Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos y del ácido fólico Flashcards
Sulfonamidas
Al ser análogos de PABA, inhiben a la dihidropteroato sintetasa y la producción de folato.
Tienen actividad con bacterias grampositivas y -negativas (Nocardia sp., Chlamydia trachomatis y algunos protozoarios), así como algunas bacterias entéricas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter sp.). Estimulan el crecimiento de las rickettsias.
Puede ocurrir resistencia como resultado de mutaciones que causen sobreproducción de PABA, que ocasionen la producción de una enzima que tenga poca afinidad por las sulfonamidas, o que alteren la permeabilidad a sulfonamidas.
Se pueden dividir en tres grupos: orales absorbibles, orales no absorbibles y tópicas.
Las orales absorbibles se pueden clasificar como de acción breve, intermedia y prolongada. Éstas e absorben del estómago y en el intestino delgado y se distribuyen ampliamente a los tejidos y líquidos corporlaes (incluyendo el líquido cefalorraquídeo), la placenta y el feto.
Una porción del fármaco absoribido se glucuroniza en el hígado, y se excretan en la orina, principalmente por filtración glomerular.
Aplicaciones clínicas de las sulfonamidas
Fármacos orales absorbibles
• El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son de acción breve a intermedia y se utilizan casi en forma exclusiva para tratar infecciones de vías urinarias.
• La sulfadiacina en combinación con pirimetamina es el tratamiento ideal para la toxoplasmosis aguda. También debe administrarse ácido folínico, para disminuir la supresión de la médula ósea.
• La sulfadoxina es una sulfonamida de acción prolongada que se administra con pirimetamina, y se utiliza como tratamiento de segunda línea para el paludismo.
Fármacos orales no absorbibles
• La sulfasalazina se utiliza ampliamente para tratar colitis ulcerativa, enteritis y otras patologías intestinales inflamatorias.
Fármacos tópicos
• La solución de sulfacetamida sódica oftálmica o en ungüento es eficaz para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana y como tratamiento complementario en el tracoma.
• El acetato de mafenida se administra de forma tópica pero puede absorberse en sitios de quemaduras. Inhibe la carbonato deshidrogenasa por lo que puede causar acidosis metabólica.
• La sulfadiacina se utiliza para la prevención de heridas por quemadura.
Efectos adversos de las sulfonamidas
- Los efectos adversos más frecuentes son fiebre, exantema, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, urticaria, náuseas, vómito, diarrea y sintomatología referible a las vías urinarias. Puede ocasionar el síndrome de Stevens-Johnson. También puede causar estomatitis, conjuntivitis, alteraciones hematopoyéticas, hepatitis, poliarteritis nodosa y psicosis.
- Se pueden precipitar en la orina, en especial ante un pH neutro o ácido, con producción de cristaluria, hematuria, o incluso obstrucción. La cristaluria se trata con bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina, y líquidos para aumentar el flujo urinario. También pueden participar en diversos tipos de nefrosis y en la nefritis alérgica.
- Pueden causar anemia hemolítica o aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia o reacciones leucemoides. Pueden causar quernícterus en recién nacidos cuando se administran cerca del término del embarazo.
Trimetoprim
Inhibe de forma selectiva a la ácido dihidrofóbico reductasa bacteriana, que convierte dicho ácido en el tetrahidrofólico, un paso que lleva a la síntesis de purinas y finalmente del ADN.
El trimetoprim o primetamina en combinación con una sulfonamida bloquean pasos secuenciales de la síntesis de folato. La combinación es bactericida, a diferencia de la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola.
La resistencia puede ocurrir por disminución de la permeabilidad celular, por sobreproducción de la dihidrofolato reductasa o por producción de una reductasa alterada, con capacidad de unión al fármaco disminuida.
Se administra por vía oral o por vía IV, solo o en combinación con sulfametoxazol (vía IV). Se absorbe bien en el intestino y se distribuye ampliamente en tejidos y líquidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo. El trimetoprim se concentra en los líquidos prostático y vaginal, teniendo mayor actividad antibacteriana en tales líquidos, que muchos otros antibcterianos.
Aplicaciones clínicas de trimetoprim
Trimetoprim oral
• Se puede utilizar para tratar infecciones agudas de vías urinarias.
Trimetoprim-sulfametoxazol oral
• Se utiliza en infecciones que incluyen neumonía (P jirovecci), shigelosis, infecciones sistémicas por salmonellas, infecciones de vías urinarias, prostatitis y algunas infecciones por micobacterias no tuberculosas.
Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso
• Se utiliza en neumonía moderada a grave (P jirovecii), septicemia por bacterias gramnegativas, fiebre tifoidea, o en infecciones de vías urinarias cuando el paciente no puede tomar el medicamento oral.
Primetamina oral con sulfonamida
• Se usa para el tratamiento de leishmaniasis y toxoplasmosis.
Efectos adversos de trimetoprim
Puede producir anemia megalobástica, leucopenia y granulocitopenia.
La combinación con sulfonamidas puede causar todos sus efectos adversos.
Puede causar náuseas, vómito, fiebre por fármaco, vasculitis, daño renal y alteraciones del sistema nervioso central.
En pacientes con SIDA y neumonía por P jirovecii puede causar fiebre, exantema, leucopenia, diarrea, aumento de aminotransferasas hepáticas, hiperpotasemia e hiponatremia.
Fluoroquinolonas
Las quinolonas importantes son análogos fluorados sintéticos del ácido nalidíxico con actividad contra una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas.
Bloquean la síntesis de ADN bacteriano al inhibir la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV. Esto previene la relajación del ADN superenrollado necesario para la transcripción y replicación normales. La topoisomerasa IV interfiere con la separación de ADN cromosómico replicado en las células hijas respectivas durante la división celular.
La resistencia se debe a una o más mutaciones puntuales en la región de unión de quinolona de la enzima o a un cambio en la permeabilidad del microorganismo.
Se puede administrar por vía oral o vía IV y se eliminan por mecanismos renales, ya sea filtración glomerular o secreción tubular.
Aplicaciones clínicas de fluoroquinolonas
- Son efectivas en las infecciones urinarias (excepto moxifloxacina), y en diarrea bacteriana.
- Se han utilizado en infecciones de tejidos blandos, articulaciones y huesos, así como las del aparato respiratorios e intrabdominales (excepto norfloxacina).
- La ciprofloxacina se usa para profilaxis y tratamiento del carbunco.
- La ciprofloxacina y la levofloxacina se usan en tratamiento de uretritis y cervicitis por especies de Chlamydia.
- La cirpofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina se administran para el tratemiento de la tuberculosis y las infecciones por micobacterias atípicas, para erradicar al emningococo de portadores y como profilaxis antiinfecciosa en pacientes neutropénicos con cáncer.
Efectos adversos de fluoroquinolonas
- Los efectos más frecuentes son náuseas, vómito y diarrea. En ocasiones causa cefalea. Mareo, insomnio, exantema o anomalías de la prueba de función hepática.
- La lomefloxacina y pefloxacina pueden causar fotosensibilidad.
- La gatifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina pueden prolongar el intervalo QTc.
- Pueden dañar el cartílago de crecimiento, causar artropatía, aunque es reversible, y tendinitis, que puede llegar a causar rotura del tendón.
- Se han relacionado con neuropatía periférica.
Ejemplos de sulfonamidas
Sulfacitina, sulfisoxazol, sulfametizol, sulfadiacina, sulfametoxazol, sulfapiridina y sulfadoxina.
Ejemplos de pirmidinas
Trimetoprim y primetamina
Ejemplos de fluoroquinolonas
Ciprofloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina y ofloxacina.
