chp3 lead compound Flashcards
Describe the different methods used to find the lead compound
- Σύνθεση, απομόνωση, καθαρισμός:
- Διαχωρισμός του μίγματος
- απομάκρυνση προσμίξεων
- in vitro χημική σύνθεση
- Συνδυαστική Χημεία - Combinatorial Chemistry:
- προσομοίωση μέσω Η/Υ μεγάλου αριθμού και δομικά διαφορετικών μεταξύ τους μορίων
- βελτιστοποίηση συνάφειας και εκλεκτικότητας με τον στόχο
- βελτιστοποίηση των αρχικών μορίων που εμφανίζουν κάποια δραστικότητα «hits» ώστε να γίνουν μόρια με καλύτερη δραστικότητα και καλύτερες ιδιότητες «leads»
- Ανάπτυξη ελέγχου βιολογικής δραστικότητας - Assay development:
- μέτρηση της δραστικότητας του φαρμάκου
- διάκριση συγγενών ουσιών
- High throughput screening:
- χρήση αυτοματοποιημένου συστήματος για γρήγορο έλεγχο χιλιάδων/εκατομμυρίων ενώσεων για εύρεση βιολογικής δραστικότητας σε μοντέλα οργανισμών, κυττάρων, βιολογικής πορείας ή σε μοριακό επίπεδο
Name different areas of pharm chem that can be used to discover/develop new lead compounds
- Library development:
- συλλογή των αποθηκευμένων μορίων μαζί με τις σχετικές βάσεις δεδομένων
- SAR studies:
- μοντέλα δομής δράσης
- βοηθάει να εξακριβωθεί η φαρμακοφόρος δομή
- In silico screening:
- έλεγχοι που γίνονται στον Η/Υ μέσω προγραμμάτων προσομοίωσης
- Χημική σύνθεση - Chemical synthesis:
- σύνθεση της «οδηγού» ενώσεως σε ικανή ποσότητα και ποιότητα ώστε να μπορούν να ξεκινήσουν οι μελέτες για βιολογική δραστικότητα σε διάφορα μοντέλα
what is the φαρμακοφόρος δομή
It’s the part of the structure in a compound, such as certain FG, that have to be maintained in order for the compound to maintain its function
What are the first steps followed when lead modification has to be done
- 3D structure determination of the molecular target and its complexes with low-molecular weight ligands
- Molecular modelling and design of new ligands
- Further syntheses and biological tests of selected candidates
- Optimization of selectivity, bioavailability and pharmacokinetics
- Pharmaceutical formulation
What different modifications can be tested and done for lead optimisation
- Bioisosteric replacement of atoms and groups —> replacing an atom with one that has the same number of electrons
- Formation of rings - rigidization
- Cleavage of rings
- Modification of side chains and linkers
- Modification of ADME properties
what official methods can be used to improve lead compounds?
- Me too“ and „me better“ approach:
- similar drugs that are just better - Use of „privileged“ structural elements:
- structures that are known to be good with bio targets - Selective optimization of side activities (SOSA):
- improves effect
- reduces side effects - Virtual screening:
- screening the data available of all drug candidates to predict the affinity to our bio target - Fragment-based ligand design:
- small molecular fragments get tested and combined to form a larger compound that can bind tightly on the target - Structure-based ligand design:
- design a new candidate based on the 3D structure of the target - Computer-aided ligand design:
- combines many computer methods to predict and optimize the binding on target
what type of compounds get chosen usually when trying to narrow down the choices?
Compounds or libraries that are either
- lead-like
- drug-like (same characteristics but different structure)
- have the potential of oral bioavailability
- are similar to a lead
what rules do the new lead compounds need to follow
- Lipinski bioavailability rules
- neural nets (e.g. drug-like character):
- neural networks can be trained to predict the drug-likeness or pharmacokinetic properties of molecules based on their structural features - pharmacophore analyses:
- identifying the essential structural and chemical features - similarity analyses:
- identifying potential drug candidates with similar pharmacological properties - scaffold hopping:
- replacing the core scaffold or framework of a molecule while preserving its biological activity
- usually if the initial one is toxic - docking and scoring:
- predict the binding mode and affinity of a ligand (small molecule) to a target protein
- quality of the binding pose and predict the binding affinity of the ligand
What is Lipinskis rule of 5
«Ο κανόνας των 5» του Lipinski λέει ότι πρέπει να αναμένουμε χαμηλή απορρόφηση ή διαπερατότητα όταν:
- υπάρχουν >5 δότες –H (άθροισμα ομάδων –ΝΗ και -ΟΗ)
- Μ.Β. > 500
- logP >5 (συντελεστής μερισμού π.χ. H2O / n-Octanol)
- > 10 δέκτες δεσμών υδρογόνου (άθροισμα N και Ο)
—> Αν ένα μόριο δεν πληροί 2 από τα 4 κριτήρια, τότε μάλλον θα αντιμετωπίσουμε προβλήματα απορρόφησης.
—> Εξαιρούνται οι βιολογικοί μεταφορείς και τα πεπτιδομιμητικά φάρμακα!
Other than Lipinsksis rules of 5, what are other υπολογιστικά εργαλεία that can be used to test the new compound
- υπολογισμός της πολικής επιφάνειας (Polar surface area)
- αριθμός των περιστρεφόμενων δεσμών (απλοί δεσμοί / όχι σε δακτύλιο / με ελαφρύ άτομο)
—> these are used to test the υδροφιλία which can be a problem usually
explain the process of drug development for imatinib
slide 8
define Drug-like compounds
= Ενώσεις με αποδεκτές φαρμακευτικές ιδιότητες, αποδεκτή βιολογική δράση και αποδεκτό προφίλ ασφαλείας
what characteristics do Drug-like compounds need για να έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα (μετά από per os χορήγηση)
- επαρκή υδατοδιαλυτότητα
- διαπερατότητα διά μέσου βιολογικών μεμβρανών
- ικανοποιητική σταθερότητα στα διάφορα μεταβολικά ένζυμα
- αντίσταση στην αποδόμηση μέσα στο ΓΕΣ (σταθερότητα στο pH και στα ένζυμα)
- επαρκή χημική σταθερότητα για επιτυχή μορφοποίηση (σε σταθερή δοσολογική μορφή)
- αντοχή στο φαινόμενο «πρώτης διόδου» (first-pass effect)(πρώιμος μεταβολισμός απόκύτταρα ήπατος ή εντέρου)
Name a popular screening used during the whole process + what it can test
High-throughput screening (HTS):
a. η καθαρότητα της ένωσης (απορρόφηση UV, MS, NMR, κ.ά.)
b. η διαλυτότητα
c. η λιποφιλία (logP)
d. ο συντελεστής ιονισμού (pKa) (dissociation constant)
e. η διαπερατότητα
f. ο καθορισμός της σταθερότητας του μορίου σε διάλυμα και σε στερεά κατάσταση (solution / solid-state stability)
explain why we need to check the καθαρότητα της ένωσης
Λάθος αποτελεσματικότητα ή τοξικότητα μπορεί να οφείλεται σε προσμίξεις και όχι στην ένωση που εξετάζουμε
what kind of διαλυτότητα is tested?
“Kinetic solubility”
—> καθίζηση διαλύματος του φαρμάκου σε DMSO στο μέσο ελέγχου (test medium)
—> η μορφή που θα πάρουμε (κρυσταλλική ή άμορφη) δεν είναι γνωστή με αυτή τη μέθοδο και η μετρήσιμη διαλυτότητα είναι συνήθως μεγαλύτερη από την αληθινή
—> είναι χρήσιμη για την αναγνώριση περιορισμών δραστικότητας (λόγω διαλυτότητας) ή in vitro τοξικότητας ή εξαιρετικά δυσδιάλυτων ενώσεων
why is λιποφιλία (logP) tested
Καθορίζει την κατανομή ενός φαρμάκου ανάμεσα σε μια υδατική και μια λιπιδική φάση (π.χ. Φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα)
