Intro til moderne LM design

Question 1

Hva er forskjell på konvensjonelle LM vs biologiske LM?

Answer 1

• konvensjonelle LM er typisk små molekyler kjemisk fremstilt. De interagerer med spesifikke mål i kroppen for å utløse terapautisk effekt.
• biologiske LM er større komplekse proteiner ofte produkter gjennom levende celler og bruker til spesifikke deler av immunsystemet eller biologiske veier. Ofte til kreft og kroniske betennelsessykdommer.

Question 2

Hvordan virker legemidler generelt?

Answer 2

De fleste småmolekylære LM virker ved å binde seg til makromolekyler på/i cellen(som enzymer og reseptorer), og dermed modulere makromolekylene funksjon. Bindingen kan enten hemme eller fremme målmolekylets aktivitet.

Markomolekylene kalles målmolekyler (drug targets).

Question 3

Hvordan virker legemidler? De tre hovedfasene

Answer 3

De tre fasene er:
1. Formulering/frisettingsfasen

2. ADME-prosesser: Handler om ADME-prosessene som er hvordan legemidlet absorberes, distribueres i kropp, metaboliseres og utskilles.
3. Farmakodynamikken: fasen fokuserer på legemidlets virkningsmekanisme, og hvordan det påvirker kroppen eller sykdommen.!! HOVEDFOKUS’

Question 4

Hva handler farmakodynamikken om?

Answer 4

• handler om interaksjoner mellom LM og målmolekylet.

(viktig å kunne målmolykler: type og lokalisering, binding på målmolekyl og effekt på målmolekyl)

Question 5

Hvilke målmolekyler og typer finnes?

Answer 5

meste er proteiner:
- strukturelle proteiner, transportere, enzymer og reseptorer. Enzymer og reseptorer mest.

Nukleinsyrer: dna og rna

lipider

Question 6

Hvilke bindingseter finnes?

Answer 6

Orotsterik binding: LM binder til samme bindingssted som den naturlige liganden.
–> BLIR KONKURRENT til naturlig ligand

Allosterik binding: LM binder til et annet sted enn den naturlige liganden, men påvirker likevel det naturlige ortosteriske) bindingsstedet.
- kan være en agonist og dermed ødelegge formen til ortosterisk sete så den ikke kan binde ligand.

Question 7

Hva er bindwingsmåtene vi har?

Answer 7

• irreversibel binding: kovalente bindinger uten likevekt. De brytes ikke lett og gir langvarig effekt.

ingen likevekt da alt blir bundet.

• reversibel binding: intermolekylære interaksjoner - gir likevekt. De dissosierer fra målet og gir mer kontrollerbar og kortere effekt.

likevekt mellom ubundet og bundt form.

Question 8

Hva er bindingseffektene på strukturelle proteiner, transportere, enzymer, reseptorer, dna, rna og lipider(mebran)?

Answer 8

HEMMERE:
- Strukturelle proteiner
- transportere
- enzymer
- RNA - hemmer ribosomal translasjon
- DNA - hemmer dna-topoisomerase komplekser

Agonist og antagonist
- reseptorer
- kan få stimulernede og hemmende effekt.

DNA: interkalatorer

Lipid: lyserende midler –> ødelegger membran

Question 9

Hva er lead forbindelse?

Answer 9

Det er en forbindelse som tilfredsstiller spesifikke minimumskrav for videre optimalisering av struktur og aktivitet. Inkluderer aktivitet, selektivitet og en struktur-aktivitetsforhold som kan spores og har bekreftet aktivitet i tester.

• har vist biologisk og farmakologisk aktivitet. ses på som noe som kan utvikles til et LM.

Question 10

Hva er HIT molekyler?

Answer 10

Molekyl som gir reproduserbar aktivitet over en definert terskel i biologisk test. Og har sin strukturelle identitet etablert.

Question 11

Hva er PCC?

Answer 11

Det er prekliniske kandidater. et optimalisert lead som har bestått viktige screeningstiester for selektivitet og fysikokjemiske kriertier. ofte inkluderer det studier av F, terapeutisk effekt og profilering av bivirkninger.

Question 12

hva betyr IND?

Answer 12

et lm som ikkje er godkjent for generell bruk av nasjonale myndigheter, som også gjennomgår kliniske undersøkelser for å teste sikkerhet og effekt.

Question 13

Hva er optimal molekylvekt?

Answer 13

200-500

Question 14

Hva er optimal logP?

Answer 14

1-5

Question 15

Hva er optimal HBD?

Answer 15

0-5

Question 16

Hva er optimal HBA?

Answer 16

Under 10

Question 17

Hva er optimal vannløselighet?

Answer 17

over 5 mgL^-1

Question 18

Hva er utfordringene i legemiddelutvikling og oppdagelse?

Answer 18

• høy avvisningsrate, og antall kandidater reduseres for hvert trinn
• tar mange år og økonomiske ressurser
• liten prosent av kandidatene når til markedet, så lav suksessrate.
• involverer mange faser, tester og godkjenningsfasen til slutt
• for hvert trinn er det risiko for at en kandidat mislykkes pga manglede effektivitet, sikkerhet

Question 19

Hvorfor feiler kliniske utprøvninger?

Answer 19

vitenskaplige årsak:
- efficacy: mislykkes pga utilstrekkelig terapeutisk effekt
- safety: pga omfattende bivirkninger eller toksiske effekter.

andre årsaker:
- strategisk: beslutninger tatt basert på bedriftens strategi
- kommersielt: markedsrelaterte grunner som kostnader
- utfordring knyttet til produksjon og formulering

Question 20

Hva ligger bak mangelfull efficacy og safety?

Answer 20

Target egenskaper: binding til sykdomsrelaterte mål og hvor målrettet målene er.

Ligandegenskaper: fysiske og kjemiske egenskaper til LM som påvirker stabilitet og løselighet.
- viktig for formulering og at det når absorpsjonssted.

ADME - inntak av LM må nå frem til virkested og eliminering av LM er viktig.

Hvordan LM binder seg til og påvirker målet, inkluderer spesifisitet og selektiviteten, og om den har on-target eller off-target.

Question 21

Hva er CADD?

Answer 21

Det er bruk av data for å lage drug design. Man bruker alle data teknikker for å oppdage, designe og optimalisere biologisk aktive forbindelser.

• kan hjelpe med å forutsi ADMET egenskaper. det gjøres ut i fra molekylstrukturen, og kan brukes til filtrering/utvelgelse av de mest egnede forbindelsene.

Question 22

Hva er tre hovedting for discovery og design?

Answer 22

1. screening: testing av mange forbindelser for å finne de som har ønsket effekt på målet.
2. Hit to lead: utvelgelse og forbedring av de mest lovende forbindelsene.
3. Lead optimization: forbedring av de kjemiske egenskapene til forbindelsene for å maksimere effektiviteten og minimere uønskede bivirkninger.

Question 23

Hva er LBDD?

Answer 23

Det er ligand basert drug design: design av LM uten kjennskap til 3D struktur av target.

Question 24

Hva er SBDD?

Answer 24

Det er design av LM basert på kjent 3D struktur av target.

Question 25

Når velger man SBDD og når LBDD?

Answer 25

SBDD: kjent 3D struktur av målmolekyl + kjent ligand.

SBD: kjent 3d struktur av målmolekyl + ukjent ligand.

LBDD: ukjent 3d struktur av målmolekyl + kjent ligand.

ukjent 3D struktur av målmolekyl og ligand krever mer info.

Question 26

Lipinskis rule of 5

Answer 26

MW < 500
Log p < 5
HBD < 5
HBA < 10
Roterbare bånd < 10
–> viktig for forutsi biotilgjengelighet for å utvikle nye LM for oral administrering.
–> større sjanse for effektiv absorbering om deoverholdes.