Introduction Flashcards
rappel :
objectif primaire de la phase 1 (2)
tolérabilité / PK
indépendamment de la pop. étudiée et des paramètres secondaires
Rappel :
LADME
Libération et absorption (4)
- Caractéristiques physico-chimiques générales (Kp, solubilité, acide ou base , sel, stabilité)
- Linéarité (prop. ak la dose cinétique d’absp)
- Influence de la voie d’admin (F, tolérance)
- Admin aux repas ( ralentissement vidange gastrique, ^ débit hépatique)
Rappel :
Distribution : 2
- Compartiment sanguin
- compartiment tissulaire
Rappel :
Métabolisme : (4)
- Contribution des organes d’élimination
- Enzymes responsables de la biotransformation
- Importance de PPH
- Cinétique linéaire ou saturable
Rappel :
Élimination (4)
- vitesse d’élimination de l’organisme
- rein
- bile
- salive
Rappel :
mx problèmes (etc.)
- faible slb
- forte liaison aux prots
- PPH
- t1/2 courte/longue
- cinétique n-linéaire
Choix de la pop. étudiée :
sujet sain ?
sujet malade ?
phase 1 ou phase 2 ?
=> dépend de la classe thérapeutique
=> toxicité du produit
=> lasagna’s law
Différence entre
VRAIS PATIENTS
vs
Volontaires malades
=> les 2 sont atteints de la maladie
vrais patients : they are asked by their MD to enter a study (son propre médecin traitant
avec un lien de confiance)
volontaires : malades qui s’inscrivent d’eux mêmes à l’étude
Pharmacologie humaine :
types de populations en fct des phases
phase 1 ( 5)
phase 2 (2)
phase 1 : volontaires sains (général) : -Premières doses uniques -Admin.répétée -F -MTB -Innocuité et tolérance Exploration PK/PD
phase 2 :
volontaires sains :
-Nouvelles formulations
-Études d’intéraction
Exploration thérapeutique : phase 1 (2) Phase 2 (3)
phase 1 :
Pts : études PK/PD
pts volontaires : PK/PD chez insuffisants rénaux ou hépatques
phase 2 : Pts : -étude PK/PD définitive (2a) -Courbe D-R (2b) -Pop. spéciales (2b) : eg : pédiatrie, gériatrie, obésité, IR,IH, pregnant
Questions à répondre en phase 2
Premières études d’efficacité (3)
- comment évaluer l’efficacité clinique ds une période de temps raisonnable
- propriétés pxgiques du mx se traduisent en un bénéfice clinique
- relation D-C-E (effet qu’on peut mesurer rapidement / relation entre ce que tu mesures et effet du mx)
Questions à répondre en phase 2
Études PK subséquentes (2)
- Intéractions mx susceptibles d’agir sur l’efficacité/sécurité du new mx
- comment doit-on ajuster la dose chez pop.spéciales ?
Raisons d’être des études de phase 2 ?
(3) et comment ?
- obtenir une ÉVIDENCE PRÉLIMINAIRE DE L’EFFICACITÉ d’un new treatment ( voir une tendance)
a) comment : poser les bonnes q? et les prioriser au niveau des protocoles - identifier les e.i et tenter d’en établir la causalité
a) comment ? : suivi étroit des patients (différents évaluateurs pr pas briser l’insu) - Obtenir les renseignements essentiels à la conception des études de phase 3 => études pilotes, faisabilité, relation dose-exposition-réponse
Données requises avant d’initier les études d’efficacité (confirmation thérapeutique)
(3)
- Doses ou [c] plasm. associées à la fenêtre thérapeutique
- Intervalle posologique
- Méthode d’admin
Données requises avant d’initier les études d’efficacité
3
choix
- choix du paramètre d’efficacité primaire (bmx, paramètre substitut, issue clinique)
- Choix des paramètres d’innocuité (effets secs attendus ? après cb de temps ? à quelle dose ?)
- Caractéristiques des pts => balises ds les critères d’inclusion/exclusion
Principales études PK - phase 2
3 études + raisons d’être
- variabilité intra + inter-sujet ===> estimer la variabilité attendue pr permettre de prédire la taille d’éch. pr études de phase 2/3
- Prop. de la dose ===> paramètres PK sont linéaires ds la fourchette de doses proposées
- Étude PK/PD ===> déterminer la relation [c]-effet
Principales études PK -Phase 2/3
Pops.spéciales et études spécifiques
5
effet âge IR IH Validation du régime posologique après doses multiples Int. mx
Projections :
monographie / profil-cible (6)
- Pxgie clinique (PD/PK)
- Contres indications
- mises en garde
- précautions à prendre
- surdosage et traitement du surdosage
- posologie et mode d’emploi (pop.spéciales)
Pk étudier plusieurs doses ?
POV PD
établir la courbe D-R => déterminer la partie n-linéaire)
=> savoir nos doses choisies se situent où dans la courbe D-R
Pk étudier plusieurs doses ?
POV PK
cherche à caractériser la lnéarité dans la fenêtre thérapeutique qui nous intéresse
Si pk n-linéaire , quelles pourraient être les causes ?
mtb, induction ?
=>revenir en arrière en phase 1 chez les animaux, humains, in vivo
Les conclusions tirées d’une comparaison des paramètres PK d’un mx donné p.o à 2 pop. diffé => interpréter avec prudence , pk?
on a besoi de savoir AUC et F chez la pop. spéciale
Exploration PK/PD : phase 1b
peut-on observer l’effet chez le volontaire sain
sauver bcp de temps déterminer la [c] qui serait efficace chez les pts pr avoir un début de l’effet
Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.
classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::
effet mesurable après admin. d’une dose aigue (5)
effet recherché direct :
hypotenseur hypoglycémie diurétique curare anesthésique
Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.
classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::
effet recherché après provocation (2)
Analgésique (neurostimulation)
Bronchodilatateur
Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.
classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::
Effet secondaire (2)
nystagmus
sécheresse de la bouche
Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.
classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain :: PHASE 1B
Effet mesurable après administration répétée
Effet secondaire : blanchimet de la peau : corticostéroide
Études de cas :
Carvedilol
objectif :
est-ce que le carvedilol est un b-bloqueur pur (pas bloquer alpha)
études de cas :
carvedilol :
période de stabilisation
Pour chaque patient, on savait quelle dose il fallait donner pour obtenir la mm réponse
doses ascendantes = pour déterminer le seuil pr chacun des pts
études de cas :
carvedilol :
3 tests de provocation :
- isoprotérénol (agoniste bêta)
- ang 2
- phényléphrine (agoniste alpha)
en voyant les concentratons sériques du phenyléphrine
on peut voir une grosse diminution au début suivi d’une stabilisation
=> cela implique qu’il ya un bloquage (après admin IV) par le carvedilol
Relations pk/pd individuelles
1 ligne = 1 patient
=> dépendant des patents et comment ils réagissent => ces derniers ont des différentes intensités de réponses face au bloquage alpha/beta
Exploration PK/PD : phase 2a
évaluation des effets recherchés :
3 (4 ish) q? fondamentales
-peut-on mesurer l’effet
(validité et facilité)
-peut-on le mesurer plusieurs fois
-Est-ce nécessaire de le mesurer ? (données essentielles ou facultatives) => pcq + de variables => analyse + longue
-peut-on transposer le résultat dans un contexte clinique
Exploration PK/PD : phase 2a
évaluation des effets indésirables (3)
- slm les effets secs les fréquents p-e détectés
- impossible d’interpréter les e.i n-spécifiques
- difficile d’établir la causalité
Exploration PK/PD : phase 2a
évaluation PD (2 )
Importance des temps de collecte des mesures PD (temps optimaux)
Facteurs à considérer
Exploration PK/PD : phase 2a
évaluation PK (5)
- suivi étroit en phase 1b et 2a : obtenir info sur relation PK/PD + mieux comprendre méc.action et relation [c]-effet
- cmax et auc : préférables pr évaluer le niveau d’expo. syst.
- CP son essentielles pr interprter les données d’efficacité
- réponse PD est n-linéaire : doubler dose =/= doubler effet
- pk est n-linéaire : trouver la source de n-linéarité
Terminologie
- dose-réponse
- exposition - réponse
- dose - exposition -réponse
- mesurer effet en fct de la dose PK.
- ^^ dose => effet ^^ ??? on va mesurer les moyennes des différentes doses
- [c] plasm/ effet en fct du temps ( ça p-e AUC ou autres paramètres pk) chez un MEME SUJET
- PD PD
- plusieurs doses , concentrations, courbes d-r, chez plusieurs patients (lien entre pk et pd)
terminologie :
phase 2a
études PILOTES visant à évaluer efficacité et innocuité
- phase qui survient parès la complétion des études de phase 1 et de la PREMIÈRE ÉTUDE EXPOSITION -RÉPONSE avant le début des études de phase 2b et 3
étude de phase 2a type critère jugement population objectifs (3)
- exploratoire
- pd ou act. biologique
- pts ou volontaires sains (1b)
- caractériser la relation d-e-r, type de sujet, fréquence d’admin
- 2MED et tester dose voisine de DMT
- identifier la dose qui sera utilisée en 2b
Transition 2a-2b
but :
rencontre ak fda apres phase 1, avant le début de phase 2b et phase 3
but : éviter les échecs au niveau des E.C suite à (dose trop high, low, histoire naturelle de la maladie)
TErminologie : études de phase 2b
- essais random et contrôlés visant à évaluer l’efficacité et innocuité
- démonstration plus rigoureuse de l’efficacité d’un mx (RAREMENT CONFIRMATOIRE)
- E.C qui procurent fondements pr déterminer s’il existe une évidence substantielle pr supporter les allégations d’efficacité
études de phase 2 b
type
critère
pop
objectifs
exploratoire (rarement confirmatoire)
- efficacité
- patients uniquements
- fournir first démon. d’efficacité
- caractériser courbe d-r
- préciser les doses optimales et la med
Dose ranging
vs
dose findng
exploration du régime posologique => 2a
-intervalles de doses que notre mx va être efficace
détermination du régime posologique => 2b
- vrm les 2 doses pot. efficace => on va checker la relation pkpd entre les doses
