Gerinnung/Hämostase Flashcards
Überblick primäre und sekundäre Hämostase
primäre Hämostase:
Anlass:
- Zellabschilferungen und kleinste Verletzungen an Blutgefäßen
Akteure:
- Gefäßintima (Endothelzellen)
- Thrombozyten
- TF-Pathway
Ergebnis:
- Gefäßkonstriktion
- weißer Thrombus
Typus:
- Verschluss der Blutungsquelle erfolgt schnell, jedoch nur vorübergehend („vorläufige“ Blutstillung)
Zeiten:
- Blutungszeit 1-3 min (in vivo)
sekundäre Hämostase:
Anlass:
- große Verletzungen von Blutgefäßen und Geweben
Akteure:
- Thrombozyten und plasmatische Gerinnungsfaktoren, Endothelzellen
Ergebnis:
- roter Thrombus bzw. gemischterThrombus
Typus:
- Verschluss der Blutungsquelle erfolgt verzögert , dafür jedoch dauerhaft („endgültige“ Blutstillung bzw. Blutgerinnung)
Zeiten:
- Gerinnungszeit ca. 10 min (in vitro)
primäre Hämostase
- Stillung der Blutung nach 3min
- durch Blutungszeit bestimmt
- Thrombozytenhemmer: Prostazyklin, NO (beide aus dem intakten Endothel)
- Vasokonstriktion
- > Verlangsamung des Blutflusses - Thrombozytenadhäsion:
- Adhäsion der Thrombozyten an Komponenten des verletzten Gefäßendothels, zB Kollagen und Fibronektin
- über Glykoproteinrezeptor Ib (GPIb), bzw Glykoproteinrezeptor Ic/IIa (GPIc/IIa)
- GPIb ist außerdem wichtigster Adhäsionsrezeptor für den von-Willebrand-Faktor (vWF) -> Bindeglied zwischen Thrombozyten und subendothelialen Kollagen
- > erste dünne Bedeckung der Wunde
3. Thrombozytenaggregation: - GPIIb/IIIa ist weiterer Adhäsionsrezeptor für den vWF, der erst nach Aktivierung der Thrombozyten exprimiert wird -> vermittelt Aggregation der Thrombozyten untereinander
- überschwellige Aktivierung durch fremoberfläche oder Agonisten (Kollagen, Thrombin, ADP, Adrenalin) -> Formänderung der Plättchen -> Scheibenform -> sphärische Form mit Pseudopodien (aktiv)
- stimulierte Plättchen-Phospholipoprotein-Oberfläche (PL) katalysiert weitere Anlagerung der Thrombozyten, sowie die Aktivierung von Faktor X
- durch Thrombin, Thromboxan und ADP -> Formwandel, Freisetzungsreaktionen und Aggregation
- parallel werden die Thrombozyten noch druch Fibrinogen zu einem Abscheidungthrombus zusammengefügt
Thrombopoiese
Die Bildung der Blutplättchen verläuft im Knochenmark unter dem Einfluss spezifischer Mediatoren (z. B.Thrombopoetin)
- myeloische Stammzelle (Proliferation durch Einwirkung von Thrombopoetin)
- Megakaryoblast (Replikation ohne Mitose)
- Megakaryozyt (Polyploidie (n=8))
- Proplättchen (Zellfragmentierung (8 Proplättchen))
- Blutplättchen (Zellfragmentierung (1000 Plättchen))
Thrombozyten [Struktur]
- linsenförmige Zellen
- keinen Zellkern
- 2 μM Durchmesser
Zellorganellen:
- intrazelluläre Membranen (Kanalsytem)
- Membranzytoskelett (Mikrotubulusring, Actin, Myosin)
- funktionelle Mitochondrien (Atmungskette)
- Ribosomen (begrenzte Proteinsynthese)
- α-Granula (von Willebrand Faktor, PDGF, TGF, Fibrinogen,)
- δ-Granula (Serotonin, ADP, ATP, Ca2+)
- λ-Granula (Lysosomenäquivalent)
Thrombozyten [Funktion]
Hämostase:
- Adhäsion (von Willebrand Faktor)
- Aggregation (durch lösliche Plasmaproteine und Thrombozytenrezeptoren)
- Gerinnung (Plättchenfaktoren)
Entzündung:
- Entzündungsmediatoren (Chemotaxis)
- Vasomotorik (Mediatoren)
Phagozytose:
- kleine Partikel (lysosomale Enzyme)
- Parasiten (Sekretion lytischer Enzyme)
Wundheilung:
- Wachstumsfaktoren (Zellproliferation)
- Neoangiogenese (Gewebeaufbau)
Zelldifferenzierung:
- Fibroblastenentwicklung (Wundheilung)
- Glattmuskelzellmigration (Arteriosklerose)
Thrombozyten [Stoffwechsel]
Ruhestoffwechsel:
- Glukose ist dominantes Substrat
- aerober Energiestoffwechsel (Mitochondrien)
- rudimentäre Proteinsynthese (z.B. Fibrinogen)
- Selbsterhaltung (10 Tage)
Aktivierung:
- Kontakt mit Kollagen (subendotheliale Matrix)
- Veränderungen der Membranstruktur (PS)
- Umorganisation des Zytoskeletts (shape change)
- Glykogenolyse, Glykolyse, OPP-Weg
- Mediatorsynthese (TxA2, PAF)
- Degranulierung (Mediatorfreisetzung)
- Aggregation und Kontraktion (Zelltod)
Thromboxan
- Thromboxan A2 ist ein Eikosanoid, dass bei Thrombozytenstimulation aus Arachidonsäure (COX1) neu synthetisiert wird
- ist pro-aggregatorisch, Vasokonstriktiv, thrombusbildend
- Inaktivierung von TxA2 erfolgt durch Hydrolyse des Oxanrings (Umwandlung zum TxB2) und Oxidation zum Dehydro-TxB2. Anschließend renale Ausscheidung
- ω-Oxidation und ω-terminale Verkürzung der Fettsäurekette als zusätzliche Metabolisierungswege
- steht im Gleichgewicht zu durch die Endothelien durch COX1+2 gebildeten Prostazyklin I2 (PG I2): ist anti-aggregatorisch, Vasodilatativ, thrombolytisch
Thrombozytenmediatoren
Serotonin:
- Aminosäurederivat (bindet an Surfacerezeptoren)
- Synthese aus Tryptophan (2Reaktionen)
- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation
- Vasokonstriktion, Thrombozytenaggregation
PAF (Plättchen aktivierender Faktor):
- Lipidhormon (bindet and Oberflächenrezeptoren)
- Synthese aus Phosphatidylcholin (Speicherung)
- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation
- Vasodilatation, Thrombozytenaggregation, Entzündung
PDGF (Platelet Derived Growth Factor):
- Proteohormon (Homo- bzw. Heterodimere)
- Speicherung in α-Granula
- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation
- Wachstumsfaktor, Wundheilung
PF4 (platelet factor 4):
- Proteohormon (70 Aminosäuren)
- Speicherung in α-Granula
- Freisetzung bei Thrombozytenaggregation
- Neutralisieren von Heparinen (Blutgerinnung)
Vitamin K
Vitamin K ist für γ-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren (und Calzifizierungsproteinen im Knochenstoffwechsel) verantwortlich -> Wechselwirkung mit Ca2+ wird möglich
Vitamin K Antagonisten (Cumarinderivate) verdrängen endogenes Viatmin K aus dem Regenerationszyklus und verhindern damit die γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren
Vitamin K für die synthese von X, IV, VII und II notwenig (1972)
disseminierte intravasale Koagulation (DIC)
zusätzliche Komplikation bei zB Sepsis
-> die Bakterien sind ins Blut gelangt und exprimieren zB ihr Protein LPS -> der Monozyt wird nun zB durch das vermehrte LPS aktiviert und exprimieren zB als Reaktion darauf den Tissue-Factor (TF) -> hier kann un die Hämostase außerhalb ihrer physiologischen Kontrollmechanismen gestartet werden
desweiteren schüttet der Monozyt auch Zytokine, das zur Exprimierung von TNFα führt, das wiederum die Endothelzellen dazu veranlasst TF und PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor) -> mehr Hämostase und weniger Fibrinolyse
außerdem werden auch noch weniger TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) Protein C-System, Anti-Thrombin und TM (Thrombomodulin) ausgeschüttet -> weniger Hemmung der Hämostase
durch die vermehrte Blutgerinnung werden Gerinnungsfaktoren verbraucht und es kann zu Blutungsneigungen kommen
Fibrinolyse
Faktor XII wird durch Kollagen zu XIIa aktiviert -> XIIa aktiviert nun Präkallikrein zu Kallikrein, das wiederum XII zu XIIa aktiviert
XIIa aktiviert jetzt nicht nur XI und bringt damit den inrinsischen Weg der Hämostase in Gang, sondern wirkt auch gegenläufig indem es Prourokinase zu Urokinase aktiviert (endogener Weg der Fibrinolyse)
in dem exogenen Weg wird tissue plasminogen activator (tPA) (eine serinprotease) freigesetzt, das durch die Urokinase katalysiert durch limitierte Proteolyse Plasminogen zur Plasmin spaltet
Plasmin katalysiert die hydrolytische Spaltung des Fibrini zu Spaltprodukten (FDPs (fibrin degradation products), die nun auch zB Thrombin (IIa) hemmen
Ansatzstellen für die Hemmung der Fibrinolyse sind bei der Aktivierung des Präkallikreins durch XIIa, beim tPA durch PAi-1 und bei dem Plasmin durch α2-Antiplasmin und α2-Makroglobulin
FDPs und vorallem D-Dimere können nun als Messmarker für die Fibrinolyse eingesetzt werden (allerdings entstehen bei Hyperfibrinolyse mit freiem Plasmin in wässriger Phase keine D-Dimere)
sekundäre Hämostase
exogener Weg:
der inaktive Gerinnungsfaktor VII bindet an dem von dem geschädigten Endothel exprimierten Tissue Faktor (TF und direkt an dem Kollagen des subendothelialen Bindegewebes
der aktive VIIa aktiviert nun zusammen mit dem TF, Phospholipiden der aktiven Thrombozytenmembran (PL) und Ca2+ X
endogener Weg:
XII wird durch aktivierende Oberflächen (geladene ?, zB künstliche Herzklappen) zu XIIa aktiviert -> XIIa aktiviert nun XI zu XIa -> IX zu IXa -> VII zu VIIIa, das nun zusammen mit IXa, PL und Ca2+ X aktiviert
gemeinsamer Weg:
X zu Xa durch ednogen und exogenen Weg zu aktiviert -> aktiviert Prothrombin (II) zusammen mit Va, PL und Ca2+ zu Thrombin (IIa) -> aktiviert Fibrinogen (I) zu Fibrin (Ias) und XIII zu XIIIa -> Fibrin bildet nun zusammen mit XIIIa ein Fibrinnetz (Iai)
positive Rückkopplungen geschehen noch durch Thrombin (IIa)
- das V zu Va aktiviert -> zusammen mit Xa aktivierung von Prothrombin zu Thrmobin
- verbessert doppelt VIIa durch die verbesserte aktivierung von VIII zu VIIIa und durch die verbesserte Aktivierung von XI zu XIa -> mehr VIIA -> mehr Xa -> IIa (Thrombin)
- Strukturproteine (Proteine die Ca2+ benötigen): TF, Va, VIIIa,…
- Zymogene: inaktive Enzyme: I, II, V,…
- Serinproteasen (limitierte Proteolyse): VIIa, Xa, IIa,…
- Transglutaminase: XIIIa
Zusammenhänge primäre, sekundäre Hämostas und Fibrinolyse
primäre zu sekundäre Hämostase: an aktive Thrombozytenmembranen Phospholipide aktivieren Xa und auch IIa
sekundäre Hämostase mit Fibrinolyse: XIIa aktiviert sowohl XI (endogener Weg der Hämostase) als auch Prourokinase (endogener Weg der Fibrinolyse)
Erkrankungen der primären und sekundären Hämostase
primäre Hämostase:
Von Willebrand-Syndrom:
- verminderte Thrombozytenadhäsion bei Strömung
- beschleunigter Abbau von F VIII
- evtl. verlängerte PTT
sekundäre Hämostase: s. Tabelle
- bei nur VIII schaden Hämophilie a, bei IX Hämophilie b und bei XII Hegemann-Hämophilie (?)
- Heparin: verstärkt Gerinnungshemmer Antithrombin
- fraktioniertes Heparin -> verstärkt nur Antithrombin Xa
lokale Begrenzung der sekundären Hämostase
gesunde Endothelien bilden aus:
- Thrombomodulin (TM): bindet an Protein C, wird zu aPC und Protein S -> hemmt VIIIa, Va und PAI-1 (Disinhibition der Fibrinolyse)
- TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): hemmt VII und X
TF faktor wird auch nur lokal exprimiert, genauso wie das subendotheliale Kollagen auch nur dort freiliegt
Screening Test der plasmatischen Gerinnung
beim PTT (prothrombinzeit ?) (26-26s) wird XII, XI, IX und VII überprüft (Überwachung der Heparintherapie)
beim Quick (11-13) wird VII überprüft (Überwachung der Cumarintherapie)
Thrombinzeit (TZ) (16-24s) werden II, I überprüft
Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure)
Irreversible Acetylierung von COX-1 (Ser530)
Thromboxan A-induzierte ->
- GPIIb/IIIa-Aktivierung ↓
- Vasokonstriktion↓
Nebenwirkungen durch Hemmung von
Prostaglandine:
- verminderter Schmerz
- Fiebersenkung
- Entzündung ↓
- vermehrte Magensäure
- Magenschleim ↓
- weniger Wehen
- Niere: Na- und H2O-Ausscheidung ↓
Prostacyclin (durch COX-2, wenig gehemmt durch ASS):
- Dilatation von Gefäßen ↓
- Hemmung der Thrombozytenaggregation↓
Thromboxane:
- Konstriktion von Gefäßen ↓
- Förderung der Thrombozytenaggregation ↓
evtl. Leukotrienshift: durch hemmung von COX wird vermehrt LOX aktiv -> Aspirin-Asthma
Antikoagulantien (Heparin)
Glykosaminoglykan
isoliert aus Schweinedarmmukosa
Verstärkung von Antithrombin III durch Bindung -> 100-fache Verstärkung -> Hemmung von Faktor IIa und Xa
Unfraktioniertes Heparin (UFH):
- Hemmung von Faktor IIa und Xa -> schneller Wirkungseintritt durch duales System
- evtl Thrombopenie und Thrombozytenverklumpung
Niedermolekulares Heparin (NMH):
- nur Hemmung von Xa
- weniger Blutung und Nebenwirkungen, dafür weniger Wirkung und teurer
Antidot bei Heparin-Vergiftung: Protamin
Antikoagulantien (Cumarin)
Vitamin-K-Antagonisten
Wirkmechanismus:
- Hemmung der Vitamin K-(Epoxid)-Reduktase (Leber)
- Hemmung der Regeneration von Vit. K-Hydrochinon
- keine Aktivierung (Carboxylierung) der Gerinnungsfaktorvorstufen II, VII, IX, X
Cave: Wirkung setzt erst nach 2-3 Tagen ein!
Nebenwirkungen: Überdosierung führt zu Blutungen (Hohlorganen, Subkutan-Blutungen, Wundblutungen) und hämorrhagische Hautnekrosen
Therapiekontrolle durch Quick/INR
Antidot: Vit K
Grundparameter der menschlichen Eisenhomöostase
Bestand:
- 4-5 g (ein mittlerer Nagel)
Nahrungsedarf:
- 10 mg/d Männer 15 mg/d Frauen (Menstruationsverlust)
Resorption:
- nur 10-20 % des zugeführten Eisens im Darm (Duodenum) resorbiert
Ausscheidung:
- nicht gezielt (1-2 mg/d)
- Zellverluste (Haut, Schleimhaut)
- Harn
- Schweiß
Eisenverteilung:
- Hämoglobin 69%
- Ferritin 16%
- Myoglobin 9%
- Katalase, transferrin, Cytochrom C jeweils 0.1%
Proteine der Eisenhomöostase
Transferrin:
- Fe-Transport im Blutplasma
- ß-Globulin, MW 80 kDa, 2 mol Fe3+
- 5 % der Plasmaproteine
Ferritin:
- intrazellulärer Eisenspeicher (labil)
- Apoferritin 440 kDa (24 Subunits)
- bindet 5000 Fe-Atome (25%)
Mobilferrin:
- Eisenakzeptor in Mucosazelle
- transportiert Fe zum Ferritin
- enterale Fe3+-Resorption (ferric pathway)
Ferroportin:
- Eisenexportprotein (Transmembranprotein, 570 AS)
- Internalisierung nach Hepcidinbindung
- dadurch Hemmung des Fe-Export
Hämosiderin:
- intrazelluläres Eisendepot
- Komplex aus Apoferritin, Fe, Lipiden
- kaum mobilisierbar
Hämsynthese
Hämsynthese läuft in fast allen Zellen, nicht aber in Erythrozyten, ab (Glyzin-Succinat-Zyklus)
- 85% in Erythroblasten
- Succinyl-CoA + Gly -> δ-Aminolävulinsäure (Mitochondrium) (δ-ALA Synthase)
- 2 x δ-Aminolävulinat -> Porphobilinogen (Zytosol)
- 4 x Porphobilinogen -> Protoporphyrin IX (Zytosol)
- Protoporphyrin IX + Fe2+ -> Häm (Mitochondrium) (Ferrochelatase)
Freies Häm reguliert die Expression der δ-ALA-Synthase auf transkriptionaler und translationaler Ebene
in Erythroblasten außerdem reguliert durch EPO
Hämabbau
Häm -> C-C-Spaltung (CO-Bildung, NADPH-Verbrauch) ->
Biliverdin -> Reduktion (NADPH-Verbrauch) -> Bilirubin
Billirubin kann sowohl renal als auch billiär ausgeschieden werden
direktes Bilirubin: kann renal ausgeschieden werden (bei Hyperbilirubinämie)
- mit Glukoronsäure konjugiert -> wasserlöslich
indirektes Bilirubin: wird vor allem billiär ausgeschieden
- nicht mit Glukoronsäure konjugiert -> nicht wasserlöslich
