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SBP 3021 > Introduction > Flashcards

Introduction Flashcards

1
Q

rappel :

objectif primaire de la phase 1 (2)

A

tolérabilité / PK

indépendamment de la pop. étudiée et des paramètres secondaires

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2
Q

Rappel :
LADME
Libération et absorption (4)

A
  • Caractéristiques physico-chimiques générales (Kp, solubilité, acide ou base , sel, stabilité)
  • Linéarité (prop. ak la dose cinétique d’absp)
  • Influence de la voie d’admin (F, tolérance)
  • Admin aux repas ( ralentissement vidange gastrique, ^ débit hépatique)
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Q

Rappel :

Distribution : 2

A
  • Compartiment sanguin

- compartiment tissulaire

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4
Q

Rappel :

Métabolisme : (4)

A
  • Contribution des organes d’élimination
  • Enzymes responsables de la biotransformation
  • Importance de PPH
  • Cinétique linéaire ou saturable
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Q

Rappel :

Élimination (4)

A
  • vitesse d’élimination de l’organisme
  • rein
  • bile
  • salive
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6
Q

Rappel :

mx problèmes (etc.)

A
  • faible slb
  • forte liaison aux prots
  • PPH
  • t1/2 courte/longue
  • cinétique n-linéaire
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7
Q

Choix de la pop. étudiée :

sujet sain ?
sujet malade ?

phase 1 ou phase 2 ?

A

=> dépend de la classe thérapeutique
=> toxicité du produit
=> lasagna’s law

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8
Q

Différence entre
VRAIS PATIENTS
vs
Volontaires malades

A

=> les 2 sont atteints de la maladie

vrais patients : they are asked by their MD to enter a study (son propre médecin traitant
avec un lien de confiance)

volontaires : malades qui s’inscrivent d’eux mêmes à l’étude

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9
Q

Pharmacologie humaine :

types de populations en fct des phases

phase 1 ( 5)

phase 2 (2)

A 
phase 1 :
volontaires sains (général) :
-Premières doses uniques
-Admin.répétée 
-F
-MTB
-Innocuité et tolérance
Exploration PK/PD

phase 2 :
volontaires sains :
-Nouvelles formulations
-Études d’intéraction

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10
Q 
Exploration thérapeutique :
phase 1 (2)
Phase 2 (3)
A

phase 1 :
Pts : études PK/PD
pts volontaires : PK/PD chez insuffisants rénaux ou hépatques

phase 2 :
Pts : 
-étude PK/PD définitive (2a)
-Courbe D-R (2b)
-Pop. spéciales (2b) : 
eg : pédiatrie, gériatrie, obésité, IR,IH, pregnant
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11
Q

Questions à répondre en phase 2

Premières études d’efficacité (3)

A
  • comment évaluer l’efficacité clinique ds une période de temps raisonnable
  • propriétés pxgiques du mx se traduisent en un bénéfice clinique
  • relation D-C-E (effet qu’on peut mesurer rapidement / relation entre ce que tu mesures et effet du mx)
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12
Q

Questions à répondre en phase 2

Études PK subséquentes (2)

A
  • Intéractions mx susceptibles d’agir sur l’efficacité/sécurité du new mx
  • comment doit-on ajuster la dose chez pop.spéciales ?
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13
Q

Raisons d’être des études de phase 2 ?

(3) et comment ?

A
  1. obtenir une ÉVIDENCE PRÉLIMINAIRE DE L’EFFICACITÉ d’un new treatment ( voir une tendance)
    a) comment : poser les bonnes q? et les prioriser au niveau des protocoles
  2. identifier les e.i et tenter d’en établir la causalité
    a) comment ? : suivi étroit des patients (différents évaluateurs pr pas briser l’insu)
  3. Obtenir les renseignements essentiels à la conception des études de phase 3 => études pilotes, faisabilité, relation dose-exposition-réponse
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14
Q

Données requises avant d’initier les études d’efficacité (confirmation thérapeutique)
(3)

A
  • Doses ou [c] plasm. associées à la fenêtre thérapeutique
  • Intervalle posologique
  • Méthode d’admin
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15
Q

Données requises avant d’initier les études d’efficacité

3
choix

A
  • choix du paramètre d’efficacité primaire (bmx, paramètre substitut, issue clinique)
  • Choix des paramètres d’innocuité (effets secs attendus ? après cb de temps ? à quelle dose ?)
  • Caractéristiques des pts => balises ds les critères d’inclusion/exclusion
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16
Q

Principales études PK - phase 2

3 études + raisons d’être

A
  1. variabilité intra + inter-sujet ===> estimer la variabilité attendue pr permettre de prédire la taille d’éch. pr études de phase 2/3
  2. Prop. de la dose ===> paramètres PK sont linéaires ds la fourchette de doses proposées
  3. Étude PK/PD ===> déterminer la relation [c]-effet
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17
Q

Principales études PK -Phase 2/3

Pops.spéciales et études spécifiques
5

A 
effet âge 
IR
IH 
Validation du régime posologique après doses multiples
Int. mx
18
Q

Projections :

monographie / profil-cible (6)

A
  • Pxgie clinique (PD/PK)
  • Contres indications
  • mises en garde
  • précautions à prendre
  • surdosage et traitement du surdosage
  • posologie et mode d’emploi (pop.spéciales)
19
Q

Pk étudier plusieurs doses ?

POV PD

A

établir la courbe D-R => déterminer la partie n-linéaire)

=> savoir nos doses choisies se situent où dans la courbe D-R

20
Q

Pk étudier plusieurs doses ?

POV PK

A

cherche à caractériser la lnéarité dans la fenêtre thérapeutique qui nous intéresse

21
Q

Si pk n-linéaire , quelles pourraient être les causes ?

A

mtb, induction ?

=>revenir en arrière en phase 1 chez les animaux, humains, in vivo

22
Q

Les conclusions tirées d’une comparaison des paramètres PK d’un mx donné p.o à 2 pop. diffé => interpréter avec prudence , pk?

A

on a besoi de savoir AUC et F chez la pop. spéciale

23
Q

Exploration PK/PD : phase 1b

peut-on observer l’effet chez le volontaire sain

A

sauver bcp de temps déterminer la [c] qui serait efficace chez les pts pr avoir un début de l’effet

24
Q

Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.

classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::

effet mesurable après admin. d’une dose aigue (5)

A

effet recherché direct :

hypotenseur
hypoglycémie
diurétique
curare
anesthésique
25
Q

Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.

classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::

effet recherché après provocation (2)

A

Analgésique (neurostimulation)

Bronchodilatateur

26
Q

Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.

classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain ::

Effet secondaire (2)

A

nystagmus

sécheresse de la bouche

27
Q

Évaluation préliminaire de l’activité ou du pot. thérapeutique.

classes thérapeutiques dont l’act. est facile à détecter chez le volontaire sain :: PHASE 1B

Effet mesurable après administration répétée

A

Effet secondaire : blanchimet de la peau : corticostéroide

28
Q

Études de cas :

Carvedilol

objectif :

A

est-ce que le carvedilol est un b-bloqueur pur (pas bloquer alpha)

29
Q

études de cas :

carvedilol :
période de stabilisation

A

Pour chaque patient, on savait quelle dose il fallait donner pour obtenir la mm réponse

doses ascendantes = pour déterminer le seuil pr chacun des pts

30
Q

études de cas :
carvedilol :

3 tests de provocation :

  • isoprotérénol (agoniste bêta)
  • ang 2
  • phényléphrine (agoniste alpha)
A

en voyant les concentratons sériques du phenyléphrine

on peut voir une grosse diminution au début suivi d’une stabilisation
=> cela implique qu’il ya un bloquage (après admin IV) par le carvedilol

31
Q

Relations pk/pd individuelles

A

1 ligne = 1 patient
=> dépendant des patents et comment ils réagissent => ces derniers ont des différentes intensités de réponses face au bloquage alpha/beta

32
Q

Exploration PK/PD : phase 2a

évaluation des effets recherchés :

3 (4 ish) q? fondamentales

A

-peut-on mesurer l’effet
(validité et facilité)
-peut-on le mesurer plusieurs fois
-Est-ce nécessaire de le mesurer ? (données essentielles ou facultatives) => pcq + de variables => analyse + longue

-peut-on transposer le résultat dans un contexte clinique

33
Q

Exploration PK/PD : phase 2a

évaluation des effets indésirables (3)

A
  • slm les effets secs les fréquents p-e détectés
  • impossible d’interpréter les e.i n-spécifiques
  • difficile d’établir la causalité
34
Q

Exploration PK/PD : phase 2a

évaluation PD (2 )

A

Importance des temps de collecte des mesures PD (temps optimaux)

Facteurs à considérer

35
Q

Exploration PK/PD : phase 2a

évaluation PK (5)

A
  • suivi étroit en phase 1b et 2a : obtenir info sur relation PK/PD + mieux comprendre méc.action et relation [c]-effet
  • cmax et auc : préférables pr évaluer le niveau d’expo. syst.
  • CP son essentielles pr interprter les données d’efficacité
  • réponse PD est n-linéaire : doubler dose =/= doubler effet
  • pk est n-linéaire : trouver la source de n-linéarité
36
Q

Terminologie

  1. dose-réponse
  2. exposition - réponse
  3. dose - exposition -réponse
A
  1. mesurer effet en fct de la dose PK.
  2. ^^ dose => effet ^^ ??? on va mesurer les moyennes des différentes doses
  3. [c] plasm/ effet en fct du temps ( ça p-e AUC ou autres paramètres pk) chez un MEME SUJET
  4. PD PD
  5. plusieurs doses , concentrations, courbes d-r, chez plusieurs patients (lien entre pk et pd)
37
Q

terminologie :

phase 2a

A

études PILOTES visant à évaluer efficacité et innocuité

  • phase qui survient parès la complétion des études de phase 1 et de la PREMIÈRE ÉTUDE EXPOSITION -RÉPONSE avant le début des études de phase 2b et 3
38
Q 
étude de phase 2a
type
critère jugement
population
objectifs (3)
A
  • exploratoire
  • pd ou act. biologique
  • pts ou volontaires sains (1b)
    1. caractériser la relation d-e-r, type de sujet, fréquence d’admin
  • 2MED et tester dose voisine de DMT
    1. identifier la dose qui sera utilisée en 2b
39
Q

Transition 2a-2b

but :

A

rencontre ak fda apres phase 1, avant le début de phase 2b et phase 3

but : éviter les échecs au niveau des E.C suite à (dose trop high, low, histoire naturelle de la maladie)

40
Q

TErminologie : études de phase 2b

A
  • essais random et contrôlés visant à évaluer l’efficacité et innocuité
  • démonstration plus rigoureuse de l’efficacité d’un mx (RAREMENT CONFIRMATOIRE)
  • E.C qui procurent fondements pr déterminer s’il existe une évidence substantielle pr supporter les allégations d’efficacité
41
Q

études de phase 2 b

type
critère
pop
objectifs

A

exploratoire (rarement confirmatoire)

  • efficacité
  • patients uniquements
  1. fournir first démon. d’efficacité
    - caractériser courbe d-r
    - préciser les doses optimales et la med
42
Q

Dose ranging
vs
dose findng

A

exploration du régime posologique => 2a
-intervalles de doses que notre mx va être efficace

détermination du régime posologique => 2b
- vrm les 2 doses pot. efficace => on va checker la relation pkpd entre les doses

SBP 3021 (5 decks)

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