HC.4 – Complexe overerving

Question 1

Welke 5 overervingspatronen zijn er?

Answer 1

• Chromosomal: translocatie, inversies, deletie, aneuploidie
• Mendeliaans: autosomaal-dominant of recessief, X-gebonden, Y-gebonden
• Mitochondrieel
• Imprinting
• Complex (multifactorieel)
  a) oligogenetisch: een klein aantal loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte
  b) polygenetisch: meerdere loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte

Question 2

Noem 7 dingen waardoor er sprake is van genomische variatie?

Answer 2

• SNPs
• Diploid genoom (2 sets chr)
• recombinatie (cross over tijdens meiose)
• Copy number variation (CNV)
• inversies
• repeats (aantal repeats verschilt per persoon)
• epigenetica

Question 3

wat is CNV?

Answer 3

CNV is een structurele verandering in het genoom waarbij een stuk DNA in een afwijkend aantal kopieën aanwezig is in vergelijking met het “normale” aantal.
Het “normale” genoom heeft meestal twee kopieën van elk autosomaal gen (één van elk ouder).

bijvoorbeeld
- deleties
- duplicaties
- amplificaties

Question 4

in welke twee groepen kunnen we genomische verandering opdelen (die kan leiden tot ziekte)?

Answer 4

1. Hoeveelheid
   a) deletie
   b) duplicatie of gain (te veel aan genetisch materiaal)
2. Functie gen of eiwit
   a) diseruptie structuur gen: translocaties, inversie, insertie
   b) verandering AZ-volgorde: missense, frameshift, stopcodon
   c) effect op mRNA (nonsense gemedieerde decay: eiwit gevormd maar vanwege structuur meteen weer afgebroken)
   d) effect op splicing
   f) gain of function of loss of function

Question 5

Welke soorten chromosomale afwijkingen zijn er? Noem voorbeelden

Answer 5

1. Nummerieke afwijkingen
   - Trisomie 21 (meeste andere trisomieen zijn niet levensvatbaar)
   - Robertsoniaanse translocatie: fusie van een chromosoom met een ander (bvb 21 met 13, waardoor 13 te lang en 21 afwezig)
   - Klinefelter (XXY)
   - Turner (X0)
   - trisomie 13
   - trisomie 18
2. Structurele afwijkingen
   - Deleties: een nucleotide, AZ of gen verdwijnt
   - inserties: toevoeging van 1 of meer nucleotiden
   - translocaties: een DNA-segment wordt van het ene chr naar een ander NIET-homoloog chr verplaatst
   - Inversies: omdraaien van een deel van het chr
   - promotor disruptie: onderbreking van de promotor (belangrijk voor aflezen gen)
   - mRNA fout: bvb te veel of te weinig polyadenylisering (belangrijk voor stabilisatie)
   - Splicing fout: mutaties in zowel intron als exon kunnen de splicing blokkeren of ervoor zorgen dat er verlies van een exon optreedt of een intron niet uitgeknipt wordt.
   - frameshift: verschuiving leesraam waardoor een missense mutatie of stopcodon kan optreden
   - stopcodon: kan prematuur worden ingebouwd

Question 6

welke soorten inversies zijn er?

Answer 6

o Pericentrische: het gaat over de centromeer heen
o Paracentrische: de centromeer is niet betrokken dus enkel in een chr arm

Question 7

wat is belangrijk bij translocaties en overerving?

Answer 7

Gebalanceerde translocaties kunnen wel overerven (itt de meest chromosomale afwijkingen) –> hoeveelheid is wel normaal, maar op verkeerde plek

Question 8

wat is monogeen?

Answer 8

1 gen is verantwoordelijk voor de ziekte

Question 9

wat is een mendeliaanse overerving?

Answer 9

een enkel ziekte-allel op een locus voor een aandoening

Question 10

wat is kenmerkend voor ziektes die via een mendeliaanse overerving gaan?

Answer 10

zijn zeldzaam
> 300 miljoen mensen hebben een zeldzame monogenetische aandoening waarvoor voor meer dan 95% geen goedgekeurde behandeling is

Question 11

Welke soorten mendeliaanse overervingen zijn er?

Answer 11

1. autosomaal dominant
2. autosomaal recessief
3. X-gebonden recessief
4. X-gebonden dominant
5. Y-gebonden

Question 12

wat zijn kenmerken van een autosomaal dominante overerving?

Answer 12

• Meerdere generaties aangedaan
• Heterozygoot heeft fenotype
• Mannen en vrouwen beide aangedaan
• Kind heeft 50% kans op aangedane eigenschap (als ouders: Aa x aa)

Question 13

Stel je krijgt een stamboom waarin alleen het laatste geboren kind een afwijking heeft. betekent dit dat deze ziekte wel of niet dominant kan overerven?

Answer 13

Kan beide betekenen omdat:

1) de novo mutatie: kan op niveau van eicel/spermacel of later in delingsproces optreden
a) indien in spermacel/eicel: alle cellen zijn afwijkend
b) indien later in proces: niet alle cellen zijn aangedaan –> mozaïek –> vaak ernstige afwijkingen en dus vaak geen levend nageslacht

2) wisselende penetratie: niet elk individu krijgt verschijnselen waardoor de aandoening soms generaties kan overslaan

LET OP: deze mutaties kunnen dus dan wel doorgegeven worden aan het kind van deze persoon

Question 14

wat is een voorbeeld van een autosomaal dominante overerving? Krijgt iedereen hetzelfde fenotype?

Answer 14

Lynch syndroom: genetische (locus) heterogeniteit = meerdere genen kunnen een vergelijkbaar fenotype veroorzaken

Er is onvolledige penetratie: hierdoor niet iedereen kanker –> wisselende expressie, leeftijd van presentatie en type kanker kan dus pp verschillen

Question 15

wat zijn kenmerken van een autosomaal recessieve overerving?

Answer 15

• Enkele generatie/gezin is aangedaan
• Heterozygoot is drager
• Homozygoot is aangedaan
• Mannen en vrouwen even vaak aangedaan
• Nageslacht heeft
  o 25% kans te zijn aangedaan
  o 50% kans voor dragerschap
  o 25% kans op afwezigheid mutatie

Question 16

welke mensen lopen een verhoogd risico op uiting van autosomaal recessieve ziektes?

Answer 16

kinderen waarbij de ouders consanguin zijn –> consanguine overerving –> verhoogd risico op recessieve mutaties die leiden tot ziekte

Question 17

wat is een veel voorkomende autosomaal recessieve ziekte in Europa? Hoe groot is de kans hierop?

Answer 17

cystic fibrosis (CF): meest prevalente autosomaal-recessieve aandoening in Europa
1/30 is drager van gen –> kans op twee dragers is 1/30 x 1/30 is 1/900
Kans dat kind twee recessieve allelen krijgt is 1/900 x 1/4 = 1/3600

Question 18

wat is pleiotropie en noem een voorbeeld hiervan?

Answer 18

1 mutatie kan meer dan 1 fenotypisch effect geven

Fenylketonurie (PKU): ernstige aangeboren, autosomaal-recessieve metabole ziekte –> mutatie in leverenzym waardoor stapeling phenylalanine in weefsels –> hierdoor mentale retardie, tumoren, eczeem, pigment defecten

Question 19

wat is bij X-gebonden overerving altijd lastig?

Answer 19

Of het dominant of recessief is

Question 20

wat zijn kenmerken van een X-gebonden recessieve overerving? noem een voorbeeld

Answer 20

• Geen man-man overerving
• Indien moeder drager:
  o Zoon 50% kans op aangedaan zijn
  o Dochter 50% kans op dragerschap
• Indien vader aangedaan: dochters worden drager
• Mannen vaker aangedaan dan vrouwen waarbij vrouwen ook in mindere mate kunnen zijn aangedaan

bvb Duchenne spierdystrofie –> moeder is vaak drager maar kan ook de novo

Question 21

Noem kenmerken van een x-gebonden dominante overerving?

Answer 21

• Geen man-man overerving
• Indien moeder aangedaan: kinderen 50% kans dat aangedaan
• Indien vader aangedaan: dochters zijn aangedaan
• Vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen
  Maar soms komt het enkel voor bij vrouwen omdat het bij mannen niet levensvatbaar is

Question 22

wat is een voorbeeld van een X gebonden dominante overerving?

Answer 22

Fragiele X syndroom
Dit is een dynamische mutatie: het aantal CGG-repeats wordt steeds meer verlengd bij elke keer dat het wordt doorgegeven = trinucleotide expansie ziekte
Komt door een instabiel gen

Het toont dus anticipatie = repeat expansie ziekte
Dus de ziekte wordt ook steeds erger naarmate het vaker wordt doorgegeven

LET OP: premutatie dragers krijgen geen fragiele X!

Question 23

wat is kenmerkend aan vrouwen bij fragiele x syndroom?

Answer 23

Vrouwen: vaak niet of milder aangedaan (semi-dominant)

Question 24

Wie zijn vaak minder aangedaan door x gebonden aandoeningen?

Answer 24

door X-inactivatie zijn vrouwen vaak minder aangedaan dan mannen en de fout kan gecompenseerd worden door het X-gen waarin geen mutaties voorkomen

Question 25

wat zijn kenmerken voor Ygebonden overerving?

Answer 25

• Alleen mannen zijn aangedaan
• Alle aangedane mannen hebben een aangedane vader
• Alle zoons van een aangedane vader zijn aangedaan

Question 26

wat zijn kenmerken voor een mitochondriale overerving?

Answer 26

• Transmissie hiervan alleen via de moeder op kind (dus niet van vader op kind)
• Dochters en zoons kunnen aangedaan zijn (in verschillende mate)

Question 27

wat is heteroplasmie?

Answer 27

Heteroplasmie bepaald in welke mate iemand aangedaan is (= verschillende typen mitochondriaal DNA komen in 1 cel voor)

Question 28

wat is genomische inprenting?

Answer 28

Verschil in expressie tussen genen is afhankelijk of het gen van maternale of paternale afkomst is door verschil in activatie en inactivatie van het genetisch materiaal

Door: epigenetische veranderingen zoals methylatie of acetylatie waardoor genen meer of minder actief zijn –> deze veranderingen worden doorgegeven door de ouders

Question 29

wat is UPD en noem hier voorbeelden van?

Answer 29

Uniparentale disomie (UPD): beide chromosomen zijn afkomstig van 1 ouder (vaak tgv embryonaal correctiemechanisme van een aanvankelijke trisomie) –> hierdoor 2x chr van 1 ouder tot uiting –> omdat op het paternaal en maternaal chr niet dezelfde genen staan, zullen sommige genen niet tot expressie komen –> kan afwijkingen geven

bvb Silver-Russel syndroom
Beckwith-Wiedemann syndroom

Question 30

wat is een complexe overerving? Noem voorbeelden

Answer 30

= multifactorieel –> door meerdere genen en invloeden van de omgeving veroorzaakt –> manifesteert hierdoor niet altijd
Bvb DM, alzheimer, RA, schizofrenie, ADHD
Het precieze mechanisme is onduidelijk (wel duidelijk dat er een genetisch risico op ziekte is)

o Oligogenetisch: een klein aantal loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte
o Polygenetisch: meerdere loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte (bvb DM)

Question 31

welke invloeden zijn er op complexe overerving ziektes?

Answer 31

1. Genetische factoren: de verschillende mutaties hebben een zwak effect
2. Omgevingsfactoren: genexpressie, epigenetica
3. leefstijl: microbioom, inflammatie, immuunsysteem

De mate van genetische invloed alleen te bepalen bij monozygote tweelingen

Question 32

hoe kunnen we testen of een bepaald genotype vaker bij een bepaalde ziekte betrokken is?

Answer 32

Genome wide association studies (GWAS) en Manhattan plots voor de relatie tussen genetica en ziektes

Grote onderzoekspopulatie nodig (zieken en controles) en grote hoeveelheid SNPs –> kijken welke varianten de kans op ziekte verhogen

Question 33

Wat is altijd belangrijk om mee te nemen bij studies over genetische associaties?

Answer 33

Nature vs nurture: rekening houden dat ouders hun kinderen naast dezelfde genen ook dezelfde omgeving meegeven
Voedingspatroon, activiteit, etc