Hemostasia Flashcards
Fatores predisponentes a coagulação
Tríade de Wirchow
- Hipercoagulabilidade / Turbilhonamento do sangue(vs. linear)
- Estase sanguínea
- Injuria endotelial / Pressão (força de cisalhamento)
Alterações anatômicas: aneurismas adquiridos ou congênitos e doenças ateroscleróticas = modificação do fluxo/turbilhonamento
Aterosclerose: alteração da pressão (força de cisalhamento)
Hemostasia depende de um equilíbrio de 3 fatores
Coagulação
Capacidade e velocidade de dissolução de tampão de fibrina
Mecanismos naturais de anticoagulação
Plaquetogênese
-Plaquetas são originadas dos fragmentos das extremidades do citoplasma dos megacariócitos presentes na medula óssea
- Intervalo entre a diferenciação entre célula tronco -> megacariócito -> plaquetas -> é de 10 dias
- A trombopoetina (TPO) produzida pelo fígado é o principal regulador
- sobrevida da plaqueta de 9 a 10 dias -> removida por macrófagos
- A plaqueta senil perde acido siálico -> expõe resíduo de galactose -> sinalizando produção de TPO
Exame de TPO (Trombopoetina)
BAIXO = trombocitose
ALTO = aplasia de medula = trombocitopenia
Importância das Glicoproteínas de membrana das plaquetas
- Importantes na reação de Adesão e Agregação plaquetária para formação do tampão
- Dentre as mais importante:
GPIa -> reage com colágeno na fase inicial da adesão
GPIb é o receptor de von Willbrand (vWF) e trombina -> atua na fixação da plaqueta no endotélio vascular
GPIIb-IIIa formam complexo que atua na agregação plaquetária
GPIII se liga ao fibrinogênio, fibronectina, e vWF
GPIV é o receptor para tromboplastina
Grânulos plaquetários
Eletrodensos: Ca2+, ADP, ATP e serotonina
Alfa: antagonista de heparina, PDGF
Beta: tromboglobulina, fibrinogênio, vWF e fatores de coagulação
Na ativação, o conteúdo dos 3 grânulos é secretado
Hemostasia primaria e secundaria
Hemostasia primária (tampão plaquetário) -> desencadeada por lesão celular
Vasoconstrição e ação plaquetária -> adesão
Hemostasia secundária (formação de fibrina):
Proteínas de coagulação
Ação dos fatores (proteínas) da cascata de coagulação (rede de fibrina)
Ao serem ativadas e aderidas ao endotélio liberam varias substancias que tem objetivo de:
- promover agregação das plaquetas aderidas
- ativar mecanismo de coagulação
- diminuir permeabilidade do vaso
- manter tônus da rede vascular
Hemostasia primaria
Endotélio integro: PGI2 e No inibidores plaquetários (dão características não trombogênicas ao interior dos vasos íntegros)
Endotélio lesado com exposição de colágeno e presença de vWF -> adesão plaquetária GPIa/ GPIIa-colageno e GPIb-vWF-> ativação das plaquetas -> mudança de conformação com emissão de pseudópodes e liberação de grânulos de ADP, Serotonina e TXA2 -> ADP é responsável pela ativação de outras plaquetas via receptor P2y-> agregação entre as plaquetas acontece via GPIIb/IIIa-ponte de fibrinogênio -> exteriorização da lipoproteína fator plaquetário III (fator tecidual)-> cascata de coagulação
Hemostasia secundaria = COAGULAÇÃO
- Conversão do fibrinogênio em fibrina pela enzima trombina
- A fibrina forma uma rede de fibras elásticas que consolida o tampão plaquetário e o transforma em tampão hemostático
Cascata de coagulação
VIA INTRINSECA (estimulada por contato ou inflamação) -> ativa fator XII (via calecreína) -> FXI -> FIX -> ativação do FX
- calecreína = processos inflamatório aumentam a produção = ↑ capacidade trombogênica
- a via intrínseca não tem papel fisiológico na hemostasia
VIA EXTRINSECA (lesão de vaso) -> depende de fator tissular (FT ou FIII) -> que forma complexo com fator VII mediado por Ca-> FT+ VII -> ativa tanto FII quanto FX
VIA COMUM Ativação de FX associado ao fator V -> conversão de protrombina (fator II) em trombina e fibrinogênio em fibrina
Fator XIII faz ligação covalente entre monômeros de fibrina
Fatores Dependentes de Vitamina K
- Fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S
- Os fatores K-dependentes precisam sofrer carboxilação para se ligarem a plaqueta via Ca
- A Vit K é responsável pela carboxilação de resíduos ac. glutâmico em gama-carboxiglutamato -> tornando os fatores funcionantes
Vit k reduzida (KH2) -> oxida -> ac. glutâmico em gama-carboxiglutamato -> vitamina K oxidada -> vai para Fígado -> sofre redução (reciclagem)
Efeitos da Trombina - Amplificação
- Amplificação: a própria trombina inicialmente promove feed back positivo sobre fator V, VIII, e XI aumentando ainda mais a quantidade de trombina
Explosão -> quando há muita trombina -> há formação de fibrina -> estabiliza hemorragia
Controle da coagulação
- Quando atinge alta concentração a trobina, acaba gerando a ligação entre trombina-TROMBOMODULINA (baixo Km) -> ativação da proteína C → ligação à proteína S na superfície da plaqueta → degradação dos fatores Va e VIIIa → frenagem da cascata
- Proteína C induz a produção de prostaciclina (anti-agregante) pelas células endoteliais (impede a coagulação disseminada)
- Antitrombina III (enzima de degradação da trombina)-> é ativada por HEPARAN SUFATO uma molécula semelhante a heparina presente na superfície do endotélio
- Mutação no fator V o torna resistente à clivagem pela proteína C ativada ancorada á proteína S (fator V de Leiden - pró-trombose)
Anticoagulantes Naturais
1) Endotélio Íntegro:
- Liberação de NO (vasodilatador e ação anti-plaquetária) e PGI2 (inibição da agregação plaquetária)
- Trombomodulina (receptor na célula endotelial): inativação da trombina através de formação de complexo
- Libera plasminogênio e fator de ativador tecidual do plasminogênio - Recp PAR + Trombina = (t-PA) - Receptor PAR no endotélio é fibrinolítico mas na plaqueta é coagulante -> plasminogênio conversão de plasmina que degrada fibrina
- Formação do complexo: ativação da proteína C
- Proteína C ativada + proteína S: inativação de fator V e VIII
- Antitrombina (serpina): Aumenta capacidade de ação do heparan sulfato presente na célula endotelial
2) Inibidor da Via do Fator Tissular (TFPI) -> inibe complexo FT + fator VIIa (complexo insolúvel)
Fibrinólise
- É a dissolução da fibrina pela plasmina -> derivado de plasminogênio
- Plasmina faz inibição dos fatores V e VIII também (diminuição da velocidade de formação do coágulo)
- Conversão de plasminogênio a plasmina: tPA (endotélio) e uPA (uroquinase) X PAI-1: inibidor do ativador do plasminogênio e α2-antiplasmina: bloqueia plasmina
- Dimero D = produtos de degradação de fibrina -> parâmetro usado para avaliação laboratorial -> indica que houve formação da cascata de coagulação
AVALIAÇÃO DA HEMOSTASIA - Clinica
- sangramentos anormais
- hematomas espontâneos
- sangramento gengival
- hematúria
Medicamentos que podem alterar a hemostasia
Aspirina
Etanol
Dipiridamol
Indometacina
Penicilinas
Dextran
Clorpromazina
Hidroxicloroquina
Fenilbultazona
Ác. mecoflenâmico
Nitrofurantoína
Antidepressivos tricíclicos
AVALIAÇÃO DA HEMOSTASIA - Clinica
1.Início dos Sintomas
Se na infância (hereditária/congênita) ou na idade adulta (adquirida)
Se imediato ou tardio (ao trauma):
Imediato: em geral, problema de vasos ou plaquetas
Tardio: em geral, problema das proteínas de coagulação
2.Localização
Sítio único/ disseminado
Mucosas/ pele (alterações de vasos/ plaquetas) - plaquetas
Articular/ muscular (comprometimento da formação de fibrina) - são sangramentos mais profundos - fibrina
TGU/ TGI (comprometimento da formação de fibrina)
3. Intensidade -> quedas de 2 pontos da Hb ou necessidade de transfusão = maiores
4. Historia familiar (ligada ao sexo - hemofilia A)
5. Uso de substâncias (Vasodilatadores, AAS, Anticoagulantes, drogas ilícitas ou licitas, dieta)
6. Patologias associadas (HAS, Hepatopatia, autoimune)
7. Fatores desencadeantes
AVALIAÇÃO DA HEMOSTASIA - Laboratorial
Inicialmente Provas Globais
2º testes específicos
Testes Globais
Vasos
Tempo de sangramento (TS)
Prova do laço
Plaquetas
Tempo de sangramento (TS)
Prova do laço
Curva de agregação plaquetária
Adesividade plaquetária
Retração do coágulo
Coagulação
Tempo de coagulação (TC) - Não se faz mais TS nem TC
Tempo de protrombina (TP)
Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA)
Tempo de trombina (TT)
LABORATORIAL - Avaliação Plaquetária
*Contagem do número de plaquetas (hemograma)
*Morfologia plaquetária (esfregaço de sangue periférico)
*Função plaquetária (testes de agregação plaquetária)
- Caráter qualitativo
- Teste de ristocetina - ATB que induz agregação plaquetária na presença de vWF (indica deficiência de IIb/IIIa)
*Deficiência de glicoproteínas de superfície (imunofenotipagem) - especifico
Testes de Coagulação (TP e TTPA)
Tubo com citrato de cálcio - mecanismo de anticoagulação
Proporção perfeita: 1 parte de anticoagulante (citrato):9 partes de sangue
- Tempo de protrombina (TP): avalia via extrínseca
- Avaliação da formação de fibrina através da ativação por fator tissular
(TP doente/TP normal)ISI = RNI relação normatizada internacional - Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA): avalia via intrínseca (fator XII)
- Avaliação da formação de fibrina através da ativação por tromboplastina (FXI) (ou cefalina)
RT: comparação do tempo do paciente com o tempo controle
TTPAp/ TTPAc
RT até 1,25 = normal
Tempo de Trombina (TT)
Verifica-se se há fibrinogênio e em quanto tempo esse se converte em fibrina através do fornecimento de trombina
Hipofibrinogenemia (quantidade alterada)
Disfibrinogenemia (alteração da molécula que impede a conversão)
Presença de inibidor (ex.: heparina)
Teste da Mistura
Frente a tempo prolongado: TTPA, TP ou TT
Avaliar deficiência de algum fator ou presença inibidor na amostra
TTPA p (50%) + TTPA c (50%) = TTPA m
Se TTPA m normalizado: deficiência
Se TTPA m ainda aumentado: presença de inibidor
Coagulopatias Adquiridas
Insuficiência hepática
Deficiência de vit. K (deficiência dos fatores II, VII, IX e X)
Anticoagulantes
Sangramento maciço
Inibidores
Exames alterados
Alteração exclusiva de TTPA: fator VIII, IX, XI e XII
Alteração exclusiva de TP: fator VII
Alteração de TP e TTPA:
- Via comum: fator X, V e II
- Alteração de fibrinogênio - TT vai ajudar
- Alteração combinada (fator V e VIII)
- Alteração múltipla (ex: deficiência hepática)
Doença de von Willebrand
Função hemostática do vWF (FvW)
- Fase primária: adesão (promove ligação muito forte ao endotélio) e agregação plaquetária
- Fase de coagulação: estabilização do fator VIII pelo vWF → se não tem vWF, não tem FVIII
Diagnóstico (alteração de): TTPA / Fator VIII
Agregação plaquetária induzida ristocetina - vWF é cofator da ristocetina
Fatores que alteram a concentração do FvW
Diminuição: grupo sanguíneo ABO (O<A<AB) - Maior relação do tipo A com trombose
Aumento: idade, gravidez, exercício, processo inflamatório → não são momentos para fazer diagnóstico
Púrpura trombocitopênica Imune/ Idiopática
Anticorpo auto imune que se liga na plaqueta e diminui sua meia vida
Destruição mediada por AC e inibição de novas plaquetas pelos megacariócito
Pode ser primaria ou secundaria a doenças autoimunes , HIV, S. Evans e outras
Causa distúrbio hemorrágico geralmente sem anemia
Apresentação: petéquias confluentes em MMII e abdome, sangramento de mucosas
Diagnóstico: HMG + Esfregaço sanguineo = plaquetas gigantes - macroplaquetas, ACs, mielograma (acima de 60 anos),
Tratamento: corticóides, anti-D e imunoglobulina humana - saturam o receptor FC, rituximab - refratária, esplenectomia,
Disfunção plaquetária Hereditárias:
Autossômica recessiva: trombastenia de Glanzmann – GPIIB –IIIA
Bernard Soulier – GP1B –IX-V
Dominantes na formação de grânulos – HERMANSKY-PUDLAK
Tratamento:
Transfusão plaquetária
DDAVP
Terapia antifibrinolítica
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e SHU
PTT e SHU = destruição plaquetária não imunogênica + anemia hemolítica microangiopática + trombose microvascular
PTT = deficiência da enzima ADAMTS13 (responsável pela clivagem do vWF) -> acumulo de vWF nas células endoteliais-> precipitação de trombos
SHU = desecadeada pela toxina ‘‘shiga” - , Escherichia coli O157:H7 ou algumas cepas da Shigella dysenteriae ou Desregulação do sistema complemento
SHU cursa com insuficiência renal
Aumento de DHL
Aumento de bilirrubina indireta
Redução de haptoglobina
Aumento da contagem de reticulócitos
Esquizócitos
Deficiência da cascata de coagulação -> sangramento
Von Willebrand: fator VIII
Hemofilia A: deficiência de fator VIII - Genética ligada ao X - masculino
Hemofilia B: deficiência de fator IX - Genética ligada ao X - masculino
Hemofilia C: deficiência de fator XI – autossômica
Suspeita-se de hemofilia em pacientes com sangramento recidivante, hemartrose inexplicável ou PTT prolongado. Se houver suspeita de hemofilia, obtêm-se PTTA, PT, contagem de plaquetas e análises dos fatores VIII e IX. Na hemofilia, o PTTA é prolongado, mas TP e contagem de plaquetas são normais.
Tratamento
A: fator VIII plasmático
Fator VIII recombinante
B: fator IX plasmático
Fator IX recombinante
Coagulação intravascular disseminada (CIVD)
Reação inflamatória intensa sistêmica -> ativação sistêmica da coagulação sanguínea -> ativação e consumo dos fatores de coagulação -> trombose de pequenos e médios vasos -> disfunção orgânica e sangramentos.
- Etiologia: Infecções, neoplasias sólidas e hematológicas, doenças obstétricas, traumas, doenças hepáticas.
- Hemograma completo, TP, TTPA, fibrinogênio, quantificação de D-dímeros
TTPA e TP prolongado
TT prolongado
Fibrinogênio reduzido
Plaquetas reduzidas
Hemólise intravascular
Aumento do D-dímero
Aumento do PDF
Níveis de antitrombina ou atividade do plasminogênio < 60%
Hipoxemia
- Tratamento da CIVD
Tratamento da doença de base
Controle de sangramento: suporte transfusional
Baixas doses de heparina
Complicações do tromboembolismo venoso
Síndrome pós-trombótica - falta de recanalização
TEP
Recorrência
Complicações obstétricas (mãe e feto)
Complicações neurológicas
Insuficiência hepática e hipertensão portal
Óbito
Situações provocadoras do tromboembolismo venoso
*Hipercoagulabilidade - maior propensão a coagulabilidade
*Trombofilia/ trombofilia hereditária - situações hereditárias e situações específicas ligadas aos fatores da coagulação ou às células e proteínas participantes da coagulação e fibrinólise
Trombofilia - Fatores de risco
Gestação
idade >60 anos
obesidade
Imobilização (acamados/viagens)
cirurgias
fraturas e traumas
infecções
hiperviscosidade
neoplasias
insuficiência renal ou hepática
Pesquisar (pesquisáveis) - trombofilias
Quando há recorrência ou histórico familiar
Dosagem de proteína C
Dosagem de proteína S
Dosagem de antitrombina
Pesquisa do fator V de Leiden (mutação nesse fator) - comum em europeus
Pesquisa da mutação no gene da protrombina G20210A - umenta a concentração de trombina → aumenta a capacidade de formação de fibrina
Síndrome do Anticorpo antifosfolípide/ SAAF (ter pelo menos um dos três anticorpos: ACLUP, ACCARD, anti β2 glicoproteína I) Ter pelo menos 2 dosagens com 12 semanas de intervalo pelo menos
Dosagem de fator VIII - fator IX ou XI em níveis muito elevados > 250 (LSN é 150)
Dosagem de fibrinogênio
Dosagem de homocisteína (homocisteinemia)
Trombofilia Hereditária - Incidência
Antitrombina C e S (hereditária) - prevalência menor, mas determina maior risco de trombose
SAAF aumenta muito a chance de trombose
Fator V de Leiden é muito comum na população: até 20% em populações como Europa de pacientes que apresentem um primeiro episódio tem, mas muitos portadores nunca vão ter trombose
Exames principais
Síndrome do Anticorpo antifosfolípide/ SAAF (ter pelo menos um dos três anticorpos: ACLUP, ACCARD, anti β2 glicoproteína I) Ter pelo menos 2 dosagens com 12 semanas de intervalo pelo menos
Dosagem de homocisteína (homocisteinemia)
Trombofilia Hereditária - suspeita
TEV em indivíduos < 40 anos sem fator causal aparente
TEV em local anatômico incomum (obs.: sítio comum é perna e pulmão)
TEV de repetição (investigar ou não nem é tão importante para o próprio indivíduo porque já vai ter que tomar medicação anticoagulante, é mais para família)
História familiar (várias pessoas acometidas)
3 ou mais abortos
Antiagregante - AAS
Inibidor de COX1 e de TXA2 (inibição de quimiotaxia plaquetária)
AAS inibe COX-1 de forma irreversível -> por ser anucleada a plaqueta não tem capacidade de ressíntese de COX // diferente do endotélio que renova sua COX e produz PGI2 (antiagregante)
Dose usada na prevenção de eventos trombóticos 50-325mg (AAS infantil = 81mg)
Doses altas (dor, antitérmico) = inibe COX do endotélio
Uso concomitante com IBUPROFENO - que é competidor de sitio do AAS e inibidor reversível da COX - diminui efeito do AAS - usar AAs 30 min antes ou 8 h depois
Antiagregantes plaquetários - Inibidores de Fosfodiesterase
Dipiridamol e Cilostazol
Pouco potentes -> usados para claudicação intermitente
Inibição da fosfodiesterase: fármacos potencializam o efeito de prostaciclina (PGI2) e NO, que atuam em seus receptores convertendo ATP em AMPc
AMPc inibe liberação de Ca2+ dos grânulos plaquetários (não há agregação plaquetária) e bloqueiam a fosfodiesterase que não converte em 5´-AMP
5´-AMP liberaria Ca
Antiagregantes plaquetários - Tienopiridinas
Clopidogrel, prasugrel e ticagrelor
Inibem o P2Y (receptor colinérgico): ADP secretado pela plaqueta ativada não tem efeito de ativação de outra plaqueta circulante
Clopidogrel: necessita de ativação hepática
Prasugrel: necessita de ativação hepática
Ticagrelor: Vantagem: inibidor de P2Y direto - é o fármaco ativo
Antiagregantes plaquetários - Inibidores de GPIIb/ GPIIIa
Abciximabe, Eptifibatida e Tirofibana
Não permitem formação das pontes de fibrinogênio entre plaquetas
Abciximab: anticorpo monoclonal quimérico contra GPIIb/IIIa, caro e usado em associação com AAS e heparina em intervenções coronarianas percutâneas
Eptifibratina é um peptídeo com a mesma função de Abciximabe
Tirofibana é uma molécula sintética
Todos são injetáveis (uso hospitalar)
Anticoagulante - Warfarina (Anticoagulantes Cumarínicos)
Competidor de vitamina K - primeiro a ser criado
Warfarina inibe enzimas da via hepática de redução da vit. K -> os fatores de coagulação K-dependentes não conseguem se ligar as plaquetas -> diminuindo a coagulação
Antídoto: vitamina K
Warfarina depende da ingestão de vit. K para ajuste de dose (com base no INR 2 a 3 → calculado com base no tempo de protrombina)
Anticoagulante
Heparina não-fracionada e de baixo peso (HBPM/ LMWH)
Heparina não fracionada = baixo e alto peso molecular -> ativa a antitrombina III -> estabiliza a degradação do fator X e trombina
HBPM = ativa a antitrombina III -> estabiliza a degradação apenas do FX
HBPM = SC - maior controle dose/efeitos
HNF = EV
Trombocitopenia Induzida por Heparina (HIT)
Mais comum com o uso de heparina não-fracionada de 5-10 dias após o início do uso
Produção de IgG contra o complexo “fator plaquetário 4-heparina”
Anticorpo autoimune ativa a plaqueta gerando plaquetopenia por consumo em coagulação intravascular disseminada (CIVD) → formação de vários trombos por anticorpo que ativou as plaquetas ao receber heparina
Autoanticorpo se liga a um receptor de Fc na superfície da plaqueta
Anticoagulantes - Inibidores Diretos da Trombina (DTI)
Dabigatrana, Lepirudina, Argatrobana
Lepirudina: proteína (hirudina - sanguessuga) recombinante (inibidor direto da trombina) - usada em pct com HIT substituição à heparina
Argatrobana e Dabigatrana (moléculas sintéticas)
Argatrobana: derivada da L-arginina, injetável, com tempo de ½ vida de 50min e metabolismo hepático; inativada pela CYP3A4/5 e excretada nas fezes (secreção biliar), podendo ser utilizada em pacientes com insuficiência renal; necessário ajustar dose em pacientes com insuficiência hepática
Dabigatrana: uso oral, com tempo de ½ vida de 12-14h, formulada como pró-droga etexilato de dabigatrana, rapidamente convertida na droga ativa por hidrólise (esterases) plasmáticas, com excreção renal, portanto sendo necessário ajustar dose em pacientes com insuficiência renal mais severa; prolonga TTPa; antídoto idarucizumab (garante melhor controle do uso)
Anticoagulantes - Inibidores de Fator Xa
Rivaroxabana, Apixabana e Edoxabana
Inibidores seletivos de fator Xa
Apenas variam em seu uso clínico e não em seu mecanismo
Supressão de uma molécula de fator Xa resulta em redução de atividade de trombina 100 vezes maior do que com o uso de DTI (mais potente que DTI mecanisticamente)
Início de ação rápida, dose-resposta é previsível, dispensando monitoramento, não apresentam interação significativa com alimentos e medicamentos, alguns sendo de dose única diária e a dose pode ser ajustada na insuficiência renal
O mais usado é a rivaroxabana
Fibrinolíticos
Estreptoquinase, alteplase e uroquinase
Conversores de plasminogênio em plasmina (que por sua vez, degrada fibrina) → estimulam a fibrinólise
Estreptoquinase tem ação sistêmica - hidrolisa fibrina, FV, FVII e fibrinogênio circulante
Apresenta maior risco de antigenicidade (reação anafilática)
Tem maior meia vida - maior risco de sangramento
Alteplase ação é mais localizada, apresenta metade do tempo de meia vida de estreptoquinase e uroquinase
Do ponto de vista farmacológico (especificidade de plasminogênio, tempo de ½ vida, possibilidade de antigenicidade) → melhor é alteplase, depois uroquinase e por último a estreptoquinase
Antifibrinolíticos/ Antitrombóticos
*Ácido aminocapróico e ácido tranexâmico (10 vezes mais potente que o primeiro)
Inibidores de plasminogênio e plasmina
Fármacos sintéticos de uso oral
*Sulfato de protamina
Inibidor de heparina (forma um complexo estável)
*Vitamina K
Competidor com a Warfarina
*Aprotinina
É uma serpina que inibe a plasmina
Inibe também outras proteases de maneira inespecífica, mas parece ser dose dependente, doses menores inibe apenas plasmina
