intro to drug discovery Flashcards
what are the steps to the drug discovery
- Πριν την ανακάλυψη - Pre-discovery
Gather as much information as possible about the disease and try to understand its nature. - Επιλογή στόχου - Target identification
Choose a molecule in the body to target with a drug; often a protein. - Επικύρωση στόχου - Target validation
Test the target and confirm its role in the disease. - Ανακάλυψη υποψήφιου φαρμάκου -Drug discovery
Find a promising molecule (a ‘lead compound’) that could become a drug. - Αρχικοί έλεγχοι ασφάλειας - Early safety tests
Initial tests on lead compounds, including pharmacokinetics, by experiment and/or computer modelling. - Βελτιστοποίηση Lead optimisation
Alter the structure of lead candidates to improve properties; this may include formulation, delivery mechanism and scale up
What are the steps to the drug development
- Pre-clinical testing
In vitro and in vivo testing to determine if the drug is safe enough for human testing. - Clinical trial exceptions (CTX) applications
File CTX with appropriate authorities before clinical testing can begin. - Phase 1 clinical trial
Initial human testing in a small group of healthy volunteers. - Phase 2 clinical trial
Test in a small group of patients. - Phase 3 clinical trial
Test in a large group of patients to show safety and efficacy. - Marketing authorisation application
Apply to appropriate authorities for approval. - Manufacturing
Begin full-scale production. - On-going studies and Phase 4 trials/ Post-Marketing Safety Surveillance
Continuing monitoring and checking of the drug in use.
define what the discovery phase is
= είναι μια διαδικασία που στοχεύει στον εντοπισμό μιας θεραπευτικά χρήσιμης ένωσης, για τη θεραπεία και την αντιμετώπιση ασθενειών
how are the θεραπευτικά χρήσιμες ενώσεις discovered
Με χρήση υπολογιστικών, πειραματικών, μεταφραστικών (translational) και κλινικών μοντέλων
Categorize the rules followed during steps to drug discovery (4)
- GLP (Good Laboratory Practice) —> identifying, isolating and pre-clinical trials
- GCP (Good Clinical Practice)
- GMP(Good Manufacturing Practice)
- PDMA (Product Development and Management Association) —> sales marketing
Describe the clinical trials and their goal
- Φάση I:
- πως επιδρά το νέο φάρμακο στον άνθρωπο
- γίνεται εκτίμηση της ασφάλειας
- ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ανεπιθύμητων ενεργειών
- υγειών εθελοντών (20-80)
- around 1yr - Φάση II:
- πως επιδρά το νέο φάρμακο στον ασθενή
- αν έχει αποτελεσματικότητα η θεραπεία στη νόσο
- γίνεται επιβεβαίωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων & της ασφάλειας του δoσολογικού σχήματος.
- μεγαλύτερο αριθμό ασθενών (100-300)
- around 2-4 yrs - Φάση III:
- αν είναι η νέα θεραπεία καλύτερη από την κλασσική.
- Γίνεται επίσης επιβεβαίωση της ασφάλειας δοσολογικού σχήματος, ή γίνεται διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με
ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια)
- μεγαλύτερο αριθμό ασθενών (>500)
- 2-5yrs - Φάση IV:
- διερεύνησης παραμέτρων του φαρμάκου οι οποίες παρακολουθούνται και καταγράφονται
- το φάρμακο έχει ήδη εγκριθεί από τον αντίστοιχο Οργανισμό Φαρμάκου και διατεθεί στην αγορά.
what is επιλογή στόχου + how is it done
= η απόφαση να εστιαστεί η έρευνα γύρω από την ανακάλυψη ενός φαρμακομορίου με συγκεκριμένη βιολογική δράση που αναμένεται να έχει θεραπευτική εφαρμογή
—> επηρεάζεται από επιστημονικές, ιατροφαρμακευτικές και στρατηγικές παραμέτρους
define Αναγνώριση στόχου
= η αναγνώριση μοριακών στόχων που εμπλέκονται στην εξέλιξη μιας νόσου
define Επικύρωση στόχου
= η απόδειξη ότι με κατάλληλους «χειρισμούς» (manipulation/changes) του μοριακού στόχου μπορεί να επιτευχθεί θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς
Name the main drug targets
- Ένζυμα:
- Αντιστρεπτοί
- μη αντιστρεπτοί αναστολείς - Υποδοχείς:
- Αγωνιστές
- ανταγωνιστές - Ιοντικοί δίαυλοι:
- blocker
- opener - Διαβιβαστές (Transporters):
- Αναστολείς - DNA
Name and explain the different methods of target discovery
- Βιοχημικές μέθοδοι
- Κυτταρικοί και γενετικοί στόχοι
—> υποδοχέας ή ένζυμο, γονίδιο ή μετάφραση γονιδίου
α) Γονιδιωματική - Genomics
- η μελέτη της παρουσίας γονίδια ή μη σε υγιείς και ασθενείς ιστούς, μπορεί να οδηγήσει σε ένα ποσοτικοποιημένο in vitro σύστημα ελέγχου το οποίο δεν έχει αναπτυχθεί ακόμη
β) Πρωτεομική - Proteomics
- Ανακάλυψη νέων πρωτεϊνών (πρωτέομα: όλες οι πρωτεΐνες που βιοσυντίθενται από ένα είδος)
- Βιοπληροφορική - Bioinformatics
- εκτεταμένη ανάλυση των βιολογικών δεδομένων με τη χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών
what are the different methods that can be used for discovery of lead compounds
- Σύνθεση, απομόνωση, καθαρισμός
- Διαχωρισμός του μίγματος
- απομάκρυνση προσμίξεων
- in vitro χημική σύνθεση - Συνδυαστική Χημεία - Combinatorial Chemistry
- προσομοίωση μέσω Η/Υ μεγάλου αριθμού και δομικά διαφορετικών μεταξύ τους μορίων
- βελτιστοποίηση συνάφειας και εκλεκτικότητας με τον στόχο
- βελτιστοποίηση των αρχικών μορίων που εμφανίζουν κάποια δραστικότητα «hits» ώστε να γίνουν μόρια με καλύτερη δραστικότητα και καλύτερες ιδιότητες «leads» - Ανάπτυξη ελέγχου βιολογικής δραστικότητας - Assay development
- μέτρηση της δραστικότητας του φαρμάκου
- διάκριση συγγενών ουσιών - High throughput screening
- χρήση αυτοματοποιημένου συστήματος για γρήγορο έλεγχο χιλιάδων/εκατομμυρίων ενώσεων για εύρεση βιολογικής δραστικότητας σε μοντέλα οργανισμών, κυττάρων, βιολογικής πορείας ή σε μοριακό επίπεδο.
how is pharm chem used in drug discovery and development
- Ανάπτυξη «Βιβλιοθηκών ενώσεων» + Βελτιστοποίηση Δομής:
- συλλογή των αποθηκευμένων μορίων μαζί με τις σχετικές βάσεις
δεδομένων - Μελέτες SAR:
- Structure activity relationship models μοντέλα δομής δράσης, βοηθάει να εξακριβωθεί η φαρμακοφόρος δομή - In silico screening:
έλεγχοι που γίνονται στον Η/Υ μέσω προγραμμάτων προσομοίωσης - Χημική σύνθεση:
- σύνθεση της «οδηγού» ενώσεως σε ικανή ποσότητα και ποιότητα ώστε να μπορούν να ξεκινήσουν οι μελέτες για βιολογική δραστικότητα σε διάφορα μοντέλα
