Aufbau und Funktion des Immunsystems Flashcards
zelluläre Bestandteile des angeborenen Immunsystems
Monozyten/Makrophagen
natürliche Killerzellen
- gegen Viren/virusinfizierte Zellen -> Auschhüttung toxischer Enzyme und Perforine
- werden durch MHC I gehemmt
- leiten adaptive Immunantwort ein
Mastzellen
- im Gewebe
- Histamin/Heparin in zytopl. Granula
- Parasitenabwehr
- können IgE binden -> Allergie
Granulozyten
- Neutrophile:
- antibakterielle Abwehr
- Phagozytose
- Auswurf von “NETs” (Neutrophil Extracellular Traps)
- bei starker Vermehrung => Eiter
- Eosinophile
- Phagozytose
- Parasitenbekämpfung (setzen sich um den Parasiten rum und lösen Zellmembranen auf)
- toxische Enzyme in den Granula
- Basophile
- Histamin/Heparin in Granula
- Phagozytose
- toxische Enzyme in den Granula
- Pendant zur Mastzelle im Blut
dendritische Zellen
Monozyten [Funktion]
bei Entzündungssignalen wandern sie in das infizierte Gewebe und differenzieren zu:
Makrophagen:
- schütten aus und werden durch Chemotaxis/Chemokine angelockt
- phagocytieren abgestorbene Neutrophile, Granulocyten und auch Bakterien
- präsentieren Antigene, schütten zB IL-1 aus
dendritische Zellen:
- zB Langerhans-Zellen in der Haut
- präsentieren Antigene für T- & B-Zellen (auch T-Helferzellen) und wandern in die Lymphknoten -> Schaltstelle für adaptive Immunantwort
- schütten Zytokine (zB IL-12, 10, 6) aus
Besonderheiten der Zellen des spezifischen Immunsystems
B- und T-Lymphozyten (im Lymphknoten und warten dort auf Aktivierung)
- haben spezifische Rezeptoren (Antikörper) mit denen Sie die MHC erkennen und so die Immunabwehr spezifische Rezeptoren aktivieren können -> Grundlage für die spezifische Ereknnung von Erregern
- CD4+ T cells erkennen MHC-II
- CD8+ T cells erkennen MHC-I
- T-Zellen werden im Knochenmark produziert und gelangen dann zur Reifung in den Thymus -> nur 5% gelangen in Lymphknoten (negative Selektion)
- Naive T-Zellen differenzieren zu T-Helferzellen, wenn ihnen entsprechendes Antigen präsentiert wird ->aktivieren B-Zellen -> starke Proliferation -> Vergrößerung der B-Zell-Follikel (Keimzentrumreaktion)
- Kontrolle der B-Zellen (aufgrund von starken Proliferation kann es zu Hypermutationen kommen): DC präsentieren AG und B-Zellen, die das nicht entsprechend binden können, werden in Apoptose geschickt -> Affinitätsreifung (positive bzw. negative Selektion der brauchbaren B-Zellen
- => stellt sicher, dass nur funktionistüchtige B-Zellen überleben)
- Effektor T-Zelle hat zytotoxische Granula: Binden an infizierte Zelle -> Abschuss der zytotoxischen Granula auf den Pathogen -> Membran wird löchrig -> Bindung Fas-Rezeptor (Todesrezeptor) Apoptose der Zellen
Initiierung der Immunantwort
- Eindringung von Fremdstoffen
- lokal vorhandene Makrophagen erkennen Pathogene, phagozytieren, bzw opsonieren (markieren & machen unschädlich für späteren Abbau) diese und schütten Chemokine und andere Cytokine aus, die weitere Zellen anlocken und eine Inflammation iniitiieren (zB durch Vasodilatation und “Auflockerung” der Endothelien -> Leukodiapedese)
- Dendritische Zellen (DC) und andere Phagozyten (Makrophagen, Grabulozyten) erkennen Erreger (Viren, Bakterien, Pilze etc.) an deren PAMP (Pathogen-assoziierte Molecular Muster) mithilfe ihre sog. (Toll-like-Rezeptoren)
- DC phagozytieren die Erreger und präsentieren die Antigene an spezifischen Proteinen (MHC-Proteine) dann auf ihrer Oberfläche (Antigenpräsentation)
- wandern in die Lymphknoten wo sie dann die naiven B- & T-Zellen aktivieren
Beendigung der spezifischen Immunantwort
Eliminierung des Antigens durch Effektormechanismen: ohne antigenen Reiz keine weitere Rekrutierung weiterer Zellen ins Immungeschehen -> Zellen gehen in Apoptose aufgrund von “Vernachlässigung” (zwingen sich auch gegenseitig in Apoptose
Effektorzelle Suppressormechanismen (T-Suppressorzellen) führen ebenfalls zur Abschaltung der Immunantwort -> CD4+-regulatorische Zellen -> Reduzieren Proliferation und Zytokinsekretion der T-Zellen
Einteilung in zelluläre und humorale Abwehr
Zelluäre Abwehr
- Beinhalten alle Zellen des Immunsystems (angeborenes und erworbenes) => siehe Zellen unten
Humolare Abwehr
- Komplementsystem und Antikörper, d.h. alle NICHT-zellulären Bestandteile des Immunsystems
- Stammt noch aus der Erkenntnis, dass selbst das Serum, d.h. ohne zellulären Bestandteile, zur Immunabwehr fähig ist
- Grenzen verschwimmen immer mehr => keine klare Grenze zwischen zellulärer und humoraler Abwehr teilweise möglich bzw. gehen teilweise ineinander über (siehe Komplementsystem)
mustererkennende Rezeptoren
- TLR (Toll-like-Rezeptoren): Binden an PAMP´s von Bakterien und geben spezifisches Signal in die Zelle, je anch Art des PAMPs/des Pathogens
- phagozytiert Bakterium
- schüttet Zytokine aus
- N-Formyl-methionyl-Receptor: Binden an Aminosäure-Derivat, die es bei Menschen nicht gibt -> G-Protein-gekoppelt
- Mannose-Rezeptor: Mannosebindendes Lektin. Mannose vermehrt auf Bakterienoberfläche ->Nur Phagozytose wenn mehrer Mannose in direkter Nähe sich befinden
- ohne Info an Zelle
- Scavenger-Rezeptor: Bindet an negativ geladene Oberflächen, oxidiertes LDL (-> Schaumzellen bei Arteriosklerose) -> Erkennnung von toten Zellen Zellen und Bakterien -> Phagozytose
- kein Signal in die Zelle, dass etwas gebunden wurde => benötigt so zur Aktivierung des Immunsystems noch weitere Rezeptoren (z.B.: TLR des Endosoms)
Komplementsystems [Funktion]
dient primär der Abwehr von Mikroorganismen (Opsonierung)
Drei wichtige Aspekte des Komplementsystems:
- Die Erzeugung aktivierter Komplementproteine führt zur kovalenten Bindung an die Pathogenoberflächen (Opsonierung) => erleichtert die Aufnahme durch Phagozyten (tragen Komplementrezeptoren)
- Kleinere CFragmente des Komplementsystems wirken als Chemoattracktoren (Anlocken/ Aktivieren von Phagozyten)
- Durch Ausbildung des MAC-Komplexes kommt es zur direkten Zerstörung von Pathogenen durch Porenbildung
Komplementsystem (Aktivierung (kein LZ))
Teil des unspezifischen humoralen Immunsystems, welches zur Eliminierung von zellulären Antigenen (z.B. Bakterien) beiträgt
3 Aktivierungswege:
Klassische Komplementaktivierung:
- bindet zuerst Faktor C1 an einen Antigen-Antikörper-Komplex (mit Antikörpern - IgG oder IgM - markierte Zelle)
- C1 ist ein Trimer aus einer bindenden Untereinheit C1q und zwei proteolytischen Untereinheiten C1r und C1s
- nach Bindung aktiviert C1r die Untereinheit C1s, die der Bindung und Aktivierung von C4 dient - > das Peptidfragment C4a wird abgespalten
- An die aktivierten Bestandteile von C4 bindet sich C2. Durch die Einwirkung von C1s wird C2 durch Abspaltung des Peptidfragments C2a aktiviert
- C4b und C2a können im Verbund als C3-Konvertase (C4bC2a) den Komplementfaktor C3 durch Abspaltung eines a-Fragmentes aktivieren -> C3b ist ein potenter Marker für antigene Zellen (Opsonierung)
- Verbund von C4b2a3b (C5-Konvertase) katalysiert die Aktivierung von Komplementfaktor C5 zu C5b. C5b leitet die Bildung des lytischen Komplexes ein
Mannose-Binding-LektinKomplementaktivierung:
- mannanbindendes Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche -> aktiviert die MBL-assoziierten Serinproteasen MASP-1, MASP-2 und MASP-3 -> mit C4b und C2b katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg
alternative Komplementaktivierung:
- ohne die Hilfe von Antikörpern
- durch im Plasma vorhandene Proteasen wird C3 stets zu einem geringen Anteil zu C3b aktiviert
- durch Bindung der Faktoren C3b und B an bakterielle Lipopolysaccharide (Endotoxine) wird die Spaltung von B durch den Faktor D ermöglicht, um dadurch eine andere Form der C3-Konvertase C3bBb zu bekommen
Wirkung:
- C4a, C3a und C5a sind entzündungsvermittelnde Peptide zum Anlocken von Phagocyten
- C3b bindet an Komplementrezeptoren auf den Phagocyten -> opsonierung von Pathogenen und Entfernung von Immunkomplexen
- terminale Komplementkomponenten C5b und C6-9: membranangreifender Komplex zur Lyse von bestimmten Pathogenen und Zellen
Epstein-Barr-Virus [allgemein, Symptome]
allgemein:
- EBV gehört in die Gruppe der Herpes-Viren
- Bezeichnung des Krankheitsbildes: Pfeiffersches Drüsenfieber oder Infektiöse Mononucleose
- ca. 95 % aller Europäer infizieren sich mit Virus bis zum 30. Lebensjahr
- Komplettes Virusgenom als nichtintegriertes inaktives zirkuläres Episom im Kern von B-Zellen
- langsamer Teilungszyklen, kaum Erkennung durch T-Zellen
Krankheitszeichen
bei Immunkompetenten verläuft Erkrankung ohne Symptome bei Reininfektion, bei primärer Infektion mit üblichen Symptomen einer Virusinfektion (Grippe): leichtes Fieber, Halsschmerzen, Müdigkeit, …
bei Immunsupprimierten:
- Anschwellen der Lymphknoten
- Hals- und Mandelentzündung
- Splenomegalie
- Bauch-, Muskel- und/oder Kopfschmerzen
- Appetitlosigkeit Depression
- Stimmungsschwankungen
- Schwäche
- Ausschlag
- Schwindel und Orientierungsstörungen
- trockener Husten
- Schüttelfrost
- Übelkeit
- Nachtschweiß
- Fieber
Epstein-Barr-Virus [diagnostische Marker]
diagnostischer Marker:
- Nachweis durch Antikörper gegen EBV im Blut (bei Immunkompetenten und Immunsupprimierten)
- wenn IgM-Antikörper vorhanden, besteht gerade Infektion
- wenn IgG-Anikörper vorhanden, Hinweis auf frühere Infektion (damit Ausschluss frischer Infektion)
- differentialdiagnostischer Ausschluss von CMV (Cytomegalievirus) wichtig:
- weißt ähnliche Symptome auf
- wird auch über Antikörpertest festgestellt
- außerdem wichtig:
- Messung der Viruslast (Anzahl der Viruskopien)
- Messung des Verhältnisses von CD 4-Zellen (T-Helferzellen) und CD 8-Zellen (zytotoxische Lymphozyten)
- bei EBV besteht Expansion der CD 8-Zellen, weil sie versuchen Virus zu eliminieren
- Messung der Leukozytenanzahl
- Leukozytose gibt Hinweis auf EBV-Infektion
Epstein-Barr-Virus [Viruslatenz]
es gibt 2 Lebensformen des Virus: latent und lytisch
lytisch:
- selten (weniger als 1 %) bei Primärinfektion oder Immunsupprimenten auftretend
- Virus vermehrt sich und bildet neue Viruspartikel
- Viruspartikel zerstören die Zelle (deshalb lytisch) und suchen sich neue Zelle
latent:
- ganz schwach aktiv
- entwischen dem Immunsystem kommen in Latenzen I - III vor
- bringen durch Onkogene in Latenzen II und III die B-Zellen dazu, sich zu teilen (dabei wird nicht nur DNA der B-Zelle, sondern auch DNA des Virus verdoppelt) -> evtl Tumorentstehung (klonale Vermehrung der B-Zellen)
- langsame Art der Virusreplikation und ohne Bildung von Viruspartikeln
- ! latente Vermehrung
Epstein-Barr-Virus [Immunabwehr]
Latenz I:
- Immunsystem kann in infizierter Zelle nur 1 Protein des EBV erkennen (das Protein EBNA 1)
- EBNA 1 verhindert die Expression von MHC I, weshalb CD 8-Zellen (zytotoxische Lymphozyten) das Protein nicht erkennen können
- CD 4-Zellen (T-Helferzellen) können Protein erkennen und bilden Antikörper
- Antikörper können Virus jedoch nicht eleminieren (da es sich in Zelle drin befindet), sondern zeigen nur, dass Virus da ist
- Virus kann daher lebenslang überleben
Latenz II - II und lytische Form:
- umso höher die Latenz, umso mehr Proteine werden im Virus angeschalten
- durch die anderen Proteine kann Immunsystem Virus erkennen und bekämpfen
- nur bei primärer Infektion sind alle Stadien zu sehen, weil Immunsystem Virus noch nicht kennt
- sobald es zur sekundären Infektion kommt, sind Formen II und III und lytisches Stadium nicht mehr zu sehen, da sie sofort bekämpft werden
- wenn bei sekundärer Infektion andere Formen doch vorkommen, dann besteht Immuninsuffizienz
T-Zellrezeptor mit Helfermolekülen
der T-Zellrezeptor (TCR) besteht aus mehreren Untereinheiten:
extrazellulär (mit transmembraner Verankerung) aus einem Heterodimer (α:β, selten (CD4-&8-) γ:δ), das untereinander mit einer Disulfidbrücke verbunden ist
die jeweilige Monomer besteht wiederum aus einem konstanten (c) und einem variablen Bereich (s. Antikörper), wobei es vorallem an der Antigenandockstelle Hypervariable Bereiche -> unendliche Vielfalt zur Antigenbindung
intrazellulär (mit transmembraner Verankerung) ist der TCR mit einem ζ-Homodimer mit ITAMs (Bindungsstellen die bei Aktivierung des TCR chemisch modifiziert (phosphoryliert) werden kann) assoziiert (gehört zum CD3-Komplex
unterstützdend hat der TCR noch CD3 Moleküle die aus Heterodimeren aus ε, δ oder γ bestehen können. Sind transmembran mit ITAMs auf intrazellurärer Seite
TCR kann nur “zurechtgeschnittene”/präsentierte Antigene erkennen
bei der Erkennung von auf MHC I präsentierten Antigenen hilft das CD8 (bei Tcyt-Zelle)
bei der Erkennung von auf MHC II präsentierten Antigenen hilft das CD4 (bei Th-Zellen)
T-Zell-Aktivierung
- Antigen wird vom T-Zell-Rezeptor im Kontext mit MHC-Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen erkannt
- T-Zell-Rezeptoren sind auf Kooperation mit antigenpräsentierenden Zellen angewiesen
- Binden gleichzeitig an MHC-Moleküle (CD4/8) und darin verankerten antigenen Peptiden, beides muss passen, damit Affinität d. Komplexes zum T-Zell-Rezeptor groß genug für Auslösung eines Aktivierungssignals ist
bei Bindung von dem TCR mit dem präsentierten Antigen wird eine Tyrosinkinase aktiviert (zB Fyn) von Corezeptoren (CD 45), dieses phosphoryliert/aktiviert die ITAMs des TCR/CD3 -> Bindungsstelle für andere Kinasen (zB Zap70)
CD4 bzw CD8 bindet an das MHC-Molekül, worauf die intrazellulär damit assoziierte Tyrosinkinase (zB Lck) in die Nähe der aktivierten Zap70 kommt und sie phosphoryliert -> aktiviertes Zap70 startet intrazelluläre Kinase an der am Ende Zytokinausschüttung, bzw Auschüttung von anderen Enzymen steht
Struktur von Immunglobulinen
- Immunglobuline sind aus schweren (H - heavy) und leichten (L - light) Ketten aufgebaut und haben variable und konstante Regionen, die über Disulfidbrücken (“Gelenk” frei beweglich) miteinander verbunden sind
- Die variablen Region (Fab) bindet das Antigen, die konstante Region (Fc) bindet an den Fc-Rezeptor auf Phagozyten (NK-Zellen, Makrophagen)
- Am Ende der variablen Region gibt es noch hypervariable Bereiche (“loops”), die eine hohe strukturelle Vielfalt aufweisen (deshalb die hohe Spezifität von AK)
Immunglobulinklassenwechsel [Allgemein]
- Es wird immer zuerst IgM gebildet => ist an der Lage der verschiedenen Gene zu erklären
- Beim Wechsel muss sich die konstante Region ändern , die variable aber aber bleiben => sonst ist eine Bindung des Antigens nicht mehr möglich (variable Region ist Antigenbindungsstelle)
- Es gibt sowohl reversible (Bsp: IgM => IgD) als auch irreversible (Bsp: IgM => IgG) Wechsel Switch in den Kettengenen
- möglich durch Polygenie, Segmentierung und somatischer Rekombination
Immunglobulinklassenwechsel [reversibel]
- selten
- durch alternativer Transkriptionsstop (5’- bzw. 3’ PA-Signal)
- durch alternatives Splicing
- DNA wird dabei nicht verändert => deshalb reversibel
Immunglobulinklassenwechsel [irreversibel]
- genomischer Loopout => Schlaufenbildung (diese wird gekappt und zerstört => deshalb irreversibel)
- Rekombination in Switch-Sequenzen
- Dieser Wechsel wird bei der Reifung vollzogen
Umschaltung bei der Synthese von membrangebundenen Immunglobulinen zu löslichen Antikörpern
Immunglobuline können in zwei Formen synthetisiert werden:
- membrangebunden: frühe Form (Knochenmark) / B-Zellentwicklung
- sezerniert: späte Form (Plasmazellen) / humorale Immunantwort
Immunglobuline sind in der Membran verankert, wenn sie einen Membrananker haben. Die Anlage des Ankers ist auf dem gleichen Gen vorhanden ebenso wie die Sezernierungssequenz. Je nachdem an welcher Sequenz die Transkription stoppt, hat der AK einen Anker oder nicht. Die Mechanismen sind hier: alternativer Transkriptionsstop (poly-As bzw. poly-Am) bzw. alternatives Splicing der mRNA. Da hier allerdings keine DNA zerstört wird, ist dieser Vorgang reversibel.
GALT
gut associated lymphoid tissue; Darmassoziiertes Immunsystem
Blinddarm
- Ist mit reichlich Lymphgewebe ausgestatt
- große Rolle bei der Vermittlung von Immunitätsvorgängen gegenüber durch den Verdauungstrakt aufgenommenen Antigenen
- Appendix ist ein wichtiges Rückzugsgebiet für Bakterien der Darmflora
Peyer Plaque
- Immunkompetentes Lymphgewebe des Magen-Darm-Trakts
- befindet sich im Ileum des Dünndarms
- Spezielle M(embranose)-Zellen im Mukosaepithel verschaffen luminalen Antigenen Zugang zu den Peyer-Plaques, die in Kooperation mit Makrophagen mit der Ausschüttung von IgA antworten können
- IgA erreicht das Darmlumen durch Transzytose
- Im Epithel wird IgA an eine sekretorische Komponente gekoppelt, die es gegen die Verdauungsenzyme schützt
- Im Mukosaepithel sitzen zudem intraepitheliale Lymphozyten (IEL) mit den Eigenschafte von T-Killerzellen die mit den benachbarten Enterozyten über Signalstoffe reziprok kommunizieren.
- Makrophagen in den Sinusoiden der Leber (Kupffer-Sternzellen) sind eine weitere Bastion der Immunabwehr.
Lymphatischer Rachenring und BALT
Waldeyer’scher Rachenring
- Der lymphatische Rachenring besteht aus den Rachenmandeln (Tonsilla pharyngae), Gaumenmandeln (Tonsilla palatina), Zungenmandel (Tonsilla lingualis) und Tubenmandel (Tonsilla tubaria).
- Sie weisen eine große Anzahl von Krypten auf
- Schleimhaut, die den Oropharynx auskleidet ist mit einem mehrschichtigen Plattenepithel überzogen
- Im Bindegewebe unterhalb des Epithels finden sich dichte Ansammlungen von Lymphfollikeln
- Position der Tonsillen am oberen Eingang des Verdauungs- bzw. Respirationstrakts ermöglicht die Abwehr von Erregern, die sich entlang der Schleimhaut ausbreiten wollen.
BALT (Bronchial associated lymphoid tissue)
- MALT der Bronchialschleimhaut; bildet zusammen mit den Tonsillen das MALT System des Atemtraktes
orale Toleranz
- Durch die Nahrung gelang ein breites Spektrum an Fremdantigenen in den Körper
- Im Darm leben ca. 1014 Mikroorganismen, die mit dem Wirt Symbiose eingehen
- Balance zwischen Vermeidung starker Immunantwort auf Nahrungsantigene oder der Darmflora auf der einen und effiziente Aufspürung und Abtötung der Pathogene auf der anderen Seite notwendig
- Orale Toleranz bezeichnet die Fähigkeit Fremdantigene in der Nahrung aufzunehmen und keine Immunantwort auszulösen
Ohne Entzündungsreiz reagiert das Immunsystem der Schleimhaut auf Fremdantigene normalerweise mit Toleranz
Mechanismen:
- Apoptose von nahrungsantigenspezifischen T-Zellen
- Anergie (fehlende Reaktion auf ein Antigen), wenn Peptid ohne zusätzliche costimulierende Signale präsentiert wird
- Regulatorische T-Zellen entwickeln sich, die nach erneuter Begegnung mit Antigen aktiv antigen spezifische Reaktionen unterdrücken (TH3-Zellen bilden IL-4, IL-10 und TGF-Beta; TR1-Zellen sezernieren TGF-Beta in IL-10 abhängigen Art und Weise)
Gründe der Vielfalt der MHC-Proteine
MHC: Major Histocompatibility Complex:
Chromosomenabschnitt (kurzer Arm des Chromosoms 6), der Gene umfasst, die für Proteine kodieren, welche bei der Antigenpräsentation bedeutsam sind.
- > 100 Gene (5 x 106 Basenpaare)
- polygen: enthält mehrere MHC I und MHC II Gene, die für Proteine mit unterschiedlicher Peptidbindungsspezifität kodieren
- polymorph: für jedes dieser Gene gibt es bei verschiedenen Individuen unterschiedliche Allele
- kodominante Expression: väterliche und mütterliche Allele werden gleichberechtigt exprimiert
=> selbst eineiige Zwillinge sind im MHC nicht identisch => zeigt auch hier die strukturelle Vielfalt
[benötigt überarbeitung]
MHC [Funktion]
MHC => bedeutsam für Antigenpräsentation und Gewebetypisierung bei Organtransplantation
Klasse I: Proteine auf kernhaltigen Zellen, die Fremdepitope für zytotoxische T-Zellen präsentieren
Klasse II: Proteine auf immunkompetenten Zellen, die Fremdepitope für T-Helferzellen präsentieren => kennzeichnet Individualität der Zellen eines Organismus
- APC (Bsp. dendritischen Zellen) präsentieren kurze Peptide von Erregern den T-Zellen im Komplex mit spezialisierten, zelleigenen Oberflächenmolekülen
- Alle MHC-Moleküle sind durch eine Furche gekennzeichnet => in der Furche werden die prozessierten antigenen Peptide eingelagert
- antigene Peptide können spezifisch an Tasche in der Furche (mit entsprechenden Aminosäure-Resten) binden
Alle Zellen präsentieren MHC I, wenn keine Erreger die Zellen befallen haben, zeigensie ihre eigenen Proteine (Ausweis). Da die Zelle allein aber nicht entscheiden kann, was eigen und fremd ist, zeigt sie natürlich auch Proteine von Erregern, die sie befallen hat.
MHC II Proteine können aber ausschließlich von Immunzellen präsentiert werden, das diese ausschließlich fremde Proteine zeigen. Endosomen mit MHC II fusionieren mit Phagolysosomen -> Antigen-Peptid bindet mit MHC II
[benötigt überarbeitung]
