Humangenetik Flashcards
1882 (dark phase)
Flemming: erste Zeichnungen von menschlichen Chromosomen aus cornea;. Begriff der Mitose
1888
Waldeyer: Begriff Chromosomen
1902
Boveri & Sutton: Chromosomentheorie der Vererbung (Erbanlagen liegen auf den Chromosomen)
1923
Painter: Entdeckung Y-Chromosom durch Untersuchung an Spermatogonien aus Bo
Hodengewebe
Methodische Innovationen (1946-1952)
- Zellkulturen
- Hypotoner Schock (Salzgehalt in den Zellen höher als in der Lösung -> Wasser strömt in die Zelle bis sie aufplatzt)
- Cholchizin: Gift, das die Spindeln inhibiert
1956 (Break through)
Tijo & Levan: der Mensch besitzt 46 Chromosomen
1959
Geburtsjahr der klinischen Zytogenetik
1960
Denver Konferenz: Einigung auf eine einheitliche Nomenklatur der Chromosomen -> ISCN (an international System for human cytogenetic nomenclature)
Chromatin
DNA + Histone
+ Nicht-Histon-Proteine
Nukleosom
DNA + Histonoktamer (Doppelstrang 2x um Oktamer gewickelt)
Chromatid
Kondensiertes Chromosom
Metaphase-Chromosom
2 Schwesterchromatiden
30nm Chromatinfaser
Chromatinschleife
Zentromer
- Verbindung Schwesterchromatiden
- Hauptfunktion: Segregation in der Mitose und Meiose
- Kinetochor
- repetitive Seuquenz = Satelliten-DNA
- Sequenz ist spezifisch für die verschiedenen Chromosomen
Kinetochor
Komplex von verschiedenen Proteinen, der an das Zentromer bindet und die Bindung der Mikrotubuli an das Zentromer ermöglicht
Spindel-Checkpoint
- Überprüfung, ob die Spindel richtig angebunden ist, damit die Chromatiden richtig getrennt werden können
- bei Fehlverteilung: Checkpoint stoppt Mitose (Anaphase-Block) -> Reparatur durch die Zelle
- Aurora-B-Kinase: wenn davon zu viel vorhanden ist, kommt es zu vielen Stopps -> Aurora-B-Hemmer
Telomer
= Schutzkappe am Chromosomenende und sorgt für Stabilität (Schutz vor Rekombination, end-end Fusion, Degradation, DNA-Mutationen)
Telomer (Aufgabe)
- wiederholende Nukleotidsequenzen (Mensch: TTAGGG-Hexamer)
- repetitive DNA liegt in sehr vielen Kopien vor
- je häufiger sich die Zelle teilt, desto kürzer werden die Telomere
- Telomerase: sorgt dafür, dass sich die Telomere nicht zu schnell verkürzen; repliziert Chromosomenende
- Tumore können Telomerase Aktivität hochfahren -> unbegrenzte Zellteilungen, quasi unsterbliche Zellkulturlinien
Diandrische Triploidie
Zwei väterliche haploide Sätze, Trophoblast überentwickelt -> Blasenmole
Digyne Triploidie
Zwei mütterliche haploide Sätze
- > Fehlbildung des Spindelapparates: Retention Polkörper
- > Unterentwicklung der Plazenta
“Kampf der Geschlechter”
Mutter hat Restriktion gegenüber dem Embryo -> Erklärung der Unterversorgung, denn Mutter will ihre Ressourcen schützen
Interesse des Vaters: große starke Nachkommen, muss seine Ressourcen nicht schonen, da beliebig viele vorhanden sind
Aneuploidie
- Trisomie
- Monosomie
- Markerchromosomen
Polyploidie
- Trieploidie (69,XXX)
- Tetraploidie (92,XXX)
Entstehung Aneuploidie
Durch non-disjunction
- kann in Meiose I oder Meiose II passieren, jedoch fataler in Meiose I (ist auch häufiger)
- Fehlverteilung in Meiose I gibt keine normalen Keimzellen
- Fehlverteilung in Meiose II gibt Chance auf normale Keimzellen
Entstehung freie Trisomie
Durch non-disjunction: in der Zellteilung werden die beiden homologen Chromosomen 21 nicht getrennt (meist mütterlicher Herkunft)
Freie Trisomie durch Translokation
- ca. 3% entstehen so
- 14;14-Translokationen, die zu etwa der is Hälfte der balancierten Träger (meist Mütter) vererbt werden (familiäre Translokationstrisomie)
- 21;21-Translokation: entstehen immer neu
Freie Trisomie durch M…
Mosaike (nur 2%)
- milderer Phänotyp, bleiben meist unerkannt
- gehen auf einen sekundären somatischen Verlust eines Chromosoms 21 bei trisomer Zygote zurück (Trisomiekorrektur)
Indikation für pränatale Chromosomenanalyse (inasive Diagnostik)
- mütterliches Alter (ab 35)
- vorangegangene Geburt eines Kindes mit Chromosomenaberration
- pathologischer Ultraschall-Befund (z.B. erhöhte Nackentransparenz)
- pathologischer Befund des mütterlichen Serum-Screenings
- balancierte Chromosomenaberration bei einem Elternteil (selten)
- psychische Indikation: mütterliche Angst (sehr häufig)
Defizienz
1 Bruch (Doppelstrangbruch) -> terminale Delektion
Deletion
2 Brüche -> interstitielle Deletion
Beispiele für Defizienz und Deletion
- Jacobsen-Syndrom
- Katzenschrei-Syndrom (Chri du Chat Syndrom)
Entstehung Ringchromosome
1) 2 Doppelstrangbrüche (Ligation beider Enden, meist mit Verlust der Telomersequenz gekoppelt)
2) Telomer Dysfunktion (instabil, kein richtiger Bruch, Verbindung beider Enden miteinander)
Merkmale Ringchromosome
- instabil in der Mitose
- Brüche/Verlust in der Anaphase
Ring-Syndrom
Mosaizismus, erhöhtes Auftreten von Epilepsie, deformiertes Wachstum
- Symptome variieren, sind abhängig von der Größe der fehlenden Chromosomestücke und wie viele Zellen Ringchromosome aufweisen
Folgen: instabil, da es in der Prophase der Mitose zu einem Bruch mit Wiedervereinigung kommen kann -> großes ringförmiges Chromosom mit zwei Zentromeren; in der Anaphase bewegen sich die Zentromere in verschiedene Richtungen -> Ring zerreißt, daraus resultiert eine Tochterzelle mit einer Defizienz und eine mit einer Duplikation.
Nicht selten geht ein Ringchromosom verloren
Entstehung Isochromosome
1) Transverser Zentromer-Bruch -> fehlerhafte Replikation
2) “U-type-exchange” zw. Shwesterchromatiden -> Isodizentrisches Chromosom
Translokationen
1) Reziproke Translokation: Umbauten, bei denen jedes der involvierten Chromosomen eine einzige Bruchstelle besitzt und das Chromosomenmaterial reziprok, also wechselseitig ausgetauscht wird (Austausch zw. 2 Chromosomen)
2) Robertson-Translokation (1:1.000): zentrische Fusion, Vereinigung von zwei akrozentrischen Chromosomen nach Brüchen im oder unmittelbar neben dem Zentromer
Häufigste Translokation beim Menschen
t(11;22)
Hochrepetitive Sequenzen
In Telomeren, Zentromeren
C-Banden
- identifizieren Zentromere/Heterochromatin
- Heterochromatin-Regionen enthalten repetitive Seuquenzen und sind verdichtet
Heterochromatin
- Konstituives Heterochromatin
- Fakultatives Heterochromatin
Barr-Körperchen
= Inaktives X-Chromosom bei Frauen
- > heterochromatinisiert
- > Frauen besitzen normalerweise zwei X-Chromosomen, von denen eines inaktiviert wird und dann in vielen Zellen als Barr-Körperchen nachweisbar ist
Geshleechtschromosomen Vögel
Männlich: ZZ
Weiblich: ZW
Z-Chromosom ist ein metazentrisches Makrochromosom
Klassische Chromosomeninstbilitätssyndrome
- Flaconi-Anämie
- Bloom-Syndrom
- Ataxia-Telangiektasie
- Nijmegen Breakage Syndrom
NORs
= Nucleolus Organizer Region
Produziert rRNA im Nukleolus
FISH
Fluoreszenz in situ Hybridisierung
MCB
Multicolor banding
SKY
Spectral karyotyping
Array-CGH
Molekulare Karyotypisierung
Möglichkeiten von FISH
- Spezifische Suche nach Aberrationen
- Detektion von su mikroskopischen Veränderung
- Auflösung ~100 kB (Sondenabhängig)
- teilweise Diagnostik an Zellkernen (Interphasen) möglich
- schnelle und einfache Durchführung
Fisch-Diagnostik Indikationen
- Konkreter Syndrom-Verdacht (Mikrodeletionen)
- Bestätigung/Charakterisierung einer in der konventionellen Chromosomenanalyse nachgewiesenen/vermuteten Aberration
- Charakterisierung von Markerchromosomen
- Bestätigung von Array-Befunden
- Ausschluss/Nachweis balancierter Chromosomenaberrationen bei Eltern und Angehörigen
- Diagnostik an unkultivierten Zellen möglich (Zellkerne=Interphase): Mosaik-Diagnostik, Pränataler Schnelltest (Aneuploidie-Screening)
