Introduction - Mise En Contexte Flashcards
Les données de phase 1 documente ? (3)
- dose maximum tolérée
- effets secondaires observés et leur fréquence
- effets inattendus
Quel est le but des études de phase 1(3) et pourquoi (2) ?
- Innocuité
- Tolérance
- Pk
= permet de faire choix des doses proposer en phase 2
= identifier la population cible
Quel est le but des études pré-clinique ? (2)
- pharmacologie
- toxicologie
Quel est le but des études de phase 2 ? (2)
Preuve de concept clinique basée sur :
- critère de jugement semblable a ceux de la phase 3
- marqueur indirect
Pourquoi étudier plusieurs doses ? (Point de vue Pk) (2)
Car on cherche a savoir :
- dose max et min de l’effet pour tracer courbe dose-effet afin de déterminer fenêtre thérapeutique
- on veut avoir une idée des profils des effets secondaires / innocuité du Rx
Quel paramètre pharmacocinétique représente l’exposition d’un organisme à un médicament ?
Air sous la courbe (AUC)
Linéaire : AUC augmente de manière proportionnel a la dose = change pas = extrapolation permise
**base pour les études de BioD(générique)
Comment peut-on vérifier la linéarité PK ?
Air sous la courbe = proportionnel avec la dose
D/CL = AUC = extrapolation de l’exposition
Que fait-on si la Pk s’avère non linéaire ?
Créer modèle qui tient compte du mécanisme identifier et on va faire des études pour documenter des changements avec la dose
En présence de non-linéarité PK, comment élucider le mécanisme sous-jacent ?
Déterminer L (in vitro), A (invivo), D (IV) ME
Si j’administre une dose orale de 100mg chez 2 sujets de même poids ou l’un est en santé et l’autre est atteint et que j’obtient le même AUC. Que peut on en tirer sur la clairance des 2 sujets ?
Si AUC est pareil = la clairance est la même pour les 2 sujets
Si j’administre une dose orale de 100mg chez 2 sujets de même poids ou l’un est en santé et l’autre est atteint et que j’obtient :
- AUC identique
- une augmentation du volume de distribution chez le sujet atteint
- une augmentation du temps de demi-vie chez le sujet atteint
Que pouvons nous tirer des données ?
La différence de volume de distribution est responsable de l’augmentation du temps de demi-vie
Si j’administre une dose orale et IV de 100mg chez 2 sujets de même poids ou l’un est en santé et l’autre est atteint et que j’obtient :
- AUC plus grand en IV chez sujet atteint et inchanger en orale
- Kel inchanger pour IV et Oral
- volume de distribution a peu prêt inchanger
- temps de demi-vie augmenter pour sujet atteint pour IV et oral
- BioD(F) diminuer chez le sujet atteint
-Clairance diminuer chez le sujet atteint
Que pouvons nous tirer des données ? (2)
- Kel est indépendant de la voie d’administration
- la différence de clairance est responsable de l’augmentation du temps de demi-vie
Pourquoi Sheiner suggère de classer les etudes selon leur objectif et non selon la phase de développement ?
Car le développement d’un médicament dévie souvent de l’approche longitudinale traditionnelle
Ex: oncologie approbation accélérer (maladie grave)
Quel est le choix de population approprié ? (2)
Type d’étude : Pharmacologie humaine
Phase 1A du développement clinique
- volontaire sains (en générale) : dose unique / répétées
biodisponibilité (F)
ADME
innocuité et tolérance - Patients si tox rx : Étude PK
Quel est le choix de population approprié ? (2)
Type d’étude : Pharmacologie humaine
Phase 2 du développement clinique
- volontaires sains : Nouvelles formulation
Étude d’interaction (aliment, autre Rx) - patients volontaires/ population spéciale : étude PK enrichie (insuffisance rénale ou hépatique = comorbidité mais pas la maladie)
Quel est le choix de population approprié ? (2)
Type d’étude : Exploration thérapeutique
Phase 1B du développement clinique
- patients : étude PK/PD (cancer, biologique)
- volontaires sains : Exploration PK/PD (explorer concentration/effet = aide a avoir un marketing plus rapide)
Quel est le choix de population approprié ? (1)
Type d’étude : Exploration thérapeutique
Phase 2 du développement clinique
- Patients : phase 2a = étude PK/PD définitive
Phase 2B = courbe dose/réponse + popPK pour populations spéciales(comorbidité = permet de voir si on a pas un marqueur PD qui est en corrélation avec le bénéfice clinique
Qu’est-ce qu’une étude de phase 2a ?
Type : exploratoire (dose finding)
Critère de jugement : PD ou activité biologique (preuve de concept, efficacité ou mécanisme)
Population : patients choisis
Objectifs : INNOCUITÉ + EFFICACITÉ
- caractérisation relation dose - exposition - réponse
- type de sujet
- fréquence d’administration
- dose efficace minimal (MED)
- dose maximale tolérée (MTD)
- sélection de la dose utiliser en phase 2B
Quand a lieu une rencontre avec la FDA lors du développement d’une étude ? (4)
Après :
Étude de phase 1
Étude exposition - réponse
Étude phase 2a
Étude phase 2B
Quel est le but des rencontres avec la FDA ?
Éviter des échecs au niveau des essais cliniques :
- dose trop élevée( innocuité ) / trop faible (efficacité)
- durée de l’étude
- sélection inapproprier (sévérité maladie)
- variabilité observé dans la réponse mesurer (paramètre)
- effet observé dans groupe placebo
- perte de patient
Qu’est-ce qu’une étude de phase 2B ?
Type : - exploratoire (dose -ranging)
- confirmatoire exceptionnellement (énoncé d’avance/ étude pivot)
Critère de jugement : efficacité (démontré une évidence statistiquement significative)
Population : patients (rigoureux : même critère inclusion/randomisation que phase 3)
Objectifs : - fournir les premières démonstrations d’efficacité
- caractériser la courbe dose -réponse
- préciser les doses optimales et la MED
Qu’est-ce qu’un objectif dans une études clinique ?
La raison d’être de l’essai
Question scientifique a laquelle on doit apporter une réponse
Simple et comprendre un verbe d’action
Qu’est-ce qu’un critère de jugement/ endpoint dans une étude clinique ?
Mesure utilisée pour évaluer l’effet du médicament
Il est choisi en fonction de l’objectif étudiée et l’hypothèse sous-jacente
Doit être justifier
Quels sont les raisons d’être des études de phase 2 et comment s’en assurer ? (3)
- obtenir une évidence préliminaire de l’efficacité d’un nouveau traitement (preuve de concept, influence sur la mesure d’un résultat)
Comment : poser les bonnes questions et en les priorisant au niveau des protocoles - identifier les effets secondaires et tenter d’en établir la causalité
Comment : suivit étroit des patients - obtenir les renseignent sur essentiels à la conception des études de phase 3
Comment : * étude pilote (bonification méthodologie)
* étude de faisabilité ( évaluer vitesse de recrutement)
* étude de la relation dose - exposition - réponse (PK/PD,biomarqueur)
Quel sont les questions exigeant une réponse en phase 2 face au Première étude d’efficacité ? (3)
- Comment peut-on évaluer l’efficacité clinique dans une période de temps raisonnable ?
- Est-ce que les propriétés pharmacologique du médicament se traduisent en un bénéfice clinique ?
- Quelle est la relation dose/concentration/effet ?
Quel sont les questions exigeant une réponse en phase 2 face au études PK complémentaires ? (2)
- Quelles sont les interactions médicamenteuse susceptibles d’agir sur l’efficacité ou la sécurité du nouveau Rx ?
- Comment doit-on ajuster la dose chez les populations spéciales ?
Quel est le défi des étude de phase 2 ?
Évaluer la faisabilité de l’étude
Subject recrutement : Lasagna’s Law
Pré-Study : savoir si centre de recherche a assez de patient pour l’étude (+ patients)
Post - study : voir s’il y a assez de patients pour faire l’étude (+ patients)
Durant - study : - patients
Que ce passe t’il s’il n’y pas assez de patient durant l’étude ?(3)
- Un bon Rx peut être rejeté
- Un piètre Rx n’est pas rejeté
- Une dose inadéquate sera utilisée pour la phase 3 ($$$$)
Quel sont les données requises avant d’initier les études de phase 3 visant a confirmer l’efficacité du médicament ? (6)
Dose/ concentrations plasmatiques associées à la fenêtre thérapeutique :
- Effet PD minimal (combien de temps effet dure )
- Dose/concentration maximale
- Dose maximale tolérée (MTD)
- Effet PK maximale dans l’intervalle posologique
Intervalle posologique
- basé sur PK = T1/2 biologique
- basé sur PD = T1/2 pharmacologie
Méthode d’administration
- a jeun ou repas
Choix des paramètres d’efficacité primaire
- biomarqueur
- paramètre substitut
- issue clinique
Choix des paramètres d’innocuité
- effets secondaires attendus (demander s’il y a des changement au niveau de la santé du patient)
- effets secondaires( observé chez animale, prévisible/imprévisible)
Caractéristiques des patients
- critères d’inclusion/exclusion baser sur interaction concomitante ou maladie(degrés)
Évaluation préliminaire de l’activité ou du potentiel thérapeutique chez volontaire sain
Qu’est- ce qu’un effet recherché directe ? Donner exemples
Effet mesurable après administration d’une SEULE dose
Ex: Hypotenseur = pression artérielle
Hypoglycémique = glycémie
Diurétique = diurèse (pipi)
Anesthésique = EEG (activité électrique du cerveau)
Évaluation préliminaire de l’activité ou du potentiel thérapeutique chez volontaire sain
Qu’est- ce qu’un effet recherché après provocation ? Donner exemples
Effet mesurable après administration d’une SEULE dose
Ex: Analgésique = neurostimulant (douleur)
Bronchodilatateur = test de provocation (volume respiratoire)
Agents cardiovasculaires = pression artérielle, pouls
Évaluation préliminaire de l’activité ou du potentiel thérapeutique chez volontaire sain
Qu’est- ce qu’un effet secondaire ? Donner exemples
Effet mesurable après administration (pas directe):
- d’une seule dose
Ex: nystagmus = anticonvulsivant
Sécheresse de la bouche = anticholinergique - répétée
Ex: blanchiment de la peau = corticostéroïde topique
Pourquoi la voie d’administration est-elle importante ?
- Effet sur l’exposition corporelle:
Quantité rx qui atteint la circulation sanguine = ADME = PK = joue sur efficacité/sécurité
IV = + rapide
Orale = + lent = influence BioD - Effet sur la réponse PD : BIOLOGIQUE
Manière dont Rx interagit avec récepteurs, enzyme = réponse thérapeutique ou indésirable
IV = + rapide
Orale = durée/délai d’action, intensité de la réponse
Pas lié à la quantité de rx présent dans le sang
Quel est la différence entre un plan exprémental et devis expérimentale ?
Plan expérimentale : Chasser-croisé , parallèle (analyse statistique qui est compris dans le devis)
Devis expérimentale : Double insu, randomiser
