des lipides
6) Cancer : mélanome, leucémie
Quels sont les défis de la thérapie génique?
1) Livraison et activation (gène atteint bonnes cellules, activé à destination, resté activé)
2) Réponse immunitaire (vecteurs doit éviter le sys immun)
3) Inactivation de gènes importants (gène doit s’insérer en évitant de perturber un gène fonctionnel)
4) Variabilité. commerciale (maladies rares, coût de développement)
Quels sont les défis particuliers pour la thérapie génique dans le SNC?
1) Cellules cibles ne peuvent être traitées à l’extérieur du corps
2) Livraison doit être faite sur un grande territoire
3) Barrière hémato-encéphalique doit être franchie
Quelle est la définition de l’édition génomique?
Changements précis ciblés au génome de cellules vivantes.
Quel est le gros problème avec les maladies génétiques?
Plusieurs mutations dans un même gène = tout le monde est porteur d’une mutation différente.
Dans quel type de maladie CRISPR est une technique efficace?
Maladies à expansions de triplets
Que retrouve-t-on dans le développement de CRISPR?
1) Identification de la Cas9 idéale
- Efficace
- Petite taille
- Spécifique (limite effets hors-cible)
2) Identification du sérotype AAV idéal
- Non pathogène
- Cible efficacement tissus atteints
- Faible taux d’immunité dans la population humaine
- Absence de réponse inflammatoire
3) Confirmation de l’efficacité du package (Cas9, ARN guides, promoteur, vecteur)
- Expression de l’ARNm et de la protéine
- Amélioration du phénotype
