Imunoterapia

Question 1

Definição de Imunoterapia

Answer 1

Mecanismos de ativação e/ou modulação da RI com vista a:
* Indução de RI para proteção contra agentes infeciosos = IMUNIZAÇÃO;
* Modulação da RI (alérgica e AI)
* Indução de resposta anti-tumoral

Question 2

Definição de Imunização. Tipos de Imunização

Answer 2

Imunização define-se como a indução da resposta imune para a proteção contra agentes infeciosos. De facto, podemos dividir a imunização em quatro tipos: natural e artificial, sendo que depois, podemos ainda dividir em ativa ou passiva.

Question 3

Como funciona a Imunização Natural?

Answer 3

Pode ser ativa ou passiva.
Ativa - quando estamos doentes (infetados) e o SI está a produzir uma RI contra o agente
Passiva - Passagem de anticorpos da mãe para o bebé através do leite materno (IgAs) e pela placenta (IgG).

Question 4

Como funciona a Imunização Artificial?

Answer 4

A Imunização Artificial é a base da Imunoterapia. Podendo ser ativa ou passiva.
Ativa - recorre-se à utilização de vacinas
Passiva - gamaglobulinas.

Question 6

Imunização Artificial Ativa

Answer 6

Administramos um ANTIGÉNIO (ou parte dele) através de vacinas, que pode estar em várias formas:
-Vivo
-Inativado
-Toxóide
-DNA
-Conjugado

Estas vacinas vão induzir a resposta das APC, que irão levar a uma ativação da RI adaptativa, com criação de células de memória e anticorpos específicos (neutralizantes) ao antigénio, responsáveis por defender o organismo em caso de infeção do agente (rexposição) com o antigénio previamente apresentado presente.

Question 7

Imunização Artificial Passiva

Answer 7

Administração direta de gamaglobulinas - ANTICORPOS, ao indivíduo.

Situações agudas (imediatas) que não podem ser “imunizadas” ativamente (resposta (adaptativa) demora pelo menos 72h) e em caso de infeção aguda, por exemplo - tétano, vamos administrar anticorpos específicos (anti-toxina) com o objetivo de imunizar durante um curto período de tempo (suficiente para a ativa começar a atuar) o indivíduo. Neste caso, o indivíduo não está vacinado para o tétano, e temos esta abordagem, aconselhando a vacinação ativa, pois a passiva não o vai proteger numa 2ª infeção.

Os anticorpos já tem de estar pré-formados, sendo retirados de um indivíduo dador (previamente imunizado)

Resumindo, imunização PREVENTIVA de uma infeção aguda, mas não duradoura

Question 8

Que outra forma (para além de Ativa e Passiva) podemos classificar a Imunização Artificial?

Answer 8

Inespecífica e Específica
Inespecífica - quando não é específico a um antigénio. Específica quando é (vacinas são sempre específicas, gamaglobulinas podem ou não ser)

Question 9

Resposta Imune Alérgica

Quais são as fases da resposta?

Answer 9

Reação Imediata
Reação Tardia

Question 10

Resposta Imune Alérgica

Como distingues as fases da resposta?

Answer 10

Reação Imediata
Células Inatas! Com capacidade de resposta imediata - mastócitos e basófilos. Para que possam atuar há que haver uma 1ªfase de sensibilização, num primo-contacto e uma 2ª fase (efetora) através do processo de cross-linkage com consequente desgranulação mastocitária e libertação de mediadores inflamatórios (3 fases)

Reação Tardia
Caraterizada pela chegada das células da resposta adaptativa. Em particular, os linfócitos Th2 de memória e as células B produtoras de IgE. Esta vai levar a uma continua hiperreatividade brônquica (manutenção da inflamação + amplificação) que evoluindo para a cronicidade (e consequência das exacerbações) resultará num remodelling brónquico, com destruição do tecido conjuntivo (por constante ataque pelos mediadores inflamatórios) e substituição pelo fibroso

Question 11

Resposta Imune Alérgica

Caracteriza a Reação Imediata

Answer 11

Reação Imediata
Células Inatas! Com capacidade de resposta imediata - mastócitos e basófilos. Para que possam atuar há que haver uma 1ªfase:
SENSIBILIZAÇÃO - na qual, após um 1º contacto com um novo alergénio as APC apresentam o antigénio à célula T, que por má regulação (Treg e Breg) irá promover a diferenciação das TCD4+ naive em Th2 e as células B naive em plasmócitos produtores de IgEs específicas ao alergénio.
Numa 2ª fase, após novo contacto com o mesmo antigénio, as IgEs específicas ligadas aos recetores FcεRI haverá o processo de cross-linkage no qual 2 IgEs sensibilizadas ligam-se a 1 alergénio promovendo a desgranulação mastocitária em 3 fases (imediata, em minutos, em horas)

Question 12

Resposta Imune Alérgica

Caracteriza a Reação Tardia

Answer 12

Reação Tardia
Chegada das células da RI adaptativa: Linfócitos. Mais especificamente, Th2 responsáveis por manter e ampliar a inflamação, através de várias formas. (imagem)

Evoluindo para a cronicidade (e consequência das exacerbações) resultará num remodelling brónquico, com destruição do tecido conjuntivo (por constante ataque pelos mediadores inflamatórios) e substituição pelo fibroso

Question 13

Resposta Imune Alérgica

Distingue as fases de desgranulação mastocitária

Answer 13

• Imediata (4)
  Histamina, TNFα, Proteases e Heparina
  Ocorre logo após a primeira cascata de sinalização promovida pelo cross-linkage. Que levam a um aumento da permeabilidade vascular e à contração do músculo liso. Com manifestações típicas: Esternutos, Congestão Nasal, Prurido e Rinorreia
• Em minutos (Cascata do ácido araquidónico)
  Prostaglandinas (PGD2), PAF e Leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4).
  Demora mais tempo a ativar, em relação à imediata, levando a alterações pulmonares - broncoconstrição, vasodilatação, aumento da permeabilidade e Agregação plaquetária.
  Com manifestações tipo: Piera e Broncoconstrição
• Em horas
  Citocinas e Quimiocinas (IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13)
  Terão variados efeitos, sendo os principais o recrutamento células da RI e amplificação da mesma. Com especial foco na diferenciação em Th2 (IL-4, IL-13), recrutamento e ativação eosinofílica (IL-5), recrutamento neutrofílico (e outros granulócitos) (IL-8 ou CXCL8) e amplificação da atividade/desgranulação mastocitária (IL-9). Logo vamos ter uma inflamação GRANDE nesta zona. Com produção de muco

TNF-α, vai ser responsável por induzir (em doses elevadas) choque, por anafilaxia sistémica.
Outra citocina libertada também nas RH tipo I (alérgicas) é a GM-CSF, responsável por estimular a produção miéloide (granulócitos e macrófagos).

Question 14

Resposta Imune Alérgica

Que outras células imunes que não as “normais” (Th2 e mastócitos) podem induzir uma Resposta imune alérgica?

Answer 14

ILC-2 (Innate-like lymphoid cells - 2)
São ativadas pelos seus PRR, quando há dano tecidual, infeção ou stress.
Secretam - IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e amphiregulin
Resposáveis por ampliar a resposta alérgica ou até mesmo induzi-la num contexto de dano tecidual (por exemplo brônquios) com libertação de TSLP, IL-25 e IL-33.

Question 15

Resposta imune alérgica

Por exemplo, num inflitrado pulmonar, causado por uma RI alérgica crónica, como pode acontecer o shift de perfil Th2 para Th1? Quais são as consequências?

Answer 15

Numa fase crónica (associada à reação tardia) há recrutamento massivo de células imunes, sendo os principais protagonistas as Th2 e eosinófilos. Contudo, também são recrutadas células NKT, principalmente nas exacerbações (causadas por infeções) que irão ser ativadas por reconhecimento de PAMPs e DAMPs no tecido pulmonar infiltrado (destruído) levando à produção (normal) de IFN-γ e IL-17, levando a uma ativação dos TCD4+ naive em Th1 e Th17 (típicos de uma RI normal a agentes infecciosos - não alérgica), que terá como consequências o recrutamento de neutrófilos (Th17 - IL-17) e apoptose das células brônquicas (Th1)

“Ou seja, temos um padrão Th2 crónico, com possibilidade de EXACERBAÇÕES INFECCIOSAS, com predomínio transitório de um perfil Th1”

Question 16

Imunoterapia na Doença alérgica

Como funciona a dessensibilização (imunoterapia) da RI alérgica?

Answer 16

Administram-se pequenas quantidades de alergénio num processo que se denomina de dessensibilização. Estas pequenas quantidades ao longo do tempo vão promover uma mudança de perfil de Th2 (perfil alérgico) para Th1 e Treg. Estes perfis vão promover uma class-switch dos plasmócitos produtores de IgEs para IgG4, que irá consequentemente reduzir o cross-linkage nos FcεRI e ligar-se também aos FcεRII (CD23), com baixa afinidade para IgE levando a um 2º mecanismo de inibição desta resposta alérgica. Para além disso as Treg, só por si libertam mediadores imunossupressores (TGF-β e IL-10) que irão diminuir a RI num todo

Pode ser por via sub cutânea ou sub lingual

The other IgE receptor, designated FcεRII, or CD23, has a much lower affinity for IgE. CD23 is structurally distinct from FcεRI (it is a lectin and a type II membrane protein) and exists in two isoforms that differ only slightly in the N-terminal cytoplasmic domain.
CD23a is found on activated B cells, whereas CD23b is induced on various cell types by the cytokine IL-4. Both isoforms also exist as membrane-bound and soluble forms, the latter being generated by proteolysis of the surface molecule.
Interestingly, CD23 binds not only to IgE, but also to the complement receptor CD21.
The outcome of CD23 ligation depends on which ligands it binds to (IgE or CD21) and whether it does so as a soluble or membrane-bound molecule. For example, when soluble CD23 (sCD23) binds to CD21 on the surface of IgE synthesizing B cells, IgE synthesis is increased. However, when membrane-bound CD23 binds to soluble IgE, further IgE synthesis is suppressed.
Atopic individuals express relatively high levels of surface and soluble CD23.

Question 17

Imunoterapia na Doença alérgica

Em que situações não é possível efetuar a dessensibilização? Qual é a solução? Como atua?

Answer 17

Em doentes com sintomalogia grave (predominantemente a nível cutâneo, mas não só) - asma grave p.e. e estados agudos, são contraindicados as vacinas antialérgicas (dessensibilização), pois a doença não está controlado e estaremos a exacerbar o quadro.

Nestes casos utilizamos um anticorpo monoclonal anti-IgE - Omalizumab, que irá ligar-se à Fc da IgE impedindo a sua ligação com o recetor de alta afinidade mastocitário - FcεRI. Levando a uma diminuição da desgranulação e libertação de mediadores inflamatórios. Eficaz na asma grave e urticária.

Question 18

Imunoterapia no Cancro

Como podemos diferenciar os diferentes perfis de TCD4+ tendo em conta a sua influência na progressão tumoral?

Answer 18

Th1 - São inibidores da progressão tumoral
Th17, Th2 e Treg - induzem a progressão tumoral

Question 19

Como dividimos as fases de ativação da resposta T

Answer 19

1º sinal
Ligação da célula T ao MHC (MHC 1 ↔ TCD8+ e MHC 2 ↔ TCD4+)
2º sinal
Co-estimulação através da ligação de ligandos a estruturas membranares específicas.
Podem ser co-estimulação positiva ou negativa (inibitória) dependendo da molécula a que se liga o ligando.

Question 21

Quais são as moléculas de co-estimulação T estimulatórias? E as Inibitórias?

6-6

Answer 21

Question 22

Imunidade e Cancro

Quais são os mecanismos de escape tumoral?

Answer 22

Question 23

Imunoterapia do Cancro

Quais são a diferentes formas de imunoterapia no cancro?

Answer 23

Question 24

O que é a Exaustão T?

Answer 24

É quando temos linfócitos T já ativados e efetores, e durante a sua fase ativa, são co-estimulados negativamente (PD-1, CTLA-4, …. ) levando à sua inibição e “exaustão”.