Dose / Exposition / Réponse

Question 1

Quel sont les objectifs des études dose-réponse ? (2)

Answer 1

1- établir relation entre dose et efficacité ou effets secondaires
2- démontrer une évidence d’efficacité en présence d’un groupe placebo après avoir préalablement établi la méthode statistique pour l’analyse primaire de l’efficacité (différence significative entre groupe posologique et posologique / placebo, tendance significative positive avec augmentation de la dose, même en absence de différence entre 2 doses)

Question 2

Population étudiée: Quel sont les avantage du groupe témoin placebo lors d’étude dose-réponse ? (2)

Answer 2

Efficience du devis expérimental :
- estime l’effet pharmacologique total du traitement (amplitude)
- assure une économie de sujets (moins besoin) car différence plus grande (Tx-placebo) que (Tx-Tx2)
- diminue risque mauvais choix (dose inefficace/toxicité) si dose optimal est inconnu
- capacité de minimiser au maximum les biais (sujet ou investigateur) car seulement 1 groupe placebo

Facilite l’interprétation de l’efficacité a certaines dose :
- relation dose-effet s’avère mono tonique (même effet toutes les doses)
- corrélation significative (dose-effet) est observé, en absence de différence significative entre les doses (on peut établir l’évidence d’efficacité (POC) mais cela n’indique pas quelles doses sont efficace mise a part la plus élever)

Question 3

Population étudiée :Quel sont les désavantages du groupe témoin placebo lors d’étude dose-réponse ? (2)

Answer 3

Préoccupation éthique :
- Inacceptable s’il existe un Rx efficace (ex: mort ou morbidité)
- acceptable si : conditions moins sérieuse
Si toxicité du Tx test est substantielles(minimum) VS les bénéfices escomptés
Lorsqu’on accepte des modifications au devis expérimental (MDE)

Question 4

Vrai ou faux ?

Dans les cas de maladies graves ou potentiellement mortelles, avec évolution irréversible, il peut être inacceptable, sur le plan éthique, de mener des essais à des doses inférieures à la dose maximum tolérée (DMT)

Answer 4

Vrai

Question 5

Régime posologique: quel est la différence entre dose finding et dose ranging ?

Answer 5

Dose finding : Phase 2a
Étude initiale
trouver dose potentiellement efficace (dose inefficace à dose efficace maximum)
estimer a partir des données de phase 1 et pré-clinique

Dose ranging : Phase 2b
Étude subséquente
Déterminer intervalle de dose optimales pour un patient données
Bonne séparation entre dose associé aux effets vs indésirable (EC50)
*ne pas choisir la plus haute dose tolérée(risque effet secondaire)

Question 6

Plans expérimentaux : qu’est-ce qu’un plan parallèle ? (3)

Answer 6

Répartition aléatoire des sujets dans plusieurs groupes à dose fixe
Utiliser: réponse a long terme, chroniques
Réponse difficilement réversibles
Info robuste sur l’innocuité (duré d’ exposition fixe pour un temps donné)

Question 7

Plans expérimentaux : quels sont les avantages des plans parallèles ?(4)

Answer 7

• permet d’obtenir la relation dose-effet moyenne d’un groupe
• possibilité de vérifier la sensibilité de l’essai avec essai a 3 bras
• un groupe placebo n’est pas essentiel si la pente de la relation dose effet est positive (POC)
• protocole peut complexe

Question 8

Plans expérimentaux : quels sont les désavantages des plans parallèle ? (4)

Answer 8

1. permet pas d’obtenir la distribution ni la forme des courbes dose-effet chez UN sujet donné(donne pas sensibilité/réponse individuelle)
2. Un groupe témoin est nécessaire pour mesurer l’ampleur de l’effet (placebo/Tx réf avec effet limité)
   3.Faiblesse/ absence de la variabilité estimée
3. Biais dans les paramètres estimés = patient très sensible qui reçoit la dose la plus forte peut se retirer de l’étude

Question 9

Plans expérimentaux : qu’est-ce qu’un plan factoriel?

Answer 9

Recommandé pour les traitements constitués d’une combinaison de 2 produits (synergie d’action ou diminution des effets secondaires)

Question 10

Plans expérimentaux : quels sont les avantages des plan factoriel ?(2)

Answer 10

• Plusieurs doses fixes ou combinaisons de doses fixes peuvent être comparées
• la taille de chaque cellules n’est pas critique car toutes les données peuvent servir à établir la relation dose-effet

Question 11

Plans expérimentaux : quels sont les désavantages des plan factoriel ?

Answer 11

Si doses plus faibles sont utiliser VS doses commercialisées doit avoir plus de sujets dans ce groupes et groupe placebo

Question 12

Plans expérimentaux : qu’est-ce qu’un plan chassé-croisé ? (2)

Answer 12

1 Séquence ou le même patient reçoit le médicament a des doses différentes fixes

3 conditions essentielles:
Retour a l’état basal après interruption traitement
Effets immédiats,aigus ou réversibles
Maladie raisonnablement stable

Question 13

Plans expérimentaux : quels sont les avantages des plan chassé-croisé ? (3)

Answer 13

• Plusieurs dose par sujets (distribution de la courbe dose-effet de chaque sujet)= sensibilité du sujet + courbe moyenne de la population
• Moins de patients nécessaires
• Variables dose et temps ne sont pas confondues

Question 14

Plans expérimentaux : quels sont les désavantages des plan chassé-croisé ? (6)

Answer 14

• Interaction par période demeure possible (effets différés ou carry-over)
• Interruption du Tx entre les périodes (wash-out)
• Requiert une plus grande coopération du patient (longue étude)
• Attrition élevée (drop-out) = possibilité perte de puissance pour pouvoir démontrer efficacité
• non représentatif de la pratique clinique
• problème éthique

Question 15

Plans expérimentaux : qu’est-ce qu’un plan ajustement forcé de la posologie ?

Answer 15

Chaque patient reçoit une série de doses croissantes

Question 16

Plans expérimentaux : quels sont les avantages des plan ajustement forcé de la posologie ? (2)

Answer 16

Relation dose-effet individuelle possible
Possibilité d’ajouter un groupe témoin (placebo ou Tx réf à effet minimal)

Question 17

Plans expérimentaux : quels sont les désavantages des plan ajustement forcé de la posologie ? (3)

Answer 17

• permet pas de dissocier l’effets attribuable à l’augmentation de la dose de celui attribuable à la durée de Tx ou des doses cumulées (pas un temps fixe pour une dose donnée)
• fournit peu de données sur les effets indésirables qui sont bien souvent liées au temps
• tendance à l’amélioration spontanée (régression à la normale)= possible que les valeurs de base soit plus élevé au début et que sa se normalise après donc on peut sous-estimer l’effet car on compare pré et post dose

Question 18

Plans expérimentaux : qu’est-ce qu’un plan ajustement facultatif de la posologie ou dose-titration ? (2)

Answer 18

• La posologie est ajustée jusqu’à l’obtention d’un résultat donné
• Si l’effet thérapeutique est rapide et réversible

Question 19

Plans expérimentaux : quels sont les avantages des plan ajustement facultatif de la posologie ou dose-titration ? (3)

Answer 19

• L’essai est controlé par une période initiale sous placebo = propre contrôle
• Les règles de dosage sont prédéfinit
• L’effet favorable ou défavorable à atteindre est pré-définit = critère de jugement

Question 20

Plans expérimentaux : quels sont les désavantages des plan ajustement facultatif de la posologie ou dose-titration ? (3)

Answer 20

• on observe souvent une courbe dose-effet en forme de U inversé
• Fiabilité des pré-suppositions du modèle : il est difficile de dissocier les effets imputables au temps de ceux attribuables à la dose (surtout si les effets indésirables son étudiés) = problème modélisation
• complexité du protocole

Question 21

Plan expérimentaux : qu’est-ce qu’une courbe dose-effet en forme de U inversé ? (4)

Answer 21

• plan facultatif
• courbe effet vs la dose on peut observer qu’a des doses plus élevées les effets sont plus bas
• raison : les patients qui sont pas répondants ou résistants au Rx donc ils peuvent pas avoir des effets aussi haut que les doses les plus basses
• effet diminue avec la dose

Question 22

Critère de jugement : quel sont les questions fondamentales à se poser lorsque nous faisons le choix des paramètres d’efficacité ? (3)

Answer 22

1. Peut-on mesurer l’effet dans ce court laps de temps ? (6 semaines)
   
   • validité (précision/exactitude/reproductibilité = biomarqueur)
   • facilité de la technique (complexe/coûteuse)
2. Données essentielles ou facultatives ?
   
   • +variables étudiées = + analyse et interprétation seront longue
   • prioriser le paramètres essentiel a l’interprétation du succès de l’étude (+ mesures = + chance de faire d’erreurs)
3. Peut-on transposer le résultat dans un contexte clinique ?
   
   • on doit avoir une corrélation entre le bénéfice clinique et le bimarqueur

Question 23

Critère de jugement : quel sont les critères de jugement a tenir en compte lorsque nous faisons le choix des paramètres d’innocuité ? (3)

Answer 23

1. seulement les effets secondaires les plus fréquents peuvent être détectés à cause de la taille d’échantillon restreinte
2. impossible d’interpréter les effets secondaires non spécifique(nausées, maux de têtes)
3. difficile d’établir la causalité pour un nouveau Rx en phase 2

Question 24

Critère de jugement : quel solution pouvons nous suggérée pour établir la causalité pour un nouveau Rx en phase 2 ?

Answer 24

• Réintroduire le Rx = réexposer le patient = permet de confirmer si ES relier au Rx
• Double insu contre placebo
• conditions : réaction réversible
  Pas trop incommodante
  Ne met pas la vie du patient en jeu
  Si on voit encore les effets après la réexposition = ES pas relier au mécanisme d’action du Rx

Question 25

Critère de jugement : qu’est-ce que le critère d’arrêt pour la toxicité ?

Answer 25

Probabilité qu’un effet secondaire soit du au hasard On a une taille d’échantillon et on veut savoir c’est quoi la probabilité qu’on observe un effet indésirable chez les patient

Question 26

Étude dose- réponse : Qu’entend-on par une étude dose/réponse ? (3)

Answer 26

- On a différents groupes, différents patients par dose - Donne une idée de la proportion de patients qui répondent (probabilité) ou de la réponse moyenne d’un groupe à une dose donnée - Tiens pas compte de la variabilité ni de la sensibilité

Question 27

Étude exposition-réponse : Qu’entend-on par une étude exposition/réponse ? (3)

Answer 27

Données PK et PD obtenues chez un même individu Donne une indication de la sensibilité individuelle et de la variabilité chez différents individus (EC50)

Question 28

Étude dose-exposition-réponse implique une dose unique ou une dose multiple chez un patient?

Answer 28

Dose multiple

Question 29

Pourquoi Cpss est si important lorsqu’on parle de modélisation dose-exposition-réponse ?

Answer 29

Cpss = concentration plasmatique a steady state C’est la concentration qui nous permet d’avoir la sensibilité chez les patients parce que il est moins variable que le Cpssmax et moyen on utilise le Cpssmin pour déterminer la variabilité et guide prochaine étude

Question 30

Étude exposition-réponse: quel sont les 2 approches de modélisation pour la relation concentration -réponse ?

Answer 30

1. Approche traditionnelle 2. Concentration controlé (peu utilisée)

Question 31

Étude exposition-réponse: qu’est ce que l’approche traditionnel lorsqu’on parle de la relation concentration -réponse ?(3)

Answer 31

- Consiste a mesurer, a l’état d’équilibre stationnaire, les Cp chez les patients qui ont reçu une dose de Rx, et relier les Cpss mesurées a l’effet observé. - Devis : plan parallèle, plusieurs doses fixes - Biais possible mais évité si relation concentration-effet suivi chez un même individu

Question 32

Étude exposition-réponse: qu’est ce que l’approche concentration controlée lorsqu’on parle de la relation concentration -réponse ? (5)

Answer 32

- Consiste à randomiser chaque patient à une concentration-cible (Ajustement de la dose pour atteindre la Cp ciblée et mesure de l’effet) - Requière une méthode d’analyse des Cp en temps réel - Augmente puissance - Meilleur contrôle exposition pour rx tox - Absence biais observé

Question 33

Quel est l’idéale du devis expérimental lors des étude de phase 2 ?

Answer 33

Garder le devis le plus simple possible et tester une seule hypothèse = prendre le moins de temps possible Mieux vaut un devis sous-optimal qui permet de recruter que d’avoir a modifier le protocole en cours d’exécution, faute de sujets

Question 34

Régime posologique : Vrai ou faux on peut observer une relation dose-effet monotonique quand : 1. Les doses sont maximales 2. Les doses ne sont pas suffisamment efficaces 3. Le biomarqueur n’est pas adéquat

Answer 34

1. Vrai = plateau 2. Vrai car pas d’effet ou très peut d’effet 3. Vrai car si on a pas le bon biomarqueur on voit pas d’effet

Question 35

Choix de la dose : pourquoi on choisit 2 doses actives en plus d’un placebo ? (3)

Answer 35

1. Pour diminuer les risques d’échec En utilisant 2 doses txtest on diminue les chances que la même erreur ne se reproduise dans les 2 groupes (ex: erreur d’administration,l’insu) 2. Pour augmenter la puissance de la comparaison du Txtest VS placebo En utilisant 2 groupes actifs on augmente le nombre de patients = + sujets = + puissance 3. Pour facilité l’interprétation de l’efficacité absolue(validité interne) En ajoutant un standard interne d’efficacité(ex: comparaison Txref vs placebo)

Question 36

Population étudiée : les critères de sélection en phase 2 vise à quoi ? (2)

Answer 36

1. Minimiser le risque chez les patients (critères inclusion et d’exclusion stricts)= surtout phase 2a 2. Obtenir un groupe aussi homogène que possible pour facilité l’interprétation des résultats = diminuer la variabilité au niveau de l’effet (âge,sévérité,durée maladie, exclusion de certain type de Rx sauf si analyse popPK prévue)

Question 37

Population étudiée : qu’est-ce qu’on peut affirmer sur la taille de l’échantillon en phase 2 ?(2)

Answer 37

1. En générale, pas de calcul formel pour l’efficacité (recherche une évidence ou une tendance = exploratoire) 2. Taille de l’échantillon sera toujours insuffisant pour évaluer la sécurité (effet indésirable)

Question 38

Quel sont les points essentielle pour avoir la qualité d’un essai clinique bien conçu qui peut mener a une étude confirmatoire ? (5)

Answer 38

1. Hypothèse et objectif définis d’avance 2. Groupe témoins approprié 3. Allocation aléatoire 4. Méthodes de mesure de al réponse bien définies et fiables 5. Utilisation des autres techniques pour minimiser le biais d’insu