Immunopharmacologie Flashcards
Quels sont les biomarqueurs de l’arthrite rhumatoïde?
Facteurs rhumatoïdes: Présence d’auto-anticorps dirigés contre la région Fc des immunoglobulines entrainant la formations de complexes immuns.
Anticorps anti-citrulline: Les arginines de certaines protéines sont converties en citrullines. Des auto-anticorps contre les protéines citrullinées sont détectables dans une grande fraction des patients souffrant d’arthrite rhumatoïde.
Quel est le rôle de la citrullination des protéines dans l’arthrite rhumatoïde?
L’augmentation des niveaux calcique active la citrullination des protéines et le transport des protéines citrullinées qui sont reconnues comme corps étrangers
Relâchement des NETs par les neutrophiles, décondensation de la chromatine due au changement de charges des histones citrullinées relâchées par les NETs (augmentation de la production des macrophages)
Quel mécanisme a le méthotrexate dans l’arthrite rhumatoïde?
A haute concentration, inhibe la dihydrofolate réductase et le métabolisme des purines.
Induit l’accumulation d’adénosine et de cAMP qui ont des effets anti-inflammatoires.
Diminue la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires tels que TNF-a, IFN-g, IL-12 et IL-6.
Augmente la production d’IL-4 et d’IL-10 (anti-inflammatoires).
Augmente la production d’IL-1RA et du récepteur soluble au TNF.
Inhibe la chimiotaxie des neutrophiles.
Induit l’apoptose des lymphocytes activés
Quels effets ont les corticosteroïdes sur l’arthrite rhumatoïde?
Immunosuppresseurs très puissants, si utilisé de manière systémique, nombreux effets secondaires, ne peut pas être utilisé à long terme. Réprime la transcription des gènes pro-inflammatoires.
Vrai ou Faux: Les anticorps thérapeutiques peuvent agir par liaison avec l’antigène (effet direct). Dans la majorité des cas, l’action nécessite l’activation de fonctions effectrices par la région Fc des anticorps.
Vrai.
Vrai ou Faux: Tous les anticorps monoclonaux thérapeutiques viennent d’hybridomes de souris.
Faux. Les anticorps chimériques et humanisés viennent d’hybridomes de souris, mais il y a aussi des anticorps humain dérivé d’hybridomes humains.
Vrai ou Faux: Une injection d’anticorps monoclonaux anti-TNF pourrait réparer une lésion de type arthrite rhumatoïde induite par du collagène dans une souris surexpression TNF-alpha.
Vrai.
Quels sont quelques mécanismes d’action du ciblage de TNF avec des anticorps monoclonaux?
Éthanercept: compétition avec les récepteur membranaires
Infliximab: liaison à haute affinité avec le TNF soluble et membranaire. Blocage de la liaison aux récepteurs. Induction de la mort des cellules exprimant le TNF membranaire par ADCC.
Certolizumab pegol: liaison à haute affinité avec le TNF soluble et membranaire. Blocage de la liaison aux récepteurs. Pas de région Fc: pas d’induction d’ADCC. Monomérique: pas d’induction de formation de complexes multimériques, pas d’activation du TNF membranaire.
Vrai ou Faux: Les anticorps peuvent induire des complexes multimériques, ce qui pourrait augmenter l’immunogénicité du médicaments et les réactions d’hypersensibilité de type III.
Vrai. Certolizumab pegol a une structure qui ne permet pas l’assemblage de ces complexes.
Quels sont les effets secondaires du ciblage de TNF?
- Infections opportunistes: Tuberculose, généralement due à une réactivation d’une infection latente. Les formes extrapulmonaires et disséminées sont fréquentes. Infections sévères (histoplasmose, aspergillose, pneumonie à P. carinii, listériose, infection à CMV etc.)
- Lymphomes: Incidence de lymphomes chez les patients traités avec des antagonistes du TNF.
- Anticorps.
- Syndromes démyélinisant
Quels sont les cibles du Tocilizumab et Rituximab?
Le Tocilizumab un anticorps humanisé qui bloque les formes membranaires et solubles de récepteur à l’IL-6. Effet secondaire propre au Tocilizumab: dyslipidémie.
Le Rituximab est un anticorps chimérique anti-CD20 sur les cellules B auto-réactives. Induit lyse des cellules B par cytotoxicité cellulaire.
Vrai ou Faux: Les inhibiteurs de Janus Kinases (JAK) sont utilisés pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde.
Vrai. Le Tofacitinib est efficace en phase II seul ou en combinaison avec le méthotrexate.
Quels sont les effets secondaires potentiels des inhibiteurs de JAK?
Cytopénies (anémie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytose…)
Hyperlipidémies.
Infections (respiratoires et urinaires, zona/herpès zoster, tuberculose…)
Thromboembolie veineuse.
Cancers de la peau.
Effets sur les fonctions hépatiques et rénales.
Vrai ou Faux: La forme la plus commune de la maladie est la forme progressive primaire.
Faux. La forme la plus commune est la forme cyclique. Plus de la moitié des patients avec une sclérose en plaques cyclique évoluent vers une forme progressive.
Vrai ou Faux: Une stratégie de traitement de la sclérose en plaques serait le blocage du recrutement des cellules immunes impliquées au niveau du CNS
Vrai.
Quel est le modèle EAE de la sclérose en plaques?
Encéphalomyélite autoimmune expérimentale: est un modèle de maladie auto-immune provoquée responsable d’une inflammation, voire d’une démyélinisation, du système nerveux central (SNC).
Vrai ou Faux: Interféron beta-1b n’est pas un traitement approuvé pour la sclérose en plaques.
Faux. Premier agent approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques. Les interférons beta inhibent la production de chimiokines et de leurs récepteurs. Inhibition de l’activation des cellules T, régulation à la baisse des molécules de co-stimulation.
Vrai ou Faux. Le modèle du code postal expliquant la spécificité de l’intégrine à la surface du lymphocyte pour la diapédèse d’une zone inflammée est un modèle qui a échoué.
Vrai. Intégrine exprimée à la surface du lymphocyte était capital à l’adhésion du lymphocyte et la diapédèse en zone inflammée. Le modèle échoué, les intégrines ont une spécificité qui dépend du système.
Quel est le mécanisme du Natalizumab?
Un anticorps pour l’intégrine alpha-4-beta-1¸
Effets secondaires observés en durant les essais cliniques: incidence d’infections accrue: gastroentérites, pneumonies (doublement des pharyngites).
Quel est le rôle de la sphingosine-1-phosphate dans la circulation des lymphocytes et le mécanisme d’action de la pro-drogue Fingolimod?
Les lymphocytes sont sensibles au gradient de S1P
La liaison du Fingolimod-1-P avec le récepteur S1P1 est suivie de la phosphorylation du récepteur, de son internalisation, de son ubiquitination et de sa dégradation par le protéasome.
L’administration du Fingolimod (voie orale) induit une redistribution des lymphocytes avec une baisse marqué des cellules T et B dans le sang
Efficace dans le traitement de la sclérose en plaques cyclique, en comparaison avec l’IFNb-1a. À la différence des corticostéroïdes, des IFN-b ou du Natalizumab, pas d’induction de pseudo-atrophie du cerveau.
Effets secondaire: bradycardies, lymphopénies, infections, infection opportunistes, zonas, PML, cancers de la peau, oedèmes maculaires
Vrai ou Faux: La déplétion de cellules B est un traitement pour la Multiple sclerosis
Vrai: Ocrélizumab (humanisé), Ofatumumab (humain) sont des anti-CD20
Effets secondaires: autoimmunité, infections.
Vrai ou Faux: La Cladribine combat l’immunodéficience.
Faux. La cladribine traite la leucémie. La cladribine a été développée comme résultat de l’étude l’immunodéficience des patients affectés par une déficience dans l’adénosine désaminase (ADA). Chez ces patients l’immunodéficience résulte de l’accumulation de nucléotides toxique. La cladribine mime le processus qui se produit dans les cellules en absence d’ADA fonctionnel.
Effets secondaires: Lymphopénie, Zona, Cancer, lymphomes et leucémies?
Vrai ou Faux: Une grande partie des cellules tumorales sera éliminée par des cellules T à cause de l’expression de CMH-I
Vrai.
Vrai ou Faux: Pour que la cellule T soit activée, elle n’a pas besoin d’autres signaux donnés par des cytokines.
Faux.
Quel est le mécanisme de l’Ipilimumab contre le cancer?
Un anticorps inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 des lymphocytes T, point de contrôle qu’activent certains cancers pour diminuer l’efficacité du lymphocyte.
Effets secondaires immuns (10-15% de degrés 3-4) tels que vitiligos, diarrhées et colites pouvant entrainer la perforation de l’intestin…
Vrai ou Faux: Les cellules tumorales lorsque le cancer évolue peuvent exprimer PD-L1/PD-L2 qui lancent des signaux de co-inhibition
Vrai. Pembrolizumab (anti-PD1). Atelozimumab (anti-PD-L1) en combinaison avec chimiothérapie pour TNBC.
Vrai ou Faux: Le Catumaxomab est un anticorps bispécifiques qui reconnaît deux antigènes.
Vrai. Ab chimérique reconnait CD3 (T-cell) et cellules tumorales. Relie cellules T et tumorale. Retiré du marché.
Qu’est-ce qu’un “BiTE”, Bispecific T cell engager, tel que le Blinatumomab?
AB bispécifique, 2 régions variables, 1 région variable reconnait CD3 (T-cell), 1 autre CD19 (lymphome à cellules B non-Hodgkiniens), connecte cellules T et cellules du lymphome, activation de cellule T et induction de la lyse
Qu’est-ce qu’un “ImmTAC”, Immune-mobilizing monoclonal TCR against Cancer, tel que le Tebebentafusp?
Fragment de récepteur au cellule T et reconnait un peptide présenté par CMH-I, molécule chimérique reconnait cellule T et cellule tumorale
Événements indésirables associés aux cytokines (IFN-g, IL-6, IL-10): fièvre, frisson, hypotension, Éruptions cutanées, érythème, prurit.
Qu’est-ce qu’un récepteur aux antigènes chimérique (CAR), tel que le CTL019 (Tisagenlecleucel)?
Comprend un région variable d’Ab qui reconnait CD19, un domaine qui provient d’une molécule de surface CD8
4-1BB: co-stimulation
Récepteur chimérique dans lentivirus, transduction dans cellule T, donne signaux, lyse lors de la reconnaissance de cellules tumorales
Tisagenlecleucel: Traitement pour Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL)
