HC.4 – Complexe overerving Flashcards
Welke 5 overervingspatronen zijn er?
- Chromosomal: translocatie, inversies, deletie, aneuploidie
- Mendeliaans: autosomaal-dominant of recessief, X-gebonden, Y-gebonden
- Mitochondrieel
- Imprinting
- Complex (multifactorieel)
a) oligogenetisch: een klein aantal loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte
b) polygenetisch: meerdere loci zijn verantwoordelijk voor de ziekte
Noem 7 dingen waardoor er sprake is van genomische variatie?
- SNPs
- Diploid genoom (2 sets chr)
- recombinatie (cross over tijdens meiose)
- Copy number variation (CNV)
- inversies
- repeats (aantal repeats verschilt per persoon)
- epigenetica
wat is CNV?
CNV is een structurele verandering in het genoom waarbij een stuk DNA in een afwijkend aantal kopieën aanwezig is in vergelijking met het “normale” aantal.
Het “normale” genoom heeft meestal twee kopieën van elk autosomaal gen (één van elk ouder).
bijvoorbeeld
- deleties
- duplicaties
- amplificaties
in welke twee groepen kunnen we genomische verandering opdelen (die kan leiden tot ziekte)?
- Hoeveelheid
a) deletie
b) duplicatie of gain (te veel aan genetisch materiaal) - Functie gen of eiwit
a) diseruptie structuur gen: translocaties, inversie, insertie
b) verandering AZ-volgorde: missense, frameshift, stopcodon
c) effect op mRNA (nonsense gemedieerde decay: eiwit gevormd maar vanwege structuur meteen weer afgebroken)
d) effect op splicing
f) gain of function of loss of function
Welke soorten chromosomale afwijkingen zijn er? Noem voorbeelden
- Nummerieke afwijkingen
- Trisomie 21 (meeste andere trisomieen zijn niet levensvatbaar)
- Robertsoniaanse translocatie: fusie van een chromosoom met een ander (bvb 21 met 13, waardoor 13 te lang en 21 afwezig)
- Klinefelter (XXY)
- Turner (X0)
- trisomie 13
- trisomie 18 - Structurele afwijkingen
- Deleties: een nucleotide, AZ of gen verdwijnt
- inserties: toevoeging van 1 of meer nucleotiden
- translocaties: een DNA-segment wordt van het ene chr naar een ander NIET-homoloog chr verplaatst
- Inversies: omdraaien van een deel van het chr
- promotor disruptie: onderbreking van de promotor (belangrijk voor aflezen gen)
- mRNA fout: bvb te veel of te weinig polyadenylisering (belangrijk voor stabilisatie)
- Splicing fout: mutaties in zowel intron als exon kunnen de splicing blokkeren of ervoor zorgen dat er verlies van een exon optreedt of een intron niet uitgeknipt wordt.
- frameshift: verschuiving leesraam waardoor een missense mutatie of stopcodon kan optreden
- stopcodon: kan prematuur worden ingebouwd
welke soorten inversies zijn er?
o Pericentrische: het gaat over de centromeer heen
o Paracentrische: de centromeer is niet betrokken dus enkel in een chr arm
wat is belangrijk bij translocaties en overerving?
Gebalanceerde translocaties kunnen wel overerven (itt de meest chromosomale afwijkingen) –> hoeveelheid is wel normaal, maar op verkeerde plek
wat is monogeen?
1 gen is verantwoordelijk voor de ziekte
wat is een mendeliaanse overerving?
een enkel ziekte-allel op een locus voor een aandoening
wat is kenmerkend voor ziektes die via een mendeliaanse overerving gaan?
zijn zeldzaam
> 300 miljoen mensen hebben een zeldzame monogenetische aandoening waarvoor voor meer dan 95% geen goedgekeurde behandeling is
Welke soorten mendeliaanse overervingen zijn er?
- autosomaal dominant
- autosomaal recessief
- X-gebonden recessief
- X-gebonden dominant
- Y-gebonden
wat zijn kenmerken van een autosomaal dominante overerving?
- Meerdere generaties aangedaan
- Heterozygoot heeft fenotype
- Mannen en vrouwen beide aangedaan
- Kind heeft 50% kans op aangedane eigenschap (als ouders: Aa x aa)
Stel je krijgt een stamboom waarin alleen het laatste geboren kind een afwijking heeft. betekent dit dat deze ziekte wel of niet dominant kan overerven?
Kan beide betekenen omdat:
1) de novo mutatie: kan op niveau van eicel/spermacel of later in delingsproces optreden
a) indien in spermacel/eicel: alle cellen zijn afwijkend
b) indien later in proces: niet alle cellen zijn aangedaan –> mozaïek –> vaak ernstige afwijkingen en dus vaak geen levend nageslacht
2) wisselende penetratie: niet elk individu krijgt verschijnselen waardoor de aandoening soms generaties kan overslaan
LET OP: deze mutaties kunnen dus dan wel doorgegeven worden aan het kind van deze persoon
wat is een voorbeeld van een autosomaal dominante overerving? Krijgt iedereen hetzelfde fenotype?
Lynch syndroom: genetische (locus) heterogeniteit = meerdere genen kunnen een vergelijkbaar fenotype veroorzaken
Er is onvolledige penetratie: hierdoor niet iedereen kanker –> wisselende expressie, leeftijd van presentatie en type kanker kan dus pp verschillen
wat zijn kenmerken van een autosomaal recessieve overerving?
- Enkele generatie/gezin is aangedaan
- Heterozygoot is drager
- Homozygoot is aangedaan
- Mannen en vrouwen even vaak aangedaan
- Nageslacht heeft
o 25% kans te zijn aangedaan
o 50% kans voor dragerschap
o 25% kans op afwezigheid mutatie
welke mensen lopen een verhoogd risico op uiting van autosomaal recessieve ziektes?
kinderen waarbij de ouders consanguin zijn –> consanguine overerving –> verhoogd risico op recessieve mutaties die leiden tot ziekte
wat is een veel voorkomende autosomaal recessieve ziekte in Europa? Hoe groot is de kans hierop?
cystic fibrosis (CF): meest prevalente autosomaal-recessieve aandoening in Europa
1/30 is drager van gen –> kans op twee dragers is 1/30 x 1/30 is 1/900
Kans dat kind twee recessieve allelen krijgt is 1/900 x 1/4 = 1/3600
wat is pleiotropie en noem een voorbeeld hiervan?
1 mutatie kan meer dan 1 fenotypisch effect geven
Fenylketonurie (PKU): ernstige aangeboren, autosomaal-recessieve metabole ziekte –> mutatie in leverenzym waardoor stapeling phenylalanine in weefsels –> hierdoor mentale retardie, tumoren, eczeem, pigment defecten
wat is bij X-gebonden overerving altijd lastig?
Of het dominant of recessief is
wat zijn kenmerken van een X-gebonden recessieve overerving? noem een voorbeeld
- Geen man-man overerving
- Indien moeder drager:
o Zoon 50% kans op aangedaan zijn
o Dochter 50% kans op dragerschap - Indien vader aangedaan: dochters worden drager
- Mannen vaker aangedaan dan vrouwen waarbij vrouwen ook in mindere mate kunnen zijn aangedaan
bvb Duchenne spierdystrofie –> moeder is vaak drager maar kan ook de novo
Noem kenmerken van een x-gebonden dominante overerving?
- Geen man-man overerving
- Indien moeder aangedaan: kinderen 50% kans dat aangedaan
- Indien vader aangedaan: dochters zijn aangedaan
- Vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen
Maar soms komt het enkel voor bij vrouwen omdat het bij mannen niet levensvatbaar is
wat is een voorbeeld van een X gebonden dominante overerving?
Fragiele X syndroom
Dit is een dynamische mutatie: het aantal CGG-repeats wordt steeds meer verlengd bij elke keer dat het wordt doorgegeven = trinucleotide expansie ziekte
Komt door een instabiel gen
Het toont dus anticipatie = repeat expansie ziekte
Dus de ziekte wordt ook steeds erger naarmate het vaker wordt doorgegeven
LET OP: premutatie dragers krijgen geen fragiele X!
wat is kenmerkend aan vrouwen bij fragiele x syndroom?
Vrouwen: vaak niet of milder aangedaan (semi-dominant)
Wie zijn vaak minder aangedaan door x gebonden aandoeningen?
door X-inactivatie zijn vrouwen vaak minder aangedaan dan mannen en de fout kan gecompenseerd worden door het X-gen waarin geen mutaties voorkomen
