Choix du groupe témoin Flashcards
Classification basée sur 2 caractéristiques
- type de grp témoin utilisé
- méthode utilisée pr déterminer les participants
5 grands types de groupe témoin
- placebo
- absence de tx
- dose effet (cours dose-expo-rép)
- tx actif
- témoin externe (historique) : toutes catégories confondues
Équité des comparaisons (3)
- doses équipotentes
- population de patients (réfractaires au tx normalisé?)
- Choix des paramètres et moment de leur mesure
3 types de préoccupations au niveau du groupe contrôle :
- éthique
- scientifique (méthodologie, validité de l’inférence)
- pratique (recrutement, faisabilité)
Choix du groupe contrôle : (3)
- décision critique
- doit être mis en contexe: tx stds (traitement normalisé ; études antérieures, considérations éthique)
-doit tenir compte
effet placebo
soulagement des sx subjectifs liés à la prise d,un tx d’efficacité pxgique nulle
s’opère chez le pt à travers un mécanisme psychologque et/ou physiologique
Facteurs psychosociaux du placebo
patient :
médecin:
- bien répondre à l’effet placebo aide à s’insérer au sein de la communauté et à y entretenir des relations durables
- capacité à inspirer confiance et espoir
Moteurs thérapeutiques de l’effet placebo
2 mécanismes psychophysiologiques impliqués : suggestion (5)
- cerveau accepte une idée qu’il transforme en acte
- repose sur la confiance et le renforcement positif entre un pt et son md
- effet est d’autant plus fort que le md/pt est convaincu de l’effet du tx (connaissance de l’effet)
- efficace si la nature du trouble est non organique
- nbr de visites ^^ et durée des visites ^^ contribuent à augmenter l’effet placebo
Moteurs thérapeutiques de l’effet placebo
2 mécanismes psychophysiologiques impliqués :
association de stimuli (conditionnement)
-hypothèse : administration répétée de rx déclenche la libération de médiateurs dans le snc
=> évidences indirectes :
- intercaler un placebo entre des doses peut retarder l’établissement de la tolérance
- associé à un geste
FActeurs biologiques du placebo
exemples …
-régions du cerveau liés au plaisir s’illuminent si on pense qu’on déguste un vin très cher
- antidépresseurs placebos imitent les effets cérébraux des vrais antidép.
- reconnu que placebos affectent le système immunitaire
Analgése expérimentale par placebo :
but ? méthode ? effet observé ? évidence indirecte ? conclusion ?
- investiguer le mécanisme analgésique du placebo plutôt qu’utiliser le placebo comme grp témoin
- suggérer un faux-semblant (sham) de tx sera efficace
- effet obs: opiacés endogènes libérés pour diminuer l’implication des voies ascendantes dans la transmission du stimulus douloureux
- évid.dir : effet analgésique bloqué par naxolone
- Perception et attente du patient ie : la connaissance et la compréhension du tx (présumé efficace) sont des éléments centraux pour l’effet analgésique du placebo
effet nocebo :
effet contraire
on pense qu’il y a des effets négatifs après avoir pris le traitement
Controverse : groupe placebo en recherche clinique
facts (5)
- utilisation groupe témoin placebo =/= pts ne sont pas traités !!!
- tous les patients peuvent recevoir un autre traitement en + du tx à l’étude (add-on)
- placebo pas complètement inactifs
- allocation aléatoire assure une répartition non biaisée des sujets placebo-répondeurs => COMPARABILITÉ ENTRE GRPS AVANT TX
- si ctrl = produit actif de référence que le tx testé permettant l’aveugle = l’effet pbo est identique
Controverse pbo
on juge son usage non éthique pour évaluer le bénéfice d’un new tx
insu est essentiel sinon l’effet du pbo en sera diminué
5 circonstances pouvant justifier une étude contrôlée utilisant un pbo
- 0 tx normalisé
- tx normalisé n’est pas meilleur que le pbo
- tx normalisé est le pbo
- de nouveaux éléments d’info jettent le doute sur l’indice thérapeutique du tx normalisé
- tx optimal n’est pas accessible à cause du coût/ pénurie
le recours au pbo ne fait pas problème qd : (2)
- sert à l’évaluation d’un tx d’appoint (essai d’adjonction/ add-on) => tous les pts reçoivent le tx normalisé
- pts éligibles ne réagissent pas au tx normalisé
débat sur les antidépresseurs :
un grp pbo est-il défendable selon le principe de l’équilibre clinique ?
suggestion ?
- tx normalisé n’est pas meilleur que le pbo : tx actuels sont reconnus par la majorité des experts
- tx normalisé est remis en q? par des évidences nouvelles mettant en doute son avantage txique net =>oui selon certains, la très faible différence du tx test vs pbo => serait dû aux effets secondaires évidents
utiliser un pbo actif (sans act. sur dépression mais ak efffets.sec semblables) => documentant le maintien de l’insu pendant toute l’étude
Interprétation des résultats : modèle additif ou non additif
on assume que la réponse pbo est semblable dans tous les groupes de l’étude (modèle additif)
pas vrai, 6 autres effets n-spécifiques
- effet des caractéristiques des pts
- évolution naturelle de la maladie
- Traitements concomitants
- Erreurs de mesure
- Effet pbo
- Régression à la moyenne
L’effet mesuré dans le grp pbo représente ?
qu’est-ce qui ne peut pas être estimée dans un ec ?
l’efficacité n-spécifique au tx
- amplitude de l’efficacité réelle du tx
Paradoxe éthique :
effet du nbr de groupes ?
On a démontré que le nbr de grps dans un EC a pour effet d’augmenter l’ampleur de l’effet pbo
-les devis qui enrichissent les grps actifs vs pbo (2:1) => le pt pense qu’il a plus de chances d’être dans un groupe tx => ^^ effet placebo
pbo en recherche clinique : controverse
qu’est ce qui est difficilement démontrables sans études pbo contrôlées ?
l’efficacité et surtout l’innocuité d’un nouveau traitement
pbo en recherche clinique : controverse
défi : ?
3 points
élaborer un protocole clinique qui minimise les risques encours par les patients :
- critères de sélection
- durée de l’étude
- règles pré-établies pour le retrait des patients
4 caractéristiques groupe témoin pbo
- pbo est en tout point semblable au tx actif (couleur, poids, goût).
- minimisation maximale du biais
- en cas de tx efficace disponible, le témoin pbo est éthiquement acceptable si (0 tort srx sauf un incomfort / participation volontaire et sujets bien informés des tx disponibles)
- pas nécessairement acceptable pr les sujets et les investigateurs : recrutement lent
Pour démontrer l’efficacité d’un tx, le pbo (4)
- ne requiert aucune pré-supposition
- ne dépend d’aucune info externe
- procure un std interne qui améliore l’inférence qui p-e tirée des autres comparaisons
- procure le maximum de discrimination entre les effets adverses causés par le tx et ceux résultant de la maladie étudiée
Pour démontrer une équivalence/non-infériorité au niveau de l’innocuité : (2)
- comparaison de l’incidence d’un effet adverse dans les grps pbo et tx
- nécessite un grp contrôle actif permettant de vérifier la validité interne de l’essai (documentation des effets adverses).
Essais contrôlés contre pbo
Avantages (2)
- Capacité de démontrer l’efficacité => évidence interne de la sensibilité de l’essai
- Mesure de l’efficacité et de l’innocuité «absolues» (mesure l’effet tx total du tx, permet de distinguer entre les effets adverses dus au tx et ceux résultant de la maladie sous-jacente)
Essais contrôlés contre pbo
désavantages (4)
- Préoccupations éthiques : tx efficace existe pr prévenir la mortalité ou morbidité irréversible
- Préoccupations pratiques (pt et investigateur)
- Généralisabilité : environnement artificiel vs cond. réelles + Population non représentative + certains centres refusent de participer
-ne fournit pas d’info su l’efficacité relative
Combinaisons avec d’autres grps témoins qui permettent l’utilisation d’un grp pbo
(3)
- essai à 3 bras : Ctrl pbo et actif
- doses additionnelles : utile dans les études d-r ou essais comparatifs
- Plan factoriel : permet d’évaluer plusieurs doses du mx en monothérapie ou en association avec d’autres doses d’un mx
MDE (modifications au devis expérimental) qui permettent l’utilisation d’un grp pbo
=> période limitée de traitement par pbo (2)
a) utile qd période pbo à long terme n’est pas acceptable
b) on fait souvent précéder la phase du tx actif d’un essai par une phase pbo en simple insu «période de qualification ou run-in» qui permet d’établir la sensibilité de l’essai
=»» si le patient est dédié à l’étude
MDE
=> Essai d’adjonction «add-on»
5 caractéristiques
txref + tx test
vs
txtref + pbo
- utilisé s’il existe un tx normalisé efficace qui est reconnu pour diminuer la mortalité ou la morbidité irréversible
- dans les essais de non-infériorité qd la comparaison avec un contrôle actif est impossible ou serait difficile à interpréter
- utile slm si tx normalisé n’est pas totalement efficace => laissant place à l’amélioration clinique
- préférable si mécanisme d’action est diffrent
- désavantage : efficacité est établie pour la combinaison et la dose efficace en monothérapie pourrait être différente
MDE :
Essai de remplacement
caractéristiques (3)
- tx test ou pbo est ajouté aléatoirement à des sujets recevant des doses efficaces du tx de référence
- tx normalisé est graduellement éliminé
- on observe si le sujet peut maintenir état de base en utilisant des critères de réussite pré-établis
MDE :
retrait anticipé (4)
une rechute ou un event clinique que tu voulais prévenir
eg: telle augmentation d’enzymes hépatiques => retrait automatique du pt => considéré comme échec txique
- permet le retrait rapide des sujets
- critères de retrait et la fréquence de leur évaluation doivent être clairement définis
- nécessité de modifier le tx devient un paramètre de l’Essai
- désavantage : renseigne quelques fois sur l’efficacité à court terme seulement
MDE
retrait randomisé
eg : tu participes à une étude pendant 6 sem/3 mois => retire le tx graduellement pr éviter le sevrage
- permet d’évaluer la persistance à long terme de l’efficacité du tx qd le pbo n’est pas acceptable
- retrait du tx doit être graduel pr éviter sevrage
- durée p-e prédéterminée ou dépendre d’un paramètre de retrait anticipé donc surveillance étroite des pt
- utile pr étudier les mx utilisés ds le tx de maladies récurrentes et permet de déterminer la durée optimale du tx
Groupe témoin actif :
pour un essai de supériorité
une différece favorable pour le tx est interprétée comme (2)
- évidence d’efficacité (même en présence d’un faible dose potentiellement efficace mais non toxique du ctrl actif)
- véritable supériorité slm si le ctrl actif est utilisé de manière appropriée
Groupe témoin actif
pour un essai de non-infériorité…
on doit s’assurer que l’essai possède une sensibilité adéquate avant d’interpréter les résultats
Groupe témoin actif :
avantages (2)
CAPACITÉ DE MINIMISER LES BIAIS
pour les études de supériorité
et pour les études de non-infériorité
- résultats favorables facilement interprétables
- la difficulté réside dans le fait que tous les pts reçoivent un tx potentiellement actif d’où la tendance à interpréter positivement les cas limites lors des évaluations subjectives
GRoupe témoin actif
avantages
Préoccupations éthiques (5)
- soulève moins de controverse (tous reçoivent tx)
- recrutement et approbation éthique facilités
- généralement moins d’abandon
- attn ! sujets sous new tx ne reçoivent pas un tx normalisé
- si présomption de n-infériorité insuffisante pour le tx test, considérer un essai d’adjuntion
GRoupe témoin actif
désavantages
Échantillon de grande taille requis pour évaluer l’efficacité
essais de supériorité (1)
essais de non-infériorité (2), le seuil choisi est conservateur :
- la différence attendue entre tx test et tx réf est tjs inférieure à celle attendue entre tx test et pbo
- -inférieur au plus petit effet produit de manière fiable par le tx actif
- doit tenir compte d’une perte potentielle d’efficacité du tx actif
Groupe témoin actif :
désavantages :
cas particulier de l’essai de non-infériorité (4)
- problématique de la sensibilité de l’essai pr les études n-infériorité mm en présence de résultats fav.
- 0 évaluation directe de l’ampleur l’effet et ce, mm lorsque la sensibilité est confirmée
- difficile de qtifier les résultats d’innocuité
- MDE suggérées permettant l’utilisaton d’un grp pbo : phase retrait randomisé/initiale de courte durée
