Inhibidores de la síntesis de proteínas

Question 1

Mecanismo de acción de los aminoglucósidos

Answer 1

Son bactericidas, que funcionan por medio de la inhibición de la síntesis de proteínas. Esto lo logran por medio de la unión a la subunidad 30S del ribosoma, en donde pueden realizar tres funciones: interferir con el inicio complejo de la formación de péptidos, desorganizar la lectura de mARN causando la creación de proteínas no funcionales, y por medio de disgregación de polisomas en monosomas no funcionales.

Question 2

Resistencia a los aminoglucósidos

Answer 2

Los mecanismos por los cuales se crea resistencia son; la producción de transferasas que inactivan al aminoglucósido por adenilación, acetilación y fosforilación, la alteración de la entrada del aminoglucósido a la célula, y la alteración o eliminación de la proteína del receptor en la subunidad ribosómica 30S como resultado de una mutación.

Question 3

Farmacocinética de los aminoglucósidos

Answer 3

• Se absorben muy poco en tubo digestivo, excepto cuando existe una úlcera.
  
  • Se excreta casi totalmente en las heces cuando se administra vía oral.
  • Generalmente se administran por vía IV o inyección intramuscular.
  • Tiene una semivida en suero de 2 a 3 horas, pero aumenta a 24 a 48 horas en pacientes con insuficiencia renal.
  • Se eliminan por vía renal y se excretan en proporción a la excreción de creatinina, también se eliminan en forma parcial e irregular por hemodíalisis.
  • Se administran en dos a tres dosis por día, pero también se puede administrar la dosis diaria complete en una sola inyección

Question 4

Efectos adversos de aminoglucósidos

Answer 4

• Todos los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos, especialmente cuando el tratamiento continúa por más de cinco días, a dosis mayores, en individuos de edad avanzada, y en el contexto de insuficiencia renal.
  
  • El uso concomitante con diuréticos de asa u otros agentes antimicrobianos nefrotóxicos puede potenciar la nefrotoxicidad.
  • La ototoxicidad se manifiesta como daño auditivo que produce acúfenos y pérdida de la audición de alta frecuencia, o como daño vestibular, causando vértigo, ataxia y pérdida del equilibrio. La neomicina, kanamicina y amikacina son los agentes más ototóxicos. La estreptomicina y la gentamicina son los más tóxicos para el vestíbulo.
  • La nefrotoxicidad causa concentraciones crecientes de creatinina sérica o disminución de su eliminación. La neomicina, tobramicina y gentamicina son los más nefrotóxicos.
  • A dosis altas, pueden producir un efecto similar al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa parálisis respiratoria. Es reversible con la administración de gluconato de calcio o neostigmina.

Question 5

Aplicaciones clínicas de los aminoglucósidos

Answer 5

• Se utilizan contra bacterias intestinales gramnegativas, en especial cuando son resistentes a fármacos y si hay sospecha de septicemia.
• Se utilizan en combinación con un antibiótico β lactámico para ampliar su cobertura.
Se utilizan combinaciones de penicilina y aminoglucósidos para lograr actividad bactericida en el tratamiento de la endocarditis enterocócica y acortar la duración del tratamiento contra el estreptococo viridans y en algunos pacientes con endocarditis por estafilococo.

Question 6

Ejemplos de Aminoglucósidos

Answer 6

Estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, sisomicina y netilmicina.

Question 7

Mecanismo de acción de la estreptomicina

Answer 7

Posee la misma actividad antimicrobiana y mecanismos de resistencia que los aminoglucósidos.
La diferencia es que existe resistencia en casi todas las especies de micoorganismos, lo que limita su utilidad.
La resistencia ribosómica se presenta rápidamente, por lo que no se usa como agente único.

Question 8

Aplicaciones clínicas de estreptomicina

Answer 8

• Se usa como agente de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis.
  
  • Se administra por vía intravenosa, y sólo se utiliza en combinación con otros agentes para evitar resistencia.
  • Se utiliza por vía intramuscular en combinación con tetraciclinas orales para el tratamiento de la peste, la tularemia y, en ocasiones, la brucelosis.
  • Utilizada en conjunto con penicilina es eficaz para la endocarditis enterocócicas y para la endocarditis por Streptococcus viridans.
  • Es útil para el tratamiento de las infecciones por enterococos en aquellas cepas resistentes a la gentamicina.

Question 9

Reacciones adversas de la estreptomicina

Answer 9

• Puede causar fiebre, exantema y otras manifestaciones alérgicas.
• Es frecuente que exista dolor en el sitio de inyección, pero no suele ser grave.
• Puede alterar la función vestibular, causando vértigo y pérdida del equilibrio. Esto tiende a ser irreversible.
En administración durante el embarazo puede causar sordera en el recién nacido.

Question 10

Gentamicina

Answer 10

Posee propiedades similares a el resto de los aminoglucósidos. Es especialmente eficaz contra microorganismos grampositivos y -negativos.
Los estreptococos y enterococos son relativamente resistentes, debido a la incapacidad del fármaco de penetrar a su interior. Pero si se administra en conjunto con vancomicina o alguna penicilina tiene un efecto bactericida potente.

Question 11

Aplicaciones clínicas de la gentamicina

Answer 11

Se utiliza principalmente en infecciones graves por bacterias gramnegativas que probablemente son resistentes a otros fármacos.
Normalmente se utiliza en combinación con un segundo agente, porque un aminoglucósido aislado no es eficaz para las infecciones fuera de las vías urinarias.
Si se administra junto con algún antibiótico activo en la pared celular se puede utilizar para el tratamiento de la endocarditis por bacterias grampositivas
Se pueden utilizar cremas, pomadas y soluciones con sulfato de gentamicina para el tratamiento de quemaduras, heridas o lesiones cutáneas infectadas, al igual que para prevenir las infecciones de los catéteres intravenosos.
La inyección intratecal de sulfato de gentamicina ha sido utilizado para tratar la meningitis por bacterias gramnegativas.

Question 12

Reacciones adversas de gentamicina

Answer 12

Posee los mismos efectos adversos que el resto de los aminoglucósidos. La nefrotoxicidad puede ser reversible, mientras que la ototoxicidad suele ser irreversible.

Question 13

Tobramicina

Answer 13

Tiene un espectro antibacteriano similar al de la gentamicina. Pero existe una resistencia cruzada a gentamicina y tobramacina.
Se administra vía intramuscular o intravenosa, usualmente en tres dosis diarias.
La tobramacina es más activa contra P aureginosa, que la gentimicina
Presenta los mismos efectos adversos que el resto de los aminoglucósidos.

Question 14

Amikacina

Answer 14

Es útil contra algunos microorganismos resistentes a gentamicina y tobramicina, debido a que es resistente a las enzimas inactivadoras.
Es útil como tratamiento de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes.
Posee los mismos efectos adversos que el resto de los aminoglucósidos.

Question 15

Netilmicina

Answer 15

Comparte muchas características con la gentamicina y la tobramacina, aunque la netilmicina puede ser activa contra bacterias resistentes a gentamicina y tobramacina.

Question 16

Neomicina y Kanamicina

Answer 16

Son activos contra bacterias grampositivas y -negativas, así como algunas micobacterias. P auerginosa, y estreptococos casi siempre son resistentes.
La resistencia cruzada es completa.
Se absorben mal en tubo digestivo. Se suprime y se modifica la flora intestinal y el fármaco se excreta en las heces.

Question 17

Aplicaciones clínicas y efectos adversos de la neomicina y kanamicina

Answer 17

• Se limitan a uso tópico y oral, debido a que pueden ser tóxicas por vía parenteral.
• Se utilizan soluciones tópicas sobre superficies infectadas o por inyección articular, a la cavidad pleural, a los espacios hísticos o a los abscesos donde hay infección.
• Se utilizan dosis orales en preparación para la cirugía selectiva intestinal para la disminución de la flora intestinal aeróbica.
• Poseen los mismos efectos adversos que el resto de los aminoglucósidos.
La absorción súbita por la cavidad peritoneal ha causado el bloqueo neuromuscular y paro respiratorio similares a los producidos por curare.

Question 18

Espectinomicina

Answer 18

Se utiliza casi exclusivamente contra muchos microorganismos grampositivos y -negativos, pero se usa casi de manera exclusiva como tratamiento alternativo de la gonorrea resistente a algunos fármacos o en pacientes que la padecen y son alérgicos a la penicilina.
Se absorbe rápidamente después de su inyección intramuscular.
Puede suceder dolor en el sitio de inyección, y puede aparecer fiebre y náuseas.
Rara vez se observa nefrotoxicidad y anemia.

Question 19

Tetraciclinas

Answer 19

Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro, con actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, que suprimen la síntesis de proteínas. Entran a los microorganismos en parte por difusión pasiva y en parte por un proceso de transporte activo dependiente de energía. Una vez dentro, se unen de forma reversible a 30S del ribosoma bacteriano, bloqueando la unión de acil-tARN con el sitio receptor del complejo mARN-ribosoma, impidiendo la unión de aminoácidos.
La resistencia puede suceder por: alteración de la entrada o incremento de la salida por la bomba proteínica de transporte activo, protección de ribosomas por la producción de proteínas que interfieren con la unión de tetraciclinas al ribosoma, y por inactivación enzimática.

Question 20

Farmacocinética de las tetraciclinas

Answer 20

Difieren en su absorción después de la administración oral.
• Clortetraciclina (30%)
• Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina (60-70%)
• Doxiciclina y minociclina (95-100%)
La tigeciclina se absorbe mal por vía oral y debe administrarse por vía IV.
La absorción tiene lugar en el intestino superior y se altera por la presencia de alimentos, cationes multivalentes y el pH alcalino.
Se unen en 40% a 80% a las proteínas séricas.
Se excretan sobre todo en bilis y la orina, pero una parte del medicamento eliminado en bilis se reabsorbe en el intestino.

Question 21

Aplicaciones clínicas de las tetraciclinas

Answer 21

• La minociclina puede erradicar el estado de portador de meningococos.
  
  • La demeclociclina inhibe la acción de la hormona antidiurética en el túbulo renal y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética o péptidos similares por ciertos tumores.
  • La tigeciclina tiene un espectro muy amplio, debido a que muchas cepas de microorganismos resistentes a la tetraciclina son susceptibles a la tigeciclina. Se utiliza para el tratamiento de la infección de la piel y sus anexos, infecciones intraabdominales y neumonía adquirida en la comunidad. Los principales efectos adversos de la tigeciclina, además de los de las tetraciclinas, son náuseas y vómito.
  • La dosis oral de las tetraciclinas de excreción rápida esta indicada para las infecciones sistémicas graves.
  • No están indicadas en mujeres embarazadas y niños menores de ocho años.

Question 22

Reacciones adversas de tetraciclinas

Answer 22

Efectos gastrointestinales
• Las náuseas, vómito y diarrea se atribuyen a la irritación local directa del tubo digestivo.
• Alteran la flora gastrointestinal normal, suprimen los patógenos coliformes susceptibles y posibilitan el crecimiento excesivo de Pseudomonas, Proteus, estafilococos, coliformes resistentes, clostridios y Candida.
• Esto causa trastornos funcionales intestinales, prurito anal, y candidiosis vaginal o bucal.
Estructuras óseas y dientes
• Se unen con facilidad al calcio depositado en el hueso de reciente formación o los dientes de los niños pequeños.
• Durante el embarazo pueden acumularse en dientes fetales y causar fluorescencia, cambios de color y displasia del esmalte.
Otros efectos tóxicos
• Pueden alterar la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática previa y en dosis altas vía IV. Se ha reportado necrosis hepática.
• Se ha relacionado la acidosis tubular renal y el síndrome de Fanconi a la administración de preparados de tetraciclina caducados.
• Si se administran con diuréticos pueden casuar nefrotoxicidad.
• La inyección IV puede causar trombosis venosa.
• La inyección IM produce irritación local dolorosa.
• Pueden inducir la sensibilidad a la luz ultravioleta o solar.
• Se han observado casos de mareo, vértigo, náuseas y vómito, en particular con la minociclina.

Question 23

Eritromicina

Answer 23

Es un anillo macrólido con azúcares desosamina y cladinosa, que posee actividad antibacteriana inhibidora o bactericida, sobre todo en concentraciones altas. Se intensifica su actividad con pH alcalino. Produce inhibición por unión con el ARN ribosómico 50S.
La resistencia puede ser por uno de los siguientes mecanismos: disminución de la permeabilidad de la membrana celular o salida activa, producción de esterasas que hidrolizan los macrólidos, o modificación del sitio de unión ribosómico por mutación cromosómica o una metilasa constitutiva o inducible por macrólidos.
La eritromicina base es destruida por el ácido gástrico y debe administrarse con cubierta entérica.
Se puede administrar vía oral o vía IV y se excreta en la bilis y se elimina en las heces. Sólo el 5% es eliminado en la orina. Se distribuye ampliamente, excepto en cerebro y líquido cefalorraquídeo.

Question 24

Aplicaciones clínicas y reacciones adversas de la eritromicina

Answer 24

Aplicaciones clínicas
• Se utiliza en infecciones por corinebacterias y en infecciones respiratorias, neonatales, oculares o genitales causadas por clamidia.
• Se utiliza en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria y como profilaxis contra la endocarditis durante procedimientos odontológicos en individuos con cardiopatía valvular.
Reacciones adversas
• Es frecuente que suceda anorexia, náuseas, vómito y diarrea.
• Pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, alteración de la función hepática), como reacción de hipersensibilidad. Otras reacciones alérgicas incluye fiebre, eosinofilia y exantemas.
• Inhiben a los metabolitos de CYP450, por lo que se incrementan las concentraciones séricas de muchos fármacos, inculyendo teofilina, warfarina, ciclosporina y metilprednisolona.

Question 25

Claritromicina

Answer 25

Se deriva de la adición de un grupo metilo a la eritromicina. Comparte mecanismo de acción con la eritromicina, pero tiene mejor absorción oral y estabilidad de ácido. Penetra bien en los tejidos y es degradada en hígado. Una porción del fármaco activo y su metabolito principal se eliminan en la orina. Posee una menor incidencia de intolerancia gastrointestinal y tiene una dosificación menos frecuente.

Question 26

Azitromicina

Answer 26

Es un compuesto macrólido con un anillo de lactona, que tiene un espectro de actividad, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas similar a los de las claritromicinas.
Se absorbe con rapidez y se tolera bien por la vía oral, penetra muy bien en los tejidos, excepto el líquido cefalorraquídeo, y tiene una liberación lenta, por lo que permite que la dosificación sea de una vez al día.
No inactiva las enzimas del CYP450, por lo que carece de las interacciones farmacológicas de la eritromicina y claritromicina.
Causan prolongación del intervalo QT por un efecto en los conductos iónicos de potasio. Esto puede causar una arritmia tipo torsade de pointes.

Question 27

Cetólidos

Answer 27

Es un macrólido semisintético que tiene actividad contra muchas cepas resistentes a macrólidos debido a la modificación estructural de estos compuestos.
Es un inhibidor reversible del CYP3A4 y puede prolongar ligeramente el intervalo QTc.
Se usa en el tratamiento de neumonía adquirida en comunidad, y está contraindicado en pacientes con miastenia grave.

Question 28

Clindamicina

Answer 28

Inhibe la síntesis de proteínas por interferencia con la formación del complejo de inicio y las reacciones de translocación de aminoacilos. Se une a 50S del ribosoma bacteriano.
La resistencia, que en general confiere resistencia cruzada a los macrólidos, se debe a una mutación del sitio receptor del ribosoma, la modificación del receptor por una metiladsa de expresión constitutiva, o por inactivación enzimática de la clindamicina.
Se puede administrar vía oral o vía IV, penetra bien en casi todos los tejidos, excepto cerebro y líquido cefalorraquídeo.

Question 29

Aplicaciones clínicas y efectos adversos de la clindamicina

Answer 29

Aplicaciones clínicas
• Se usa en el tratamiento de las infecciones de la piel y los tejidos blandos causadas por estreptococos y estafilococos. Puede ser activa contra MRSA.
• Se indica para el tratamiento de infección por microorganismos anaerobios.
• Combinada con un aminoglucósido o cefalosporina, se usa en el tratamiento de heridas penetrantes del abdomen y el intestino; infecciones originadas en el aparato genital femenino, como aborto séptico, abscesos pélvicos o enfermedad pélvica inflamatoria, y abscesos pulmonares.
• Se usa para prevención de endocarditis en pacientes con cardiopatía valvular que se someten a procedimientos dentales.
Efectos adversos
• Frecuentemente causan diarrea, náuseas y exantema.
• Puede ocurrir alteración de la función hepática y neutropenia.
• Es un factor de riesgo para colitis y diarrea por C difficile.

Question 30

Estreptograminas

Answer 30

Comparten el mismo sitio de unión ribosómica que los macrólidos y la clindamicina, por lo que inhiben la síntesis de proteínas de la misma forma.
La quinupristina-dalfopristina, una combinación de dos estreptograminas, es bactericida con efecto rápido para la mayor parte de microorganismos.
La resistencia se debe a la modificación del sitio de unión para quinupristina, desactivación enzimática de la dalfopristina o salida del fármaco.
Se administra vía IV y se elimina por vía fecal.
Inhiben a la CYp3A4 que degrada a la warfarina, diazepam, astemizol, terfenadina, cisaprida, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y la ciclosporina.
Se utiliza para el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos o cepas de E faecium resistentes a vancomicina.
Las principales toxicidades son episodios relacionados con la inyección como el dolor en el sitio de ésta y un síndrome de artralgias-mialgias.

Question 31

Cloranfenicol

Answer 31

Es un potente inhibidor de la síntesis proteica microbiana. Se une de forma reversible a 50S del ribosoma bacteriano e inhibe la formación del enlace peptídico. Es un antibiótico bacteriostático de amplio espectro con actividad contra bacterias grampositivas y -negativas, aeróbicas y anaeróbicas.
La resistencia se debe a la producción de la acetiltransferasa del clorafenicol.
Después de administración oral se absorbe de forma rápida y completa. Gran parte del fármaco se inactiva por conjugación con ácido glucuónico o por reducción a arilaminas inactivas. El clorafenicolactivo y sus productos de degradación se eliminan en la orina. Una pequeña cantidad de fármaco activo se excreta en la bilis y en las heces.
Se puede utilizar en el tratamiento de infecciones graves por rickettsias, o como alternativa a los lactámicos β para el tratamiento de la meningitis bacteriana en pacientes con reacción de hipersensibilidad a penicilina. Se usa en forma tópica para tratar las infecciones oculares.

Question 32

Reacciones adversas del clorafenicol

Answer 32

Pueden ocurrir trastornos gastrointestinales como náuseas, vómito y diarrea, o incluso clamidiosis oral y vaginal por alteración de la flora microbiana normal.
Puede causar una supresión reversible en la producción de eritrocitos, o anemia aplásica, que tiende a ser irreversible y puede ser letal.
Puede causar el síndrome del niño gris en lactantes, con vómito, flacidez, hipotermia, color grisáceo, choque y colapso.
Inhibe las enzimas microsomales hepáticas que degradan varios fármacos., como fenitoína, tolbutamida, clorpropanida y warfarina.

Question 33

Oxazolidinonas

Answer 33

Son antimicrobianos sintéticos, con actividad bacteriostática contra bacterias grampositivas y bactericida contra estreptococos.
La linezolida inhibe la síntesis de proteínas al evitar la formación del complejo ribosómico que la inicia.
Se administra vía oral y se degrada por el metabolismo oxidativo. No es inductora o inhibidora de CYP450.
Se utiliza en infecciones por E faecium resistentes a vancomicina, neumonía asociada con los cuidados de salud, neumonía adquirida en comunidad, e infecciones de piel y tejidos blandos complicadas y no complicadas causadas por bacterias grampositivas susceptibles.
La toxicidad principal es hematológica; los efectos son reversibles y leves. La trombocitopenia es la manifestación más frecuente. También puede ocurrir anemia y neutropenia.
Puede ocurrir casos de neuropatía óptica y periférica así como de acidosis láctica.