Katabolizem posameznih AK Flashcards
kofaktorji metabolizma AK
PLP (piridoksal fosfat)
FH4 (tetrahidrofolat)
BH4 (tertahidrobiopterin)
Kje sodeluje PLP? Iz česa nastane?
Sodeluje v reakcijah transaminacijah, kjer nase veže amino skupino in jo naprej odda drugi spojini, nastane iz vitamina B6
Kje sodeluje FH4? Iz česa nastane?
Sodeluje v prenosu enega C-atoma v različnih oksidacijskih stanjih. Vključuje se tako v razgradnjo kot v izgradnjo aminokislin, nastane iz folne kisline (vitamin B9)
Kje sodeluje BH4?
vključuje se v reakcije hidroksilacij obročev (npr. hidroksilacija fenilalanina v tirozin)
katabolizem AK, ki se sintetizirajo iz intermediatov glikolize - pomen
Katere so te AK
serin, glicin, cistein in alanin. Ko se te aminokisline razgrajujejo torej nastajajo intermediati glikolize ali piruvat, ti pa lahko vstopajo bodisi v glikolizo bodisi v glukoneogenezo. Z razgradnjo teh aminokislin lahko torej dobimo kot končni produkt glukozo ali pa CO2.
Iz katerega intermediata glikolize nastane serin?
iz 3-fosfoglicerata
Iz katerega intermediata glikolize nastaneta glicin in cistein?
iz 3-fosfoglicerata preko serina
Iz katerega intermediata glikolize nastane alanin?
iz piruvata (transaminacijo)
pretvorba alanina v piruvat
Alanin z encimom alanin aminotransferaza in kofaktorjem PLP odda svojo –NH2 skupino α-ketoglutaratu. Pri tem dobimo piruvat in glutamat
funkcije alanina
Alanin je zaradi te pretvorbe v piruvat tudi ena izmed glavnih glukoneogenskih aminokislin, nastaja pa v večini tkiv in služi tudi kot metoda za transport dušika v jetra
Kako se razgrajuje serin?
največkrat s transaminacijo: pri tem se pretvori v hidroksipiruvat, sledi redukcija in fosforilacija, tako da dobimo 2-fosfoglicerat. 2-fosfoglicerat se pretvori v fosfoenolpiruvat in še naprej v piruvat. Serin nam lahko da piruvat tudi neposredno z β-eliminacijo. Odstrani se –OH skupina, reakcijo pa katalizira serin dehidrataza
poti razgradnje glicina
1) z D-aminokislinsko oksidazo (klinično relevantna): vstopa kisik, izstopata pa vodikov peroksid in amonijak. Dobimo glioksilat, ki se s kisikom pretvori v oksalat. Lahko pa se glioksilat pretvori tudi v CO2 in H2O preko vmesne stopnje. V to reakcijo vstopa α-ketoglutarat, potrebujemo pa TPP kot kofaktor. Iz reakcije izstopa CO2, dobimo pa α-hidroksi-β-ketoadipat, ki se preko več stopenj pretvori v CO2 in H2O.
2) Gre za cepitev glicina na CO2, metilno skupino in amonijak, pri tem pa dobimo še NADH in energijo. Reakcijo katalizira glicin cepitveni encim oziroma glicin sintaza, v reakcijo pa vstopata še NAD+ in FH4, ki služi kot akceptor metilne skupine
Zakaj je pomembna pretvorba glicina v glioksilat?
ker oksalat, ki pri tem nastane, ni dobro topen in se obori v ledvičnih tubulih ter lahko povzroča nastanek ledvičnih kamnov.
reakcija pretvorbe glicina v serin
V reakcijo vstopa metilen-FH4, katalizira jo serin hidroksimetil transferaza, kofaktor pa je PLP
Kaj je glicin cepitveni kompleks?
mutliencimski kompleks, ki ima štiri encimske aktivnosti
Katere so encimske aktivnosti glicin cepitvenega kompleksa?
1) PLP-odvisna glicin dekarboksilaza
2) lipoamid vsebujoči protein
3) encim, ki zahteva FH4,
4) NAD+ odvisna dihidrolipoil dehidrogenaza, ki potrebuje FAD
patogenost odsotnosti glicin cepitvenega encima
neketonska hiperglicinemija
Klinično se bolezen kaže kot povečana serumska koncentracija glicina, to pa vodi v slab mentalni razvoj, saj glicin deluje kot inhibitorni nevrotransmitor
Kaj se zgodi pri razgradnji cisteina?
Pri razgradnji cisteina, se dušik pretvori v ureo, ogljikov skelet v piruvat, žveplo pa v sulfat. Sulfat se v vodnem mediju pretvori v kislino, zato se mora varno odstraniti
Kako poteka odstranjevanje sulfata, ki se pretvori v kislino?
preko izločanja z urinom bodisi s pretvorbo v PAPS (3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat), ki je donor sulfatne skupine in se vključuje v modifikacije ogljikovih hidratov ter aminokislin
Kako se cistein pretvori v piruvat?
Najprej se odstrani žveplov atom, nato pride do transaminacije
pretvorba triptofana in treonina v piruvat
Od triptofana se v več korakih lahko odcepi alanin, ki se nato pretvori v piruvat, treonin pa se lahko pretvori v glicin, ki se nato preko serina pretvori v piruvat
Kako je katabolizem AK povezan s citratnim ciklom?
Asparagin in aspartat sta povezana z nastankom oksaloacetata, ki je intermediat citratnega cikla. Asparatat se v oksaloacetat pretvori kar neposredno v reakciji transaminacije, ta reakcija pa je zelo reverzibilna, tako da lahko poteka v obeh smereh. Asparagin se v oksaloacetat pretvori preko aspartata, hidrolizo asparagina na amonijak in aspartat pa katalizira asparaginaza
Katabolizem katerih AK je povezan z nastankom alfa-ketoglutarata?
glutamata, glutamina, prolina, arginina in histidina
Kako se glutamat pretvori v alfa-ketoglutarat? Kaj se zgodi z alfa-KG potem?
direktno s transaminacijo ali reakcijo glutamat dehidrogenaze
alfa-KG se pretvori v malat, ki vstopa v glukoneogenezo - glutamat se sintetizira iz glukoze in se vanjo povrne (prah si in v prah se povrneš hehehe)
Kako se glutamin pretvori v glutamat?
Gre za hidrolizo, kjer nastaja amonijak, reakcijo pa katalizira glutaminaza
V katerih tkivih je pomembna glutaminaza?
še posebej pomembna v ledvicah, kjer se amonijak, ki pri tem nastaja, izloči z urinom, lahko pa se tudi konjugira z metaboličnimi kislinami in jih tako nevtralizira
Kako se prolin pretvori v glutamat?
preko vmesne stopnje glutamat semialdehida. Pri pretvorbi prolina v glutamat nastaja energija v obliki NADH in FADH2
Kaj poleg glutamata nastaja pri razgradnji histidina?
formil-FH4 in amonijak
Kaj nastaja pri cepitvi arginina? Encim? Kaj se zgodi z produktom?
Arginin cepi arginaza, kjer nastajata urea in ornitin, ornitin pa se v presežku transaminira v glutamat semialdehid, ki se oksidira v glutamat
Iz katerih esencialnih AK nastane sukcinil-CoA? Kako?
metionina, valina, izolevcina in treonina preko propionil-CoA
Propionil-CoA se karboksilira v reakciji, ki potrebuje biotin. Dobimo metilmalonil-CoA, ki se pretvori v sukcinil-CoA, za pretvorbo pa potrebujemo vitamin B12
razgradnja metionina
Metionin se v razgradnji najprej pretvori v S-adenozilmetionin (SAM), ki nato odda metilno skupino in se pretvori v S-adenozilhomocistein. S-adenozilhomocistein se pretvori v homocistein, ta pa se lahko pretvori nazaj v metionin (z vitaminom B12 in FH4) ali pa odda svojo žveplo v sintezo cisteina. Ogljikov skelet se v tem zadnjem primeru pretvori v α-ketobutirat (ketonska spojina), ki se pretvori v propionil-CoA, ta pa v končni fazi v sukcinil-CoA
razgradnja treonina
Treonin se razgradi z dehidratazo, ki je odvisna od PLP. Nastajata amonijak in α-ketobutirat, ki se pretvori v sukcinil-CoA. Treonin se lahko s PLP pretvori tudi v glicin s treonin aldolazo (nastaja še acetaldehid)
razgradnja valina, izolevcina in levcina ?
V prvem koraku pride do transaminacije, kar katalizirajo BCAA aminotransferaze, ki imajo visoko aktivnost predvsem v mišicah. V naslednjem koraku se α-keto analogi teh aminokislin oksidativno dekarboksilirajo z α-keto dehidrogenaznim kompleksom
Valin in izolevcin se pri tem pretvorita v sukcinil-CoA, tretja razvejana AK, levcin, pa se pretvori v acetil-CoA (acetil-CoA nam lahko da tudi izolevcin) in acetoacetat in je zato striktno ketogena aminokislina
namen razgradnje valina in izolevcina
pridobivanje energije in sinteza intermediatov citratnega cikla za regeneracijo drugih intermediatov
Kaj potrebujemo pri pretvorbi propionil-CoA v sukcinil-CoA? Kateri encim? (faking codependent bitches)
B12, ki potrebuje metilmalonil-CoA mutaza, ki katalizira premestitve na sosednjih C-atomih
zgradba B12
Vitamin B12 ima vezan kobalt, ki lahko tvori šest koordinativnih vezi in lahko nase veže različne skupine: ciano skupino (cianokobalamin), hidroksilno skupino (hidroksikobalamin), metilno skupino (metilkobalamin)
posledice pomanjkanja vitamina B12?
Kako zdravimo?
zadnja stopnja pretvorbe propionil-CoA v sukcinil-CoA okvarjena, metilmalonil-CoA pa se nato pretvarja v metilmalonilno kislino, ki je precej močna organska kislina in povzroči znižanje pH → metilmalonska acidurija
zdravimo z dieto z malo proteini
Kje nastane SAM in zakaj je pomemben?
SAM, ki nastane pri razgradnji metionina, je pomemben za donor metilne skupine
mehanizem delovanja SAM
Ko SAM odda metilno skupino nastane S-adenozilhomocistein (SAH), ki se pretvori v homocistein, ta pa se z metil-FH4 lahko pretvori nazaj v metionin. SAM je pomemben donor metilne skupine tudi v nekaterih drugih pretvorbah: noradrenalin → adrenalin, fosfatidiletanolamin → fosfatidilholin itd. Pomembni donorji metilne skupine v bioloških sistemih so torej N5-metil-tetrahidrofolat, S-adenozilmetionin in metilkobalamin
V kaj vodijo motnje v metabolizmu BCAA?
v ‘maple syrup urine disease
Gre za defekte v α-keto dehidrogenazne komplekse, kar povzroči nabiranje α-keto analogov BCAA. Ti se izločajo z urinom, ki mu dajo vonj po javorjovem sirupu, kopičenje α-keto analogov pa vodi tudi v nevrološke komplikacije. Zdravljenje je težko, saj so vse tri BCAA esencialne AK, zato jih ne moremo popolnoma izločiti iz prehrane, lahko pa omejimo njihov vnos
Katere AK so ketogene? Kaj to pomeni?
izolevcin, treonin, tri aromatske AK, levcin in lizin
ketogene AK = pri razgradnji dajo acetil-CoA bodisi acetoacetat
Katere AK so izključno ketogene?
lizin in levcin
katabolizem fenilalanina in tirozina? za nastanek česa je še pomemben tirozin?
Fenilalanin se pretvori v tirozin, zato je njun katabolizem enak. Tirozin se nato oksidativno razgradi, dobimo fumarat, ki vstopa v citratni cikel in nam da glukozo, ter acetoacetat, ki se lahko pretvori v acetil-CoA ali pa vstopa v ketogenezo. Tirozin je pomemben tudi zato, ker nam daje L-DOPA, ki pa je prekurzor za sintezo kateholaminov in melanina. Fenilalanin se pretvori v tirozin s fenilalanin hidroksilazo, ki je oksidaza z mešano funkcijo. Za delovanje je torej potreben molekularni kisik, kot kofaktor pa sodeluje še tetrahidrobiopterin, ki se pretvori v dihidrobiopterin (je donor vodikov)
nastanek in regeneracija tetrahidrobiopterina
Regeneracija tetrahidrobiopterina poteka z NADPH. Tetrahidrobiopterin se v telesu sintetizira iz GTP.
Kaj povzročijo mutacije v fenilalanin hidroksilazi?
fenilketonurijo (PKU). Gre torej za blok v pretvorbi Phe→Tyr, fenilalanin pa potem vstopa v rekacije transaminacije. Pri tem dobimo fenilpiruvat, ki se kopiči v jetrih, krvi in urinu. Fenilpiruvat nam lahko da fenilacetat in fenillaktat, ki ju zaznamo v urinu. PKU se kaže kot neonatalno bruhanje in mentalna zaostalost. PKU se zdravi s prehrano z manj fenilalanina, ki pa ni učinkovita v majhnem procentu pacientov, ki imajo PKU, ki je posledica defekta v regeneraciji BH4
katabolizem triptofana
v katabolizmu oksidira, kar nam da alanin, format in acetil-CoA. Triptofan je torej gluk- in ketogena aminokislina. Iz obroča triptofana lahko dobimo tudi NAD+ in NADP+, zato visoke količine zaužitega triptofana lahko nadomeščajo nizke količine zaužitega niacina
katabolizem treonina
Treonin se pri ljudeh lahko razgradi s treonin dehidratazo, ki nam da α-ketobutirat, lahko pa se razgradi tudi s treonin aldolazo, kar nam v jetrih da glicin in acetil-CoA. Treonin je torej gluko- in ketogena aminokislina.
katabolizem levcina
Levcin je izključno ketogena aminokislina in nam pri razgradnji da HMG-CoA, ki se razcepi na acetil-CoA in acetoacetat. Levcin je zato univerzalno gorivo, ki se uporablja predvsem v mišicah, v manjših količinah pa tudi v drugih tkivih
katabolizem lizina
Lizin se ne more transaminirati na svojih dveh amino skupinah, zato gre njegova razgradnja po drugačni poti. Med razgradnjo lizina dobivamo energijo v obliki NADH in FADH2, končni produkt razgradnje pa je acetil-CoA, zato je tudi lizin striktno ketogena aminokislina
defekti v metabolizmu AK z žveplom
o povezani z nastankom kvrnožilnih in nevroloških obolenj, ki so povezane predvsem s povečanimi koncentracijami homocisteina.
Kako nastane homocistein? V kaj se lahko pretvori?
preko SAM, ki odda metilne skupine. Pretvori se lahko v cistation (biosinteza cisteina, potreben je PLP) ali pa nazaj v metionin (potrebujemo vitamin B12).
mehanizmi, ki vodijo v kopičenje homocisteina
- Če pride do pomanjkanja vitamina B12, se homocistein ne pretvarja v metionin in se zato usmerja izključno v sintezo cisteina. Koncentracija cisteina sčasoma naraste, cistein pa deluje inhibitorno na encim, ki proizvaja cistation (cistation β-sintaza). Inhibicija te poti povzroči akumulacijo homocisteina.
- Homocistein se začne nabirati v telesu tudi če pride do mutacije v encimu, ki pretvarja metilen-FH4 v metil-FH4. V tem primeru so koncentracije metil-FH4 nizke, meti-FH4 pa je nujen za pretvorbo homocisteina v metionin. Zopet pride do sinteze cisteina, ki pa se sčasoma ustavi zaradi produktne inhibicije, kar povzroči akumulacijo homocisteina.
- Akumulacijo homocisteina povzroči tudi mutirana cistation β-sintaza ali pa pomanjkanje vitamina B6, kar prepreči pretvorbo homocisteina v cistation. Ves homocistein, ki nastane iz SAM se namreč ne more pretvarjati v metionin, zato se začne kopičiti.
povezava med homocisteinom in ROS + patološke posledice
Homocistein nam v prisotonsti kovinskih ionov povzroči nastajanje superoksidnega aniona, kar povzroči oksidativne poškodbe LDL in vodi aterosklerozo, hkrati pa homocistein reagira s tiolno skupino cisteina in tako povzroči modifikacije apolipoproteinov
vpliv homocisteina na vezivo
nase veže baker ter s tem inhibira lizil oksidazo (motena sinteza kolagena), fibroblasti pa ob prisotnosti homocisteina povečajo sulfatacijo proteoglikanov, kar vodi v granularne produkte namesto fibrilarnih.
katabolizem izolevcina
Izolevcin nam pri razgradnji da sukcinil-CoA in acetil-CoA in je tudi gluko- in ketogena aminokislina
