eksamensopgaver Flashcards
Beskriv kort hvorfor magnesiumstearat tilsættes tabletter og pulverfyldte kapsler
Magnesiumstearat er et ofte anvendt antiadhæsionsmiddel/antifriktionsmiddel og tilføjes for at
reducere friktionen mellem pulver og metalliske dele under fremstillingsprocessen. Dette inkluderer
både kompaktering med tabletmaskinen og fyldning af pulverblandinger i kapsler i
kapselpåfyldningsmaskiner
Magnesiumstearat er et friktionsnedsættende glittemiddel, der danner et smørende lag rundt om partiklerne i blandingen, så de kan glide gennem tabletmaskinen
forklar forskellen på vandadsorption og vandabsorption som er et fysisk fænomen relateret til vandinteraktionen
ved en vandsorption profil kan der ses to processer:
vandsorptionen er adsorption (til overflader)
- sker for krystalliske stoffer som er trinvis vægtøgning af hydratdannelse
absorbtion (vandoptag i selve strukturen af molekylerne/krystallerne)
- ses som tilfældig spring i vægt ved amorfe materialer
Dog kan vægten falde igen ved at der dannes krystaller dvs omkrystalisering. Den absorberede vandmængde har plasticeret stoffet så glas transition temperatur er lavere end stuetemperatur. Vandet går tabt, fordi absorption kan kun forgå ved amorfe materialer.
hvorfor kan en høj koncentration af MgSt gøre en tablet/kapsel bladnings udløsning langsommere
angiv to formuleringsstrategier der kan gøre udløsningen hurtigere
MgSt er et hydrofobisk hjælpestof, som leder til hæmning af vands indtrængning i vandige miljøer.
Når kapslen kommer i kontakt med vand bliver indholdet af kapslen langsommere befugtet når der er højere koncentrationer af MgSt og den henfalder derfor ikke hurtigt nok
Nedsætte koncentrationen af MgSt.
Tilføj en surfaktant (befugtningsmiddel der både er hydrofil og hydrofob) eller sprængmiddel, da det er hydrofile stoffer.
beskriv forskellene på ekscenter tabletmaskine og en rotations tabletmaskine (rundløber)
Ekscenter tabletmaskine er en tabletmaskine med et over- og understempel, en fast matrice, en bevægelig fyldesko. Tryk påføres via overstemplet. Denne maskine er mere til udviklingsbrug.
Rotations tabletmaskine har hele matrice bord som bevæger sig med mange over- og understempler. Tryk fra over og understempel, højere hastighed som stiller større krav til flydeevne, kommer ofte med en tvangsføder, en fyldesko som ikke bevæger sig. Bruges generelt til industriel produktion.
Angiv hvilken retning understemplets nederste position skal flyttes i når man gerne vil øge tabletbruttomassen
For at øge tabletbruttomassen, skal understemplets nederste position længere ned for at få større volumen og dermed større bruttomasse
Angiv hvilken retning overstemplets nederste position skal flyttes i når man gerne vil øge komprimeringstrykket som tabletten udsættes for
For at øge komprimeringstrykket skal overstemplets nederste position flyttes længere ned
hvad gør tabletter egnede til overtrækning?
-de skal have en høj mekanisk styrke
-skal have et afslid på under 1%
- tjek evt for tabletbruttomasserner, det kan forklare lav brudstyrke og afslid. Dog ikke direkte mål for overtrækning.
gør rede for mulige løsninger, der kan afhjælpe de dårlige flydeegenskaber af pulverblandingen, når API partiklerne er nåleformede, som er årsagen til dårlig flydeegenskab.
En mulighed kunne være mølning/formaling (milling) af disse nåle for at ødelægge nåleformen, man skal dog være forsigtig med ikke at få en for lille partikelstørrelse under mølningen der så heller ikke vil flyde.
En anden løsninger kunne være at granulere API og hjælpestofpartiklerne enten våd eller tør alt afhængigt af om der er risiko for dannelse af farligt støv ved tørgranulering og acceptable egenskaber eller alternativt om der er termosensitivitet ved eventuel tørring eller risiko for uheldige interaktioner med væsker (ekstrudering, pelletisering, sfæronisering kan også nævnes og det er også fint at bemærke at tørgranulering måske er problematisk med det høje API indhold hvis API’en ikke har gode egenskaber for tørgranulering)
Gør rede for de problemstillinger der bør overvejes, når blandeapparatur med røreaggregater (blandevinger) skal opskaleres
- produktet så vidt muligt udsættes for samme mekaniske påvirkning i forskellig skala. For at opnå dette skal røreaggregatets rotationshastighed være mindre i stor skala. pga større vinge giver mere kraft og derved skal der mindre hastighed til.
- Opskalering af intensivblandere baseres ofte på en beregning af blandevingens periferihastighed. Da centrifugalkraften endvidere medvirker til kompaktering kan opskalering af intensivblandere også baseres på Froudetallet. (Froudetallet er et udtryk for forholdet mellem centrifugalkraften og tyngdekraften.
- Opskalering bør ikke øge batchstørrelsen mere end en faktor 10 ad gangen, og at det er vigtigt at man forsøger at holde apparaturet så geometrisk ens som muligt under opskaleringen ved så vidt muligt at anvende apparatur af samme type.
beskriv vands fasediagram og gør rede for hvilken proces der udnyttes ved frysetørring
Vand kan antage 3 forskellige faser: fast, flydende og damp. Hvilken fase afhænger af tryk og temperatur. Vi ved hvad der sker ved atmosfærisk tryk som følge af at hæve temperaturen fra minus grader til 100 grader. Bevæger vi os langs linjerne i diagrammet kan vand sameksistere på to former. Desuden har vi tripelpunktet hvorved vand kan antage alle tre former.
Ser vi lidt på hvad der sker hvis vi bevæger os langs A-O kan vi se at vandet vil antage fast form ved højere temperaturer når vi sænker trykket. Bevæger vi os langs B-O ser vi at vand koger, dvs fordamper, ved lavere temperaturer når vi sænker trykket. Fokuserer vi på tripelpunktet, ser vi – hvis vi sænker trykker til under 610 Pascal og øger temperaturen fra negative grader til let positive springer vi væskefasen over. Denne proces kaldes sublimering. Sublimering udnyttes ved frysetørring, til at fjerne opløsningsmiddel - vi starter med at fryse vores flydende formulering ned. Derefter sænkes trykket og opløsningsmidlet vil gå fra fastform til dampform
Beskriv spraytørringsprocessen
Ved spraytørring tilføres varme i form af tørregas inden denne møder prøven (fødevæsken), som indeholder lægemiddelstoffet. Fødevæsken sprayes gennem en dyse hvorved dråber dannes – dvs. lægemiddelstof omgivet af opløsningsmiddel. I tørrekammeret omdannes dråberne til tørrede partikler. Den tilførte varme overfører energi til fordampning af opløsningsmidlet som omgiver lægemiddelstoffet. Hvis lægemiddelstoffet overføres til produktopsamleren så snart opløsningsmidlet er fordampet, vil den tilførte energi ikke påvirke temperaturen af lægemiddelstoffet, og herved ikke føre til f.eks. denaturering. Det er derimod vigtigt at holde udgangstemperaturen nede på et niveau som ikke påvirker lægemiddelstoffets fysiske stabilitet.
Nævn og klassificer samlet set 6 proces- og/eller apparaturvariable til våd- og tørgranulering
Vådgranulering:
Proces: temperatur, chopper speed, blandevingehastighed, tid
Apparatur: beholderstørrelse, facon, blandevingeform
Tørgranulering:
Proces: Roll speed, screw speed, åbningsstørrelse (tryk)
Apparatur: Rolle overflade, tilføringsmekanisme, sigtestørrelse
Nævn 2 fordele for pulmonal delivery af biologiske lægemidler til systemisk virkning
FORDELE
- Pulmonal delivery er ikke-invasiv, hvilket kan øge patient compliance
- Lungeepithelet har et stort overfladeareal til potentiel lægemiddelabsorption. Desuden er barrieren tynd sammenlignet med f.eks. tarmepithelet.
- Høj grad af blodgennemstrømning, hvilket sikrer sink condition og effektiv systemisk fordeling umiddelbart efter absorption over lungeepithelet.
- Ingen GI/lever first-pass metabolisme som lægemidlet skal overleve forinden påbegyndt systemisk cirkulation.
- Ingen påvirkning fra fødeindtag, som er tilfældet ved oral delivery
- Ingen passage gennem mave-tarm kanalen, hvor særligt biologiske lægemidler udviser ringe kemisk og fysisk stabilitet
Nævn 2 udfordringer for pulmonal delivery af biologiske lægemidler til systemisk virkning
UDFORDRINGER
- Biologiske lægemidler udviser ringe permering over biologiske barrierer, som lungeepithelet, da de er: hydrofile (lav LogP), udviser høj grad af ionisering (giver ringe fordeling i cellemembraner), og har en stor molekylestørrelse (som hindrer paracellulær transport over lungeepithelet)
- Generelt er biologiske lægemidler desuden både fysisk ustabile (denaturering, adsorption, aggregering, præcipitering) og kemisk ustabile (hydrolyse, oxidation, enzymatisk nedbrydning)
- Pulmonær administrering kan desuden være en udfordring, da inhalationsudstyr er en nødvendighed. Dette gælder for patienter med åndedrætsbesvær.
- Succesfuld pulmonal administrering er også afhængig af korrekt inhalationsteknik
Begrund hvorvidt spraytørring er egnet til fremstilling af peptid– og proteinbaserede lægemidler
Peptid- og proteinbaserede lægemidler er varmelabile, men kan tåle spraytørring, da ved spraytørring tilføres varme i form af tørregas (100-200C), inden den møder prøven (fødevæsken), som indeholder lm-stoffet. Fødvæsken med lm-stoffet sprayes gennem en dyse så der dannes dråber, så lm-stoffet er omgivet af opløsningsmiddel.
I tørrekammeret (130-180C) omdannes dråberne til tørrede partikler. Den tilførte varme overfører energi til fordampning af opløsningsmidlet som omgiver lm-stoffet. Hvis lm-stoffet overføres produktopsamlerne så snart opløsningsmidlet er fordampet, vil den tilførte energi ikke påvirke temperaturen af lægemiddelstoffet og derved ikke føre til denaturering.
Det er vigtigt at holde udgangstemperaturen nede for ikke at denaturere/ påvirke den fysiske stabilitet
Gør kort rede for hvornår spraytørring resulterer i dannelsen af simple partikler, mikrokapsler eller mikropartikler
Hvorvidt man som følge af spraytørring opnår simple partikler, mikrokapsler eller mikropartikler afhænger af hvorvidt man som udgangspunkt har sit lægemiddel i en opløsning, en suspension eller en emulsion.
- Introduceres en opløsning til spraytørreren vil man opnå simple partikler.
- Introduceres en emulsion, vil man oftest opnå mikrokapsler.
- Introduceres en suspension, vil man oftest opnå mikropartikler.
Hvorvidt mikrokapsler eller mikropartikler opnås efter spraytørring af en hhv. emulsion eller suspension, afhænger bl.a. af krystalstørrelse og dråbestørrelse.
- Hvis man eksempelvis har en suspension med 1 µm krystaller (lægemiddelstof) og dråbestørrelser på 100 µm, vil man opnå mikropartikler.
- Har man derimod en suspension med 75 µm krystaller (lægemiddelstof) og dråbestørrelser på 100 µm, vil man opnå mikrokapsler.
- Hvis en polymer er en del af formuleringen, vil mængden af denne desuden påvirke hvorvidt spraytørring resulterer i mikrokapsler eller mikropartikler
Diskuter forskellene mellem en rundløber og en ekscentertabletmaskine
En ekscenter tabletmaskine har en stationær matrice, hvor fyldskoen bevæger sig. For ekscentertabletmaskinen kommer trykpåvirkningen kun fra overstemplet og der er kun et stempelsæt på maskinen. For en rundløbertabletmaskine gælder det at matricerne er bevægelige (roterende) og fyldskoen er stationær. Trykpåvirkningen kommer både fra over- og understempel og der er mange stempelsæt monteret.
Diskuter fordele og ulemper ved rundløber og en ekscentertabletmaskine
Fordelene ved en rundløber er, at den har en høj hastighed, giver bedre trykfordeling (lavere risiko for lågdannelse, mere ensartet hårdhed og har mindre tendens til afblanding).
Ulemperne ved en rundløber der kører hurtigt er, at der er øgede krav til komprimeringsevnen af pulverblandingen, behov for for-komprimering (udluftning) og krav til flydeegenskaber (tvangsføder). Derudover har rundløbertabletmaskiner en højere anskaffelsespris og de kræver en større batch at starte op.
Fordelene ved en ekscentertabletmaskine er, at de er billigere i anskaffelsespris og forsøg med mindre batchstørrelse kan gennemføres. Derudover er der ved ekscentertabletmaskinen lavere krav til flydeegenskaber, ikke behov for for-komprimering og lavere krav til komprimeringsevnen.
Ulemperne ved en ekscentertabletmaskine er at man har en lavere hastighed, dårligere trykfordeling uensartet hårdhed og tendens til afblanding.
Begrund kort hvilken metode (laserdiffraktionsmåling eller sigtetårnsanalyse), som vil være mest egnet til at bestemme Ypresins partikelstørrelse. Gør herefter kort rede for hvorvidt anvendelsen af en udvalgt fraktion vil forbedre Ypresins flydeegenskaber
info:
- højdoserede lægemiddelstof
- aspekt ratio på 3,6
- bulk-densitet på 0,20 g/mL.
- d10 på 50 µm, d50 på 125 µm og en d90 på 200 µm.
Da Ypresin betenges som højdoseret må der antages at dens egenskaber vil have en stor indflydelse på, hvordan hele formuleringen kommer til at opføre sig.
Da aspekt-rationen af partiklerne indikerer meget aflange partikler vil en laserdiffraktionsmåling give et meget usikkert resultat, da det i denne metode antages at partikler er tæt på kugleformede. Derfor er en sigtetårnsanalyse i dette tilfælde at foretrække.
Med en middelpartikelstørrelse på 125 µm (d50) og en snæver og jævn partikelstørrelsesfordeling kan det med stor sikkerhed antages, at Ypresins dårlige flydeevner er resultat af den aflange partikelform og lave densitet. Derfor kan det antages at en opdeling af lægemiddelstoffet i fraktioner ikke vil have en betydelig effekt på flydeegenskaberne. Det er ikke tilstrækkelig kun at fokusere på aspect ratio.
Beskriv hvordan man rent praktisk indstiller tabletmaskinen
Det er vigtig at rækkefølgen er korrekt, da hele indstillingen ellers vil blive fejlagtig. Det er også vigtig med forsigtighedsmomenter (såsom overbelsatning gennem for højt tryk).
1) Understempels øverste position justeres plan med matricebord.
2) Der afvejes en masse tilsvarende en tablet som fyldes i matricen.
3) Understempels nederste position justeres, så at pulveret er plan med matricebordet: ned for at øge volumen, op for at reducere volumen. Overstempel skal stå i øverste position, eller i hvert fald sådan at der ikke presses for hårdt.
4) Svinghjulet drejes med håndkraft. Hvis der ikke dannes en tablet, men bare pulver, justeres overstempel længere ned. Der er ikke behov for yderlige afvejninger, da massen antages korrekt indstillet og matricen fyldes automatisk via fyldesko. Brudstyrken kontrolleres. Det er vigtigt at maskinen ikke overbelastes under dette trin dvs. at overstempel justeres for meget ned.
5) Når indstillingerne er tilfredsstillende, tændes maskinen. De første tabletter smides ud, så tages der nogle stikprøver, maskinen slukkes igen imens stikprøverne analyseres. Dersom stikprøverne er tilfredstillende starters produktionen. Dersom justeringer er nødvendige foretages disse, der drejes en gang rundt med svinghjulet, maskinen tændes og stikprøverne tages fra den automatiske (ikke den manuelle) produktion
