L3: Solid state properties – amorphous vs crystalline vs fermentation

Question 1

Hvad er en solution/opløsning?

Answer 1

En opløsning er en sammensætning af to eller flere komponenter, der danne en homogen fase. Det komponent der bestemmer fasen af opløsningen kaldes også for solvent (opløsningsmiddel), og er ofte det komponent, som man tilsætter mest af. De andre komponenter kaldes ofte solutes (opløste stoffer), og de spredes som molekyler eller ioner i solventet.

Question 2

Hvad forståes ved en dissolution/opløsning

Answer 2

Ved en dissolution overføres molekyler eller ioner fra en solid/fast tilstand til en solution/opløsning

Question 3

Hvad er forskellen på solubility/opløseligheden og dissolution/ opløselighedshastigheden?

Answer 3

Solubility: Hvor meget kan opløses
Dissolution rate: Hvor hurtigt opløses det

Question 4

Hvilke to stadier hører til en interfacial reaktion?

Answer 4

1. Leaving the surface: Krystalmolekyler erstattes af solvent molekyler, således at lægemiddelmolekylerne går fra den fast fase.
2. Moving into the liquid: Når krystallerne går fra den fast, skal de inkorporeres i den flydende fase. Den flydende fase indeholder huller - såkaldt free volume - hvor krystalmolekylerne kan bevæge sig hen.

Herefter diffunderer lægemiddelsmolekylerne væk fra den fast-flydende grænseflade og videre ud i den flydende fase.

Question 5

Hvad er årsagen til at dissolution/opløsningen kan finde sted spontant?

Answer 5

Ændringen i Gibbs free energy skal være negativ. DeltaG = negativ.
G er et mål for for den energi, der er til rådighed for systemet at udføre work (W). Dens værdi falder under en spontan process, indtil en ligevægt er nået, når der ikke er mere energi til rådighed er deltaG=0 og processen stopper.

Question 6

Hvad sker der hvis faste partikler danner sammenhængende masser i opløsningsmediet?

Answer 6

Hvis faste partikler danner sammenhængende masser i opløsningsmediet, reduceres det overfladeareal, der er i kontakt med væsken og derfor tilgængeligt for opløsning. Denne effekt kan overvindes ved at tilsætte et befugtningsmiddel/wetting agent for at forbedre dispergeringen af det faste stof til primære pulverpartikler.

Question 7

Hvilke faktorer påvirker opløselighedshastigheden?

Answer 7

1. Størrelsen af de faste partikler (surface area)
2. Cs: opløseligheden af faststof i opløsningsmediet.
3. Opløselighedshastigheds-konstanten (k)
4. C: Koncentration af opløst stof i opløsningen til tiden t

Question 8

Hvilke faktorer påvirker opløseligheden af faststof i væsker?

Answer 8

1. Temperatur
2. Den molekylære struktur af opløst stof.
3. Opløsningsmidlets art: cosolventer
4. Krystal karakteristiska: polymorfisme og opløselighed
5. Partikelstørrelse af faststof
6. pH
7. Ion-effect

Question 9

Hvad er IDR (intrinsic dissolution rate), og hvilken formel og enhed har den?

Answer 9

IDR er masseoverførselshastigheden pr. enhed areal af opløst overflade.
formel: IDR=k_1*C_s
IDR har enheden mg∗mm^(−2) s^(−1).

IDR bør være uafhængig af grænselagstykkelsen h og rumfanget af opløsningsmidlet (dvs. det antages, at sink condition er opnået).

Question 10

Hvad er bl.a. en karakteristisk egenskab ved krystaller?

Answer 10

Krystaller har et smeltpunkt. Det er ved den temperatur, at dets krystallinske gitter nedbrydes, da molekylerne har fået tilstrækkelig meget energi fra opvarmingsprocessen, at den overvinder de kræfter, som ellers har holdt krystallerne sammen.

Question 11

Krystaller kan dannes på 2 forskellige måder - hvilke?

Answer 11

1. Man kan nedkøle en smeltet prøve ned under dens smeltepunkt fx ved suppositorier, cremer og semisolid matrix oralt dosage forms.
2. Man kan også have en opløsning af materialet, og der ændre dets system så fast stop dannes. Ved en given temperatur og tryk, er der et maksimum til hvilket som helst solute. Det er opløseligheden af det faste stof i den flydende væske til den bestemte temperatur.
   Får at danne fast stof ud fra en opløsning kan man:
   - Fjerne vesken ved fordamping
   - Nedkøle opløsningen
   - Tilføje et antisolvent

Question 12

Hvad er polymorphism?

Answer 12

Hvis krystaller er formet af de samme molekyler, men kan pakkes forskelligt grundet forskellige intermolekylære arrangementer, så kaldes det polymorphism.

Question 13

Hvis en krystal har en polymorf krystalstruktur, er det så de krystaller, som er tættest pakket eller dem med større mellemrum, som vi have det højeste smeltepunkt?

Answer 13

De krystaller med større mellemrum vil have et lavere smeltepunkt, hvor de krystaller, som er mere tætpakket, vil have et højere smeltepunkt.
Den krystalform med større mellemrum og mere naturlige “break lines) vil højest sandsynlig også opløses hurtigere.

Question 14

Hvad betyder monotropic polymorphism?

Answer 14

Monotropic polymorphism betyder, at kun én polymorf struktur er stabil - og de andre ustabile strukturer (metastable former) vil på et eller andet tidspunkt konvertere til den stabile form.
Det er den stabile polymorf struktur, som har det højeste smeltepunkt.

Question 15

Hvad kendetegner højt vs lavt smeltepunkt for krystaller?

Answer 15

Højt smeltepunkt:
- Stærkt gitter
- Svært at fjerne et molekyle
- Lav opløselighastighed

Lavt smeltepunkt:
- Svagt gitter
- Nemt at fjerne et molekyle
- Høj opløselighastighed

Question 16

Hvad er et hydrate?

Hvad er et solvat?

Answer 16

Et hydrate er, når et materiale krystalliserer, og fanger individuelle molekyler af solventet i deres gitter. Hvis dette solvent er vand/H2O, vil materialet, som dannes, kaldes et hydrate.

Hvis solventet der bruges ikke er vand, kaldes materialet solvat. Det kunne fx være ethanol, så ville produktet kaldes ethanolat.

Question 17

Hvad kendetegner en amorf tilstand ?

Answer 17

Når materialet er i fast form, men molekylerne ikke er pakket i en gentagende lang kæde, ligesom krystaller er, så kaldes det amorf tilstand.

En amorf tilstand har ikke et smeltepunkt, da den ikke har et krystalgitter at ødelægge! De har dog en karateristisk temperatur, hvor der sker store ændringer i deres egenskaber - denne temperatur kaldes glass transition temperature (Tg).
Glassy state = under Tg
Rubbery state = over Tg

Question 18

Hvordan kan Tg (glass transition temperature) nedsættes?

Answer 18

Ved at anvende et molekyle som kaldes plasticiser

Question 19

Kan amorfe materialer absorbere vand?

Answer 19

JA! De fleste amorfe materialer er i stand til at absorbere store mængder af vanddamp

Question 20

Hvad er “crystal habit”?

Answer 20

Crystal habit er den ydre form af krystallen.
Den ydre form kan være med til at påvirke bl.a. opløselighedshastigheden, da overflade arealet kan være forskelligt.

Question 21

Hvor høj skal opløseligheden være, før den er optimal for oral levering?

Answer 21

Hvis opløseligheden er større end 10 mg/mL, er den optimal for oral levering. Hvis opløseligheden er mindre end 1 mg/mL kan det være problematisk.

Question 22

Hvilke logP-værdi har hydrofile og lipofile stoffer?

Answer 22

Lipofile stoffer har en postitiv logP(o)-værdi, hvor hydrofile stoffer har en negativ logP(o)-værdi

Question 23

Hvad sker der, hvis et lægemiddelskandidat har en pKa-værdi?

Answer 23

Hvis lægemiddelskandidaten har en pKa-værdi, så vil opløseligheden ændres, når pH ændres - og saltdannelse er mulig

Question 24

Hvad sker der, hvis et lægemiddel har funktionelle grupper, der er i stand til at danne hydrogenbindinger med vand (fx -OH, -NH og SH)?

Answer 24

Et lægemiddel, der indeholder funktionelle grupper, som kan danne hydrogenbindinger med H2O, burde have en højere vandig opløselighed.

Question 25

Hvad sker der for det meste med opløseligheden af et stof, når temperaturen øges?

Answer 25

Når temperaturen øges, så vil opløseligheden af et givent stof normalt også øges.

Question 26

Hvad kan bruges til at bestemme den polymorfe form?

Answer 26

DSC og XRPD kan benyttes til at bestemme den polymorfe form

Question 27

Hvordan dannes et salt?

Answer 27

Et salt dannes når en syre reagerer med en base, hvilket resulterer i en ionisk art, der holdes sammen af ioniske bindinger. Alle svage syrer og baser kan danne et salt, men hvis pKa af basen er meget lav, så vil saltet højest sandsynligt ikke være stabilt ved fysiologiske pH-værdier. Hvis pka. er lavere end 5 (4,6), så vil saltdannelsen højst sandsynlig ikke være effektiv.
For at saltdannelsen kan ske, skal der også være en betydelig forskel på syrens og basens pKa-værdier (gerne en forskel på 3)