Krankhafte Zustände des Immunsystems und ihre therapeutische Beeinflussbarkeit Flashcards
immunologisches Gedächtnis [allgemein]
Faröer-Inseln: 1781 schwere Masernepidemie, erneute Masernepidemie in 1846, allerdings erkrankte kein bewohner älter als 64 Jahre
-> es hat sich ein immunologisches Gedächtnis gebildet
immunologisches Gedächtnis wird von Gedächtnis-Zellen (B-&T-) des adaptiven Immunsystems ausgebildet -> bei Reinfektion schnellere und stärkere Antwort
immunologisches Gedächtnis [B-Zellen]
B-Gedächtniszellen befinden sich in Lymphknoten und Milz
- bei der primären Immunantwort werden membrangebundene IgM von naiven B-Zellen exprimiert
- B-Zellen werden über Pathogen + Zytokine aktiviert -> reift zu vielen B-Plasmazellen und wenigen B-Gedächtniszellen (1-5%)
- Plasmazellen sezernieren IgG
- B-Gedächtniszellen haben überwiegend IgG und wenig IgM auf der Oberfläche membrangebunden
- bei der sekundären Immunantwort (Reinektion) bindet das Pathogen an B-Gedächtniszellen , bzw das jeweilige Antigen wird den B-Gedächtniszellen präsentiert -> B-Gedächtniszellen bilden Plasmazellen, die wiederum reichlich IgG sezernieren
immunologisches Gedächtnis [T-Zellen
T-Gedächtniszellen befinden sich in den Lymphknoten und in der Peripherie
bei der primären Immunantwort werden naive T-Zellen mit T-Zell-Rezeptor an der Oberfläche durch APCs aktiviert -> differenzieren zu T-Effektor und zu einem kleinen Teil zu T-Gedächtnis, wobei T-Effektorzellen sich auch zu T-Gedächtniszellen differenzieren können
bei erneuter Infektion können sich Gedächtniszellen schnell in Effektorzellen differenzieren/teilen
zwei Arten von T-Gedächtniszellen:
- zentrale T-Gedächtniszellen (TCM):exprimieren Moleküle, die ihnen das Einwandern in Lymphknoten ermöglichen und vermitteln die langlebige Immunität
- T-Effektor-Gedächtniszellen (TEM): befinden sich in der Peripherie und können schneller reagieren
Immunglobulin-Antikörper bei Diagnostik von Infektionen
- bei einer Primärinfektion werden zuerst die IgM gebildet, die durch ihre pentamer-Struktur gut Antigene bilden können
- später werden dann die B-Zellen zu einem Klassenswitch zB zu IgG angehaltn, IgG kann dann besser ins Gewebe eindringen
- bei einer Sekundärinfektion (bzw nach Impfung) wird eine größere menge an IgG ausgeschüttet und nur vermindert IgM
- > wenn viel IgM vorhanden ist -> akute Phase der Infektion
- > vermehrt IgG -> vergangene Infektion, bzw eher ungefährliche Sekundärinfektion
gerichtete Wanderung von Immunzellen
im peripheren gewebe befinden sich Makrophagen, die bei Antigen-/Errgerkontakt nach Phagocytose Zytokine (Chemokine, IL, INF, TNF,..) sezernieren, die dann
- ins Blut gelangen und weitere Lymphozyten rekrutieren und anlocken
- Endothelien aktivieren -> exprimieren Adhäsionsmoleküle (Integrine, Selektine), bewirken Vasodilatation (-> verlangsamter Blutfluss) und tight junctions werden gelockert
Leukodiapedese:
Selektinphase: als Antwort auf eine Stimulation durch LPS exprimieren Endothelzellen Selektin, das Oligosaccharide erkennen und binden kann, die sich an Leukozyten befinden -> leukozyten bleiben haften und rollen an deren Oberflächen
Integrinphase: Integrine sind Proteine der leukozyten, die das protein ICAM1 an der Endotheloberfläche erkennen, binden und die Diapedese einleiten
im Gewebe werden sie dann anhand des Chemokinkonzentrationgradienten zum Entzündungsherd geleitet (Chemotaxis)
Epithelien sekretieren bei Pathogenkontakt IL8 -> erhöht Affinität der Leukocyten für ICAM und lockt Leukocyten an
zentrale Toleranz
- unreife T-Zellen aus KM bei Einwanderung in Thymus haben noch keinen T-Zell-Rezeptor => können noch kein AG erkennen
- Im Thymus Rekombination und Expression der TCR => es entstehen Milliarden von Thymozyten (unreife T-Zellen): >10^6 verschiedene AG-Spezifitäten entstehen
- Nur 1-2 % verlassen Thymus allerdings nur als reife, naive T-Zellen, alle anderen gehen in Apoptose
- Zellen, die eigenes MHC (Thymusepithelien) nicht erkennen => Apoptose (A)
- Zellen die zu gut MHC binden (sollen ja MHC auch wieder los lassen) => Apoptose (B)
- Zellen, die MHC erkennen nicht zu stark binden, aber Autoantigen (von dendritischen Zellen) binden => Apoptose (C)
- Es bleiben nur Zellen übrig, die MHC erkennen, nicht zu stark oder an Autoantigenen binden übrig (D) => diese wandern dann in die Peripherie (sek. lym. Organe)
periphere Toleranz
wirkt auf bereits gereifte T-Zellen
Ignoranz
- T-Zellen erkennen ihre antigene Epitope nicht => Bsp.:Weil die Antigene an immunpriviligierten Orten exprimiert oder nur in sehr geringer Dichte auf der Oberflächevon APC vorhanden sind => reicht nicht um T-Zellen zu aktivieren
- bleiben so in Peripherie inaktiv
- Dies kann sich ändern durch Tumoren (Erhöhung Proteinexpression) oder Änderung der AG-Expression auf APCs => T-Zellen werden dann doch aktiviert
Homöostatische Mechanismen
- Bei starken Verringerung der Lymphozytenpopulation, Bsp. nach Chemotherapie => starke Proliferation der verbleibenden Zellen, um Pool schnell wieder aufzufüllen
- Damit können auch autoreaktive Zellen stark vermehrt werden => Proliferationsreiz senkt Aktivierungsschwelle und erhöht Risiko von Autoimmunkrankheiten
Deletion
- T-Zellen können auf sehr starke antigene Reize mit Apoptose reagieren
- Rolle bei spezifischer Transplantationstoleranz
Anergie
- T-Zellen benötigen costimulatorische Signale => wenn nach 1. Reiz der Co-Reiz von demselben APC nicht erfolgt => kommt es nicht zu einer Aktivierung
- Zellen haben aber den Reiz wahrgenommen und können danach auch mit beiden Reizen nicht aktiviert werden => Zellen sind durch erste unvollständige Aktivierung paralysiert
Suppression / regulatorische T-Zellen (Treg)
- Tolerante T-Zellen => Einfluss auf andere, potentiell reaktive T-Zellen => schwächen Aktivierung
- einziger aktiver Toleranzmechnismus => Treg (Treg gehören den CD4+-T-Helferzellen an) involviert Zellkontkt und/oder Sekretion regulatorischer Zytokine
allergische Erkrankung
- Inadäquate IgE-vermittelte Immunantwort auf harmlose Antigene: Pollen, Nahrungsmittel, Tierhaare, Insektengift
- Mastzellen haben Granula gefüllt mit Histamin und Heparin
- IgE bindet an “vermeindliche” AG und besetzt Fc-Rezeptor an Mastzellen => durch dieses Signal erfolgt Degranulation der Mastzellen, die ihr Histamin freisetzten Folgen sind: Gefäßdilatation und Kontraktion der glatten Muskulatur => Juckzeiz
- Symptome sind:
- endogenes (atopisches) Ekzem => in den Gelenkbeugen
- Urtikaria (flecken- und flächenförmige Rötung er Haut)
- Rhinitis (Heuschnupfen), Asthma bronchiale
- gastrointestinale Beschwerden => meist durch Nahurngsmittel => Folge Diarrhoe
- systemisch (allergischer Schock) => Anaphylaxie
Allergie [allgemein]
- IgE vermittelte Allergien gegen kleine Moleküle, zB Pollen, kommen nur dadurch zustande, dass vermehrt IgE der gleichen Spezifität produziert wird => IgE mit gleicher AG-Spezifität sitzen jetzt in benachbarten Fc-Rezeptoren
- Jetzt können harmlose AG diese Fc-Rezeptoren kreuzvernetzten und eine Abwehrschiene anschalten, die toxische Moleküle generieren
- Ursache für vermehrte IgE-Produktion ist eine erhöhte Il-4 Produktion bei bestimmten adaptiven Immunantworten
- Häufig erhöht sich die Zahl der allergieauslösenden Antigene mit der Zeit
Erklärungsversuch => Hygienehypothese: Bei verminderter bakterieller Exposition in den ersten Lebensjahren => Störung der Entwicklung der Toleranzmechnismen
B-Zellaktivierung im Lymphknoten
B-Zellen in der Rinden-Zone in Lymphfollikeln
- kugelförmige Anhäufungen von Lymphozyten
- Primärfollikel: kleine Lymphozyten mit chromatindichten Kern
- Sekundärfollikel: helles Keimzentrum mit dem umgebenden dunklen Lymphozytenmantel
- Maßgebend für Sammlung von B-Zellen zu Follikeln sind follikuläre dendritische Zellen
- schütten Chemokine zum Anlocken und IL zum reifenaus
- fDCs haben die unprozessierten Antigene über Fc-Rezeptoren gebunden
- aus Primärfollikel entwickelt sich nach Kontakt mit TH -abhängigen Antigen durch Bildung eines Keimzentrums ein Sekundärfollikel
- Im Keimzentrum die Zentroblasten, welche Nachkommen der Antigen-stimulierten B-Zellen proliferieren sind, (in den dunkeln Regionen) explosionsartig.
- Als Zentroblasten geschehen die Mutationen zwecks Adaption an das Antigen
- Im Stadium der Zentrozyten erfolgt die Selektion; in den helleren Regionen
T-Zellaktivierung im Lymphknoten
- Naive T-Zellen kehren aus dem Blut vorzugsweise in die T-Zone sekundär lymphatischer Organe zurück, da höhere Chance Kontakt mit interdigitierenden dendritischen Zellen
- T-Effektor und T-Gedächtniszellen streben Interstitium nicht-lymphatischer Gewebe an, da höhere Wahrscheinlichkeit für Kontakt mit bekanntem Antigen -> Auslösen Abwehrmaßnahmen
- Diese Ortsselektivität (“Homing”) durch Homing-Rezeptoren auf Lymphozyten und Liganden (“Adressen”)
T-Zone:
- Erscheint wegen gleichmäßiger Verteilung der Lymphozyten homogen
- ist typisch lokalisiert im Mark im Organ
- hat hoch-endotheliale Venolen
- Interdigitierende denrdritische Zellen (IDZ) haben hier große Bedeutung
- IDZ sind die wirksamsten aller professionellen Antigenpräsentierenden Zellen
- insbes. naive T-Zellen werden durch Zelladhäsionsmoleküle für eine Weile an den IDZ festgehalt en
- präsentieren prozessierte Antigene über MHC II
- Die Hoch-endothelialen Venolen entsprechen der postkapillaren Gefäßstrecke (-> Venolen)
- in Hochendothelialen Venolen bietet Endothel hier aufgrund von spezifischen Erkennungsmolekülen selektiv den Lymphozyten die Möglichkeit der Emigration vom Blut ins lymphatische Gewebe ( immer in Richtung Diapedese Extravasalraum)
reife B-Zellen im Lymphknoten in immunhistologischer Färbung
- CD20: Antigen auf reifen B-Zellen
- in Lymphfollikeln
T-Zellen im Lymphknoten in immunhistologischer Färbung
- CD3: Antigen auf T-Zellen
- im Mark
follikuläre dendritische Zellen im Lymphknoten in immunhistologischer Färbung
- CD21: Antigen auf follikulären Dendritischen Zellen
- im Lymphfollikel
nicht apoptische im Lymphknoten in immunhistologischer Färbung
- BCL-2: Antigen auf Zellen, die proliferieren sollen (Anti-Apoptose-Marker)
- in Lymphfollikel vorhanden bei Lymphom oder anderer klonalenVermehrung (EBV)
proliferierende Zellen im Lymphknoten in immunhistologischer Färbung
- Ki67 (MiB): Antigen auf Zellen, die sich im Zellzyklus außerhalb der G0-Phase befinden (Prolifertaionsmarker)
- im Lymphfollikel
reaktive Lymphknotenveränderungen
follikuläre Hyperplasie:
- Verkleinerung der interfollikulären Zone
- zT blastäre Lymphozyten (Kern ca 3x größer als normal)
- Bcl-2 und ki67/MiB1-Marker
- -> lymphom oder EBV
interfollikuläre Hyperplasie:
- wie oben bloß interfollikulär
- T-Zellen eher betroffen
Kardinalszeichen der Entzündung und ihre Entstehung
Rubor (Rötung) durch Gefäßerweiterung durch Histamin, Bradykin und Prostaglandin
Calor (Überwärmung) durch lokale Stoffwechselsteigerung
Tumor (Schwellung) durch Austritt von seröser Flüssig aus, u.a. durch Histamin veränderten Gefäßwänden, unterstützt durch verlangsamte Blutzirkulation
Dolor (Schmerz) als Folge von erhöhter Gewebsspannung und schmerzauslösenden Entzündungsprodukten, zB Bradykinin und dadurch Funktionsstörung
functio laesa
Bildung und Zusammensetzung des entzündlichen Exsudates
Bildung des Exsudates:
- Entzündung führt zur vermehrten Kapillarpermeabilität, welche die Durchlässigkeit der Kapilarwand für Makromoleküle (z.B. Plasmaproteine) und Blutzellen verändert –> so sollen auch Abwehrzellen und humorale Komponenten des Immunsystems zum Ort der Entzündung gelangen
- Bestandteile verlassen Kapillarbett und führen zu Ödem oder erscheinen als sichtbares Exsudat an der Gewebeoberfläche
Zusammensetzung des Exsudates:
- Exsudate können dünn- oder zähflüssig sein (abhängig vom Fibringehalt)
- abhängig vom Zellgehalt sind Exsudate klar (wenige Blutzellen), gelblich trübe (viele Leukozyten) oder rötlich (viele Erythrozyten)
- die Proteinkonzentration beträgt i. d. R. in einem Exsudat mehr als 30 g/l
- Einteilung in:
- hämorrhagisch (Austritt von Erys)
- serös (Austritt von Serum und Proteinen)
- eitrig/putrid (Gesamtheit der nach einer Gewebenekrose verbleibenden zellulären Zerfallsprodukte)
- fibrinös (Austritt von Fibrinogen)
- nekrotisierend (zerstörtes Gewebe)
makroskopische Befunde einer Entzündung
- gerötet und (zu)geschwollenes Gewebe
- im Ganzen geschrumpft
- nekrotisches Gewebe
- eitrige/seröse Ablagerungen
histologische Befunde einer Entzündung
akute Entzündungsreaktion:
- vermehrt Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, Endothelien, Blutplättchen
chronische Entzündungsreaktion:
- vermehrt Lymphozyten, Plasmazellen, Fibroblasten
- nekrotisches Gewebe
Phagozytose bei neutrophilen Granulozyten
rezeptorvermittelte (PRR) Internalisierung extrazellulärer Partikel und intrazellulärer Abbau
- Rezeptorbindung, Invagination
- Phagosombildung
3a. oxidative Mikrobizidie - Phagolysosombildung
- Pathogenverdauung
- Restkörperbildung
- Exozytose
Opsonierung bei neutrophilen Granulozyten
Markierung von Pathogenen durch Bindung von Antikörpern (IgG) und/oder Komplementfaktoren (C3) -> verbesserte Phagozytose
Chemotaxis und Chemokinese
Chemokinese: bezeichnet man die frei bewegliche Resonanz von einzelligen oder eukayotischen Organismen oder Zellen auf Chemikalien, die eine Veränderung im Schwimm- und Migrationsverhalten hervorrufen. Solche Veränderungen verursachen unter anderem einen Anstieg oder eine Abnahme der Geschwindigkeit, Richtungs-, Frequenz- und Amplitudenwechsel der Bewegung. Chemokinese hat willkürliche und ungerichtete Anteile.
Chemotaxis: bezeichnet die Beeinflussung der Fortbewegungsrichtung von Lebewesen oder Zellen durch Stoffkonzentrationsgradienten. Wird die Bewegung in einem solchen Gradienten in Richtung auf höhere Konzentrationen des Stoffes gesteuert, so bezeichnet man das als positive Chemotaxis und nennt den betreffenden Stoff Lockstoff . Wird die Bewegung in die umgekehrte Richtung gelenkt, nennt man das negative Chemotaxis und den betreffenden Stoff Schreckstoff. (Beispiel Zellmigration, Leukozytenrolling)
Chemotaxis in eukaryotischer Zellen enthält folgende Prozesse:
- rezeptorabhängige Wahrnehmung von Mediatorgradienten
- Synthese intrazellulärer 2. Botenstoffe (z.B. IP3)
- Umordnung des Zytoskeletts (Zellpolarisierung)
- Ausbildung von Pseudopodien
akute Phase Proteine
Funktion:
- Lokalisierung der Entzündung
- Verhinderung der Ausbreitung
- Unterstützung des Immunsystems bei der Sanierung des Entzündungsherdes
Konzentrationen erhöhen sich auf das 1.000 -2.000fache
- C-reaktives Protein (CRP) → Opsonisierung, Aktivierung des Komplementsystems
- Fibrinogen → lokale Thrombusbildung (verhindert u.a. die weitere Ausbreitung der Erreger)
- Alpha1-Antitrypsin → Hemmung der Proteasen (Reduktion der Gewebsschädigung)
- Alpha-Antichymotrypsin
- Serum-Amyloid-A (SAA) → Leukozytenadhäsion und Zytokinbildung
- Saures Alpha1-Glykoprotein
- Haptoglobin
- Caeruloplasmin
- C3- und MBL-Komplement
- Plasminogen
- Procalcitonin
- Ferritin → u.a. Hemmung des Bakterienwachstums durch Eisenentzug
- Hepcidin
- Faktor VIII
- vWF
- Thrombopoietin
Anti-Akute-Phase-Proteine (sinkende Konzentration bei Entzündungen):
- Albumin
- Antithrombin
- Transferrin
- Transthyretin (Präalbumin)
- Retinol-bindende Proteine
akute Phase einer Entzündung
Ursachen:
- Pathogene
- Verletzungen
- Strahlung
- Hitze/Kälte
Zellen:
- Neutrophile
- Basophile
- Eosinophile
- Monozyten
- Makrophagen
Mediatoren:
- Histamin
- Serotonin
- Prostaglandine
- Leukotriene
Beginn:
- sofort
Dauer:
- mehrere Tage
Ausgang:
- komplette Heilung
- Narbenbildung
vaskuläre Komponente (Vasodilatation, Exsudation) zelluläre Komponente (Leukozyteninfiltration)
chronische Phase einer Entzündung
Ursachen:
- persistierende Pathogene
- Autoantigene
- atopische Ablagerungen
Zellen:
- Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen)
- Monozyten
- Makrophagen
- Fibroblasten
Mediatoren:
- TNF
- Interleukin-1, -6, -8
- Wachstumsfaktoren (PDGF, EGF)
- ROS
- Proteasen (MMP)
Beginn:
- verzögert
Dauer:
- >Monate
Ausgang:
- Nekrose
- Fibrose
destruktive Komponente(Gewebezerstörung,Zelltod) rekonstituierende Komponente (Gewebeersatz)
Rolle von COX2 in der Entzündung
COX2 ist für die Synthese der Mediatoren Thromboxan, PGE2 und PGF2 aus Arachidonsäure verantwortlich und wirkt somit durch die molekulare Wirkung (Erhöung Vasomotorik und Gefäßpermeabilität) pro-inflammatorisch
Methoden der Blutgruppenbestimmung
Bioplate:
- Untersuchung von Erysuspension und Serum des Patienten durch Antikörper und Testerythrozyten
Antikörpersuchtest:
- Serum des Patienten gegen drei verschiedene Erythrozytensuspensionen mit bekannter Antigenausprägung untersucht
- auf Gelkissen -> nur nicht-agglutinierte Erys kommen durch
Kreuzprobe:
- Kreuzung des Spenderblutes mit dem Patientenplasma
Eigenagglutinationstest:
- Erysuspension gegen Plasma des Patienten um eine Autoimmunreaktion auszuschließen
Bed-Side-Test:
- ABO-Test vor jeder EK-Transfusion am Patientenbett
Durchführung und Interpretation des Bed-Side-Tests
- Einen Tropfen aqua dest. auf die Felder Anti-A und Anti-B geben
- Einen Tropfen der Erythrozytensuspension auf jedes Feld der Testkarte pipettieren
- Erythrozyten verrühren bis die Reagenzien vollständig gelöst sind (cave: Stäbchen wechseln, um Serumverschleppung auszuschließen)
- 30 bis 60 Sekunden leicht schwenken
- Reaktion ablesen und protokollieren
Blau= Anti-A
Gelb= Anti-B
Es kommt zu einer Agglutination (Verklumpung)
- im Anti-A Serum und nicht im Anti-B Serum => Patient hat Blutgruppe A
- im Anti-A Serum und Anti-B Serum => Patient hat Blutgruppe AB
- nicht mit Anti-A Serum jedoch in Anti-B Serum => Patient hat Blutgruppe B
- bei keiner der Anti-Seren => Patient hat Blutgruppe 0
