HC'S WEEK 9 Flashcards
1
Q
Noem 4 mogelijke complicaties van transplantatie?
A
- nabloeding
- andere chirurgische complicaties
- infecties
- AFSTOTINGSREACTIE
2
Q
Wat is een afstotingsreactie?
A
Getransplanteerde organen/weefsels kunnen door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend worden om vervolgens te worden afgestoten
3
Q
Waardoor wordt afstoting bepaald?
A
Door de mate van genetische verschillen tussen donor en ontvanger
DUS toename genetisch verschil = toename immunologische afstoting
4
Q
Noem 4 vormen van transplantatie?
A
- autotransplantatie = beenmerg
- syngene transplantatie = bij een-eiige tweeling
- allogene transplantatie = donor naar ontvanger
- xenotransplantatie = van dier op mens
5
Q
Welke 2 soorten transplantatie antigenen zijn er?
A
- MHC-antigenen
- MHC klasse I = CD8+, subklassen A/B/C
- MCH klasse II = CD4+, subklassen DQ/DP/DR
- non-MHC-antigenen (minor-antigenen)
- AB0 bloedgroep antigenen
6
Q
Wat is de functie van MHC antigenen?
A
Presenteren antigenen aan T-cellen om uiteindelijk T-cellen te activeren
7
Q
Waarom zijn 2 niet-verwante individuen vrijwel nooit MHC-identiek?
A
Door polymorfe, polygene en co-dominante MHC-expressie
8
Q
Op welke cellen worden MHC klasse I antigenen gepresenteerd?
A
Op alle lichaamscellen, behalve geslachtscellen en rode bloedcellen
9
Q
Op welke cellen worden MHC klasse II antigenen gepresenteerd?
A
Met name op Antigeen Presenterende Cellen (DC-cellen en macrofagen)
In context van infectie soms ook op epitheelcellen
10
Q
Waarom is er bij een tweede transplantatie sneller sprake van afstoting?
A
Dan geheugencellen van eerste reactie/transplantatie
11
Q
Hoe werkt de inductie van alloreactieve T-cellen tegen een transplantaat? (3)
A
Activatie altijd in drainerende lymfeklieren/milt
1. In lymfeklier wordt antigeen via DC-cellen
gepresenteerd aan T-cellen
2. Effector T-cellen migreren terug naar transplantaat
3. Effector T-cellen breken transplantaat af
12
Q
Zijn alle organen even immunogeen? Waar ligt dat aan?
A
Nee, niet alle organen even immunogeen als gevolg van volgende factoren:
- variatie in MHC expressie niveau
- variatie in aantal APC’s, met name DC-cellen
13
Q
Welke organen hebben veel welke organen hebben weinig DC-cellen?
A
Beenmerg & huid = relatief veel DC’s = immunogeen
Pancreas, hart, nier & lever = relatief weinig DC’s
= minder immunogeen/meer tolerogeen
14
Q
Welke 2 routes/soorten T-cel alloreacties bestaan er?
A
- Directe route = directe herkenning van vreemd,
intact donor MHC door TCR van ontvanger - Indirecte route = herkenning door TCR van
ontvanger van vreemde donor MHC peptiden,
gepresenteerd door eigen MHC
15
Q
Kenmerken van directe T-cel alloreactie? (4)
A
- in eerste maanden na transplantatie
1. Donor APC presenteert willekeurig peptide
2. Ontvanger T-cellen herkennen het MHC-molecuul
waarmee dit peptide wordt gepresenteerd als
lichaamsvreemd
3. Afstotingsreactie
16
Q
Kenmerken van indirecte T-cel alloreactie? (6)
A
- chronische afstoting
- enkele maanden na transplantatie
1. Donor APC sterft af door directe T-cel alloreactie
2. Ontvanger APC neemt allo-peptiden op die van
donor APC komen
3. Allo-peptide gepresenteerd aan eigen T-cel
4. Afstotingsreactie
17
Q
Waarvan is tijdens de directe T-cel alloreactie eigenlijk sprake?
A
Een kruisreactie = T-cel kan immuunreactie starten tegen donor-MHC als deze T-cel al eerder is geactiveerd door bijvoorbeeld een viraal peptide dat enigszins lijkt op het peptide van de donorcel
18
Q
3 manieren/condities wanneer men van nature antistoffen kan produceren?
A
- Bij een eerder/eerste transplantatie
- Bij een bloedtransfusie
- Tijdens de zwangerschap
19
Q
3 typen afstotingsreacties, welke?
A
- Hyperacuut, humoraal (binnen 24u)
- Acuut, cellulair en/of acuut humoraal (< eerste 3-6
maanden) - Chronisch (na maanden tot jaren)
20
Q
Hoe werkt de hyperacute, humorale afstotingsreactie?
A
Afstotingsreactie door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC en AB0 bloedgroep
- anti-HLA antilichamen
- anti-AB0 antilichamen
21
Q
Hoe werkt de acute cellulaire/acute humorale afstotingsreactie?
A
Afstotingsreactie door inductie van adaptieve allo-immuunrespons tegen donor MHC
- anti-HLA T-lymfocyten
- anti-minor T-lymfocyten
22
Q
Hoe werkt de chronische afstotingsreactie, 2 oorzaken?
A
- allo-immuunresponsen
- niet-immunologische oorzaken: hypertensie,
hyperlipidemie, toxiciteit medicatie, infecties, late
effecten ischemie- of reperfusieschade, terugkeer
oorspronkelijke ziekte
23
Q
Welk gevolg/proces speelt ook een belangrijke rol bij de chronische afstotingsreactie?
A
Vaatschade
- proliferatie myelofibroblasten
- hypertrofie tunica intima en neo-intima
= verminderde doorbloeding van orgaan
= orgaanfalen
24
Q
2 soorten afweer van belang bij de afweer bij transplantatie?
A
- Adaptieve afweer = allo-immuunrespons van T- en
B-cellen tegen lichaamsvreemd AB0- en MHC-
antigenen - Aangeboren afweer = leukocyten- en complement
activatie & cytokinenproductie
25
Wat zijn, betreft aangeboren afweer, 4 factoren die invloed hebben op de allogeniciteit van het donororgaan?
- ziekte/trauma waaraan donor is overleden
- duur hersendood
- mate ischemie- of reperfusieschade
- operatieprocedure
26
Wat is het streven bij matching van transplantatie organen? (2)
AB0 compatibiliteit
MHC compatibiliteit
27
Op welke 2 manieren kan gepreformeerde immuniteit uitgesloten worden?
1. Negatieve kruisproef, humorale variant
2. Negatieve kruisproef, cellulaire variant
28
Hoe werkt de cellulaire kruisproef? (2)
= MLR = Mixed Lymfocyte Reaction
1. Je brengt APC van donor in contact met T-cel van
ontvanger
2. Geen match = T-cel activatie/proliferatie
29
Hoe werkt de humorale kruisproef? (2)
1. Serum ontvanger + cellen donor + complement
2.1 Herkenning antigeen door antilichaam
= cellysis = positieve kruisproef
2.2 Geen herkenning antigeen door antilichaam
= geen cellysis = negatieve kruisproef
30
Welke 2 manieren van HLA typering bestaan er?
1. Serologisch = voor MHC klasse I
- antistoffen tegen bepaalde MHC klasse I
moleculen samenvoegen met donor cellen
2. Moleculair = voor MHC klasse I en II
- PCR amplificatie (loci A/B/C/DR/DQ/DP)
- sequence-specifieke primers
- DNA sequentie analyse
31
Kenmerken van atypisch hemolytisch uremisch syndroom (HUS)?
- vaak voorafgegaan door infectie LW/GI
- vaak mutatie in regulatoren die
complementsysteem deactiveren om te voorkomen
dat MAC eigen cellen aanvalt
- mutatie + infectie = schade bloedvatwand nier +
anemie + trombopenie
32
Noem 3 soorten infecties die opspelen binnen 1 maand na transplantatie?
- donor derived infecties
- nosocomiale infecties
- recipient derived infecties
33
[Infectie < 1 maand] Noem kenmerken van donor-derived infecties? (3)
- veroorzaakt door micro-organismen mee
getransplanteerd met het orgaan
- donor wordt hierop getest: hepatitis A/B/C, CMV,
EBV, syfilis en toxoplasmose gondii
- HIV sterke contra-indicatie, andere infecties niet
34
[Infecties < 1 maand] Noem kenmerken van nosocomiale infecties? (2)
- infecties veroorzaakt door verblijf in het
ziekenhuis/gewone postoperatieve infecties
- 2 soorten
- algemene nosocomiale infecties: pneumonie,
wondinfectie, flebitis infuus, diarree door
antibiotica
- transplantatie specifieke infecties: lekkende
naden, infecties door drain, etc.
35
[Infecties < 1 maand] Noem kenmerken van recipient derived infecties? (4)
- infecties die ontvanger van orgaan krijgt van zijn
eigen flora
- leverTx = galwegziekte
- longTx = pneumonieën
- nierTx = urineweginfecties
36
Wat voor soort infecties komen voor bij immuunsuppressiva gebruik?
T-cel afhankelijke infecties door intracellulaire pathogenen WANT T-cellen worden voornamelijk onderdrukt
37
Welke 2 soorten infecties treden op in periode van 1 tot 12 maanden na de transplantatie?
1. Reactivatie van latente infectie = viraal, parasitair
of intracellulaire bacterie
2. Opportunistische infectie = schimmel, adenovirus
38
Wat is de onderliggende oorzaak van infecties in de periode van 1 tot 12 maanden na de transplantatie?
T-cellen dan echt goed onderdrukt
39
Welke 3 soorten infecties vinden plaats vanaf 12 maanden na transplantatie?
- community-acquired infecties = pneumonie of UWI
- late intracellulaire infecties
- maligniteiten = door HPV en EBV
40
Wat is de etiologie van infecties 12 maanden na transplantatie?
Immunosuppressiva dan op laagste niveau, waardoor makkelijk ziek van pathogenen door blootstelling aan eigen omgeving
41
Wat is het beleid als je 12 maanden post transplantatie een afstotingsreactie krijgt?
Hoge dosis prednison OF verhoging dosering immunosuppressiva
= patiënt behandelen alsof 1-2 maanden post
transplantatie
42
[Infecties > 12 maanden] Noem de verwekkers van late intracellulaire infecties?
- viraal: CMV, JC, HSV, VZV --> primo-infecties of
reactivatie infectie
- schimmels: aspergillus
- bacterieel: nocardia, listeria, tuberculose
- parasitair: toxoplasmose
43
Van welke 7 factoren is de netto status van het immuunsysteem afhankelijk?
- gebruik immunosuppressieve therapie
- eerdere therapieën: chemotherapie, antibiotica
- integriteit mucocutane barriere: wel/niet verstoord
door drains of katheters
- neutropenie/lymfopenie
- onderliggende immuundeficiënties: SLE of
hypogammaglobulinemie
- metabole condities: DM, ondervoeding
- virale infecties: CMV, HSV, HBV
44
Van welke 2 factoren is het soort infecties afhankelijk na solide orgaantransplantatie?
- tijdstip na transplantatie
- 'netto status' van immuundeficiëntie/
immuunsysteem
45
Welke 3 middelen zijn de standaard immuunsuppressiva die gegeven worden in de eerste 3 maanden post transplantatie?
- tacrolimus
- prednison
- mycofenolaat mofetil
46
Wat zijn de 5 typische verschijnselen van een ontstekingsreactie?
- functio laesie = functieverlies
- dolor = pijn
- rubor = roodheid
- calor = warm
- tumor = zwelling
47
Hoe presenteert een rejectie van een orgaan zich?
Meestal heel weinig klachten
In principe zijn de 5 ontstekingsverschijnselen aanwezig, maar door goede immuunsuppressie meestal alleen
- functio laesie
- soms koorts, soms pijn, soms zwelling
- oedeem en hypertensie
48
Wat is de DD bij verminderde GFR na nierTx? (3)
- prerenaal = hypotensie, nierarterie stenose,
vaatletsel, trombose
- renaal = tacrolimus toxiciteit, ATN, rejectie, recidief
van grondlijden
- postrenaal = ureter/urethra obstructie, lekkage
49
Op welke 3 manieren is pathologie van rejectie onder te verdelen?
- op tijd: (hyper)acuut vs chronisch
- op mechanisme: T-cel gemedieerd (TCMR) vs
antistof gemedieerd (AMMR)
- op locatie afwijkingen: vasculair vs interstitieel
50
Wat is het meest gebruikte systeem voor pathologische classificatie van rejectie?
Banff systeem = pathologische classificatie op basis van afwijkingen in biopt
51
Hoe werkt de indeling van rejectie volgens Banff bij T-cel gemedieerde rejectie?
Type IA = matig ernstige tubulitis
Type IB = ernstige tubulitis
Type IIA = elke vorm van vasculitis
Type IIB = ernstige vasculitis
Type III = transmurale vasculitis/necrose
52
[Acute rejectie] Noem 3 karakteristieke afwijkingen in nierbiopt bij T-cel gemedieerde rejectie (TCMR)?
- interstitieel infiltraat
- tubulitis
- vasculitis/arteritis
53
Hoe werkt de indeling van rejectie volgens Banff bij antistof-gemedieerde rejectie (ABMR)?
Actieve ABMR = glomerulitis of vasculitis (of endotheelschade of ATN)
Chronisch actieve ABMR = glomerulaire afwijkingen
54
[Acute rejectie] Noem 4 karakteristieke afwijkingen in nierbiopt bij antistof gemedieerde rejectie (ABMR)?
- glomerulitis
- peritubulaire capillaritis
- vasculitis/ arteritis
- complement 4d depositie
55
Wanneer kan je spreken van antigeen gemedieerde rejectie (ABMR)? (3)
- histologische schade
- serologische schade/kenmerken: anti-HLA
- toenemende mate ook gen-expressie producten
56
Wat is de eerstelijns rejectiebehandeling?
Hoge dosis corticosteroïden
- 3 dagen methylprednison 500-1000 mg/dag
57
Wat is de tweedelijns rejectiebehandeling?
Anti T-cel therapie
- polyklonaal antilichaam anti-thymocyten globuline
(ATG)
- monoklonaal antilichaam alemtuzumab
58
Kenmerken van anti-thymocyten globuline (ATG)? (7)
- polyklonale antistof
- werkzaam vooral tegen T-cellen
- via infuus, liefst via centraal veneuze lijn
- behandeling 10-14 dagen
- veel acute reacties: koorts, spierpijn, soms
longoedeem en meningitis
- ongeveer 1 jaar werkzaam
- toename kans infecties en kanker (lymfomen)
59
Kenmerken van alemtuzumab (Campath-1H)? (6)
- monoklonaal antilichaam teegen CD52 op T-cellen,
B-cellen, NK-cellen, macrofagen en DC's
- gehumaniseerd antilichaam
- vaste dosis van 30 mg eenmaal of tweemaal
- weinig bijwerkingen, soms koorts of lokale reactie
- zeer potente lange termijn effecten: T-cel depletie
kan tot 36 maanden aanhouden
- verhoogd risico infecties
60
Kenmerken van intraveneus immunoglobuline (IVIG)? (7)
- polyklonale antistof
- behandeling voor AMDR
- via infuus toedienen
- behandeling 1-2 dagen 1g/kg
- soms reactie: koorts, ziek, spierpijn
- enkele weken werkzaam
- geen lange termijn bijwerkingen
61
Door welke 2 belangrijkste factoren wordt immunologische reactiviteit bepaald?
- antigeniciteit van het orgaan
- HLA matching
- ischemie/reperfusieschade
- donor behandeling
- activiteit van alloreactieve effector T-cellen
- immuunsuppressiva
- leeftijd ontvanger
- bijspelende infecties, zoals CMV
62
Wat voor soort afstoting is transplantaat afstoting?
Directe afstoting
= host vs graft
63
Wat voor soort reactie kan optreden bij beenmergtransplantatie?
Graft vs host ziekte
= transplantaat stoot ontvanger af
64
Hoe probeer je host vs graft ziekte vooraf te minimaliseren? (2)
- chemotherapie
- bestraling
65
Waar zijn de in het transplantaat aanwezige T-cellen voor verantwoordelijk bij graft vs host ziekte? (2)
- resterende ziekte bij patiënt wegvagen
- reactie geven tegen gezonde organen van de
ontvanger
66
Welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken graft vs host disease (GVHD)? (2)
- T-lymfocyten: vooral CD4+ T-helpercellen
- NK-cellen, CD8+ cytotoxische T-cellen en APCs
67
Als er wordt voldaan aan 3 voorwaarden kan GVHD ontstaan, welke zijn dit?
1. Transplantaat bevat immuuncompetente T-cellen
2. Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel
3. Ontvanger is immunodeficiënt (door ziekte,
cytostatica of bestraling)
68
Wat is HLA?
= sterk polymorfisme = van elk gen een groot aantal allelische vormen
69
Wat is co-dominantie?
Alles wat je qua HLA overerft komt ook daadwerkelijk op celmembraan tot expressie
70
Noem 4 kenmerken van HLA klasse I eiwitten (A, B, C)?
- alle kernhoudende cellen
- intracellulaire antigenen, bijv. viraal
- peptiden van 8-11 aminozuren
- presentatie aan CD8+ T-cellen
71
Noem 4 kenmerken van HLA klasse II eiwitten (DQ, DR, DP)?
- speciale antigeenpresenterende cellen
- extracellulaire antigenen
- peptiden van 9-30 aminozuren
- presentatie aan CD4+ T-cellen
72
Wat is de sterkste alloreactieve reactie?
Directe alloreactiviteit
73
Na welke 3 soorten transplantaties kan GVHD optreden?
- stamcel/beenmergtransplantatie
- orgaantransplantatie (vooral dunne darm)
- bloedtransfusie bij
- pasgeborenen
- immunodeficiënte patiënten
- patiënten behandeld met hoge dosis cytostatica
74
Kenmerken minor histocompatibility antigens (MiHA)? (4)
- non-MHC antigenen
- kunnen verschillen tussen donor en ontvanger
= allo-antigenen
- veroorzaken T-cel respons als mismatch, dus spelen
rol bij afstotingsreacties en GVHD
- bekendste voorbeeld = H-Y antigeen
75
Wat is de pathogenese bij acute GVHD? (6)
1. Weefselschade door conditionering (door de
voorbereidende chemo/bestraling)
2. Vrijkomen cytokinen door weefselschade die
antigeen presenterende cellen activeren
3. Migratie APC's naar lymfeklieren
4. Presentatie antigenen door APC's aan donor T-
lymfocyten
5. Activatie donor T-lymfocyten = cytokineproductie
6. Toename weefselschade door cytotoxische T-
cellen, NK-cellen en inflammatoire cytokines
76
Noem kenmerken van acute GVHD? (5)
- frequentie 30-50%
- target organen vooral lever, darm en huid
- mate van HLA match belangrijkste risicofactor
- vaak bijkomende klachten: koorts, algehele malaise
- classificatie mbv Glucksberg classificatie
77
Eerstelijnsbehandeling van acute GVHD? (3)
- prednison
- grade I = topicale steroïden zoals zalf
- grade II-IV = hoge dosis systemische steroïden
78
Pathogenese van chronische GVHD? (3)
- belang weefselschade, vooral aan thymus
= verminderde negatieve selectie van alloreactieve
T-lymfocyten
- B-cellen en huidcellen ook van belang
- wordt vergeleken met auto-immuunziekte =
ontregeling immuunsysteem
79
Kenmerken van chronische GVHD? (5)
- frequentie 40-60%
- tijdstip begin = meestal als afbouw
immunosuppressiva
- pleomorf ziektebeeld met mild tot ernstig beloop
- vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn, vnl. huid,
ogen, mond, slokdarm, longen en lever
- kan gepaard gaan met immunodeficiëntie en dus
ook opportunistische infecties
80
Classificatie van chronische GVHD?
Volgens aantal target organen aangedaan in combinatie met ernst van klinische beeld
- mild vs moderate vs severe
81
Eerstelijnsbehandeling van chronische GVHD? (4)
- mild = topicale behandeling corticosteroïden
- moderat/severe = systemische (combinatie)therapie
met corticosteroïden
- extra behandeling afhankelijk van aangedane
orgaan
- multidisciplinaire aanpak
82
2 manieren waarmee GVHD na allogene HSC-transplantatie voorkomen kan worden?
1. Depletie T-cellen uit transplantaat voorafgaand
aan transplantatie
2. Behandeling patiënt met immunosuppressieve
geneesmiddelen
83
Noem 2 nadelen van T-cel depletie ter preventie van GVHD?
- verminderde kans op 'aanslaan' van allogene HSC-
transplantaat
- bij hematologische maligniteiten vergrote kans op
optreden van recidief
84
Kenmerken post-transplantatie cyclofosfamide? ()
- geven op dag 3-5 na transplantatie
- werkt goed tegen grote proliferatie van
alloreactieve T-cellen op dat moment
= werkzaam tegen GVHD en rejectie
- laat rustende T-cellen met rust, zodat je een T-cel
compartiment overhoudt tegen infecties
- behoudt graft vs tumor effect
- geen effect op stamcellen (zijn resistent)
85
Noem 3 indicaties voor immunosuppressiva gebruik?
- auto-immuunziekten
- non-infectieuze inflammatoire ziekten
- transplantatie
86
Noem 7 soorten immunosuppressiva?
- glucocorticosteroïden = prednison
- anti-metabolieten
- calcineurine blokkers
- JAK inhibitors
- NSAIDs
- thalidomides, hydroxychloroquine
- biologicals
87
Waar en onder invloed waarvan wordt cortisol gevormd?
In de bijnieren, onder invloed van corticotropine (
ACTH) uit de hypofyse. Hypofyse gestimuleerd door CRH uit de hypothalamus en AVP
88
Wat is het gevolg van veel corticosteroïden gebruik?
- lichaamseigen cortisol wordt onderdrukt
- treedt op vanaf 5 mg/dag
- bijnieren onderdrukt en atrofisch
= iatrogene bijnieratrofie
- hypofyse zal productie ACTH verminderen/stoppen
- afbouwen corticosteroïden gebruik mbv corticoïden
stressschema
- na 9 maanden/1 jaar pas weer normale curves
89
Noem 6 effecten van glucocorticosteroïden?
- stressrespons
- regulatie glucose- en vetmetabolisme
- anti-inflammatoire effecten
- meer botresorptie
- meer immuunsuppressie
- vasculaire effecten
90
Welke 2 algemene effecten kunnen glucocorticoïden hebben?
- genomisch effect
- niet genomisch effect
91
Leg uit wat het genomische effect van glucocorticoïden is?
- veroorzaakt door binding glucocorticoïd aan
steroïdreceptor
- treedt in normale omstandigheden op
- gevolg = genen aan- en uitgezet in kern
- stimulatie/remming van transcriptie
92
Leg uit wat het niet genomische effect is van glucocorticoïden?
- treedt pas op bij hele hoge doseringen
- werken op membraanreceptor in cytoplasma
93
Wat is nog een derde effect van glucocorticoïden dat alleen optreedt bij hele hoge dosi?
Apoptotisch effect = spontane apoptose T-cellen
- 3 dagen 1000 mg
94
Noem 3 effecten van glucocorticoïden op het immuunsysteem?
- remming van inflammatoire mediatoren, zoals
cytokinen, prostaglandinen en NO
- remming van celmigratie en celadhesie
- inductie van apoptose bij leukocyten = lymfopenie
--> granulocytose
95
Noem 4 soorten corticosteroïden en orden deze van minst naar meest anti-inflammatoire effect?
- cortisol = 1
- prednisolone = 4
- prednison = 5
- dexamethason = 25
96
Noem 3 bijzonderheden aan dexamethason?
- haalt niet, zoals cortisol, natrium weg uit niet
waardoor je hypertensie kan krijgen
- passeert te placenta
- 1g/dag intraveneus gegeven = solumedrol
--> alleen in hele ernstige gevallen
97
Wat is het gevolg van corticosteroïden voor het uiterlijk?
Cushoïd uiterlijk
- rond gelaat met rode wangen
- romp adipositas
- atrofie spieren door gluconeogenese
- striae
- osteoporose
- infecties (opportunistisch)
98
Noem 7 bijwerkingen van glucocorticoïden?
- Cushing habitus
- osteoporose
- diabetes mellitus
- mentale dysfunctie, inclusief psychose
- infectie
- aseptische botnecrose
- huidbloedingen
99
[Immunosuppressiva] Hoe werken anti-metabolieten?
Remmen proliferatie: interfereren met DNA productie waardoor cellen van immuunsysteem niet kunnen ontstaan --> werken beste bij deling
100
[Immunosuppressiva] Wat is een veelvoorkomende bijwerking van anti-metabolieten?
Beenmergsuppressie
101
[Immunosuppressiva] Noem 4 soorten anti-metabolieten?
- Purine synthese remmers = azathioprine (Imuran)
- Methotrexaat
- Alkylerende middelen = cyclofosfamide en
chloorambucil
- Mycofenolzuur (MPA) = mycofenolaat mofetil
(Cellcept, Myfortic)
102
[Anti-metabolieten] Hoe werkt azathioprine (Imuran)?
= purine synthese remmer = blokkeren synthese van adenosine & guanosine
Cytostatische middelen die werken op alle delende cellen
103
[Anti-metabolieten] Wat is de belangrijkste indicatie voor azathioprine (Imuran)?
Auto-immuunziekten
OF corticosteroïd sparend
104
[Anti-metabolieten] Noem 3 bijwerkingen van azathioprine?
- beenmergtoxiciteit: granulopathie,
trombocytopenie
- rode bloedcel aplasie
- hepatotoxiciteit
105
[Anti-metabolieten] Wanneer werkt azathioprine te sterk?
Als defecten in thiopurine methyltransferase (TPMT) gen = verminderde methylering en verminderde inactivatie van 6MP = meer beenmergtoxiciteit = myelosuppressie, anemie, bloedingsneiging, leukopenie en infecties
106
[Anti-metabolieten] Noem 3 functies van mycofenolzuur (MPA)?
1. Remt inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH)
= nodig bij de novo synthese van purines
2. Remt de novo synthese van purines
3. Remt selectieve proliferatie van lymfocyten, en dus
ook antistofvorming
107
[Anti-metabolieten] Waarom treedt er bij gebruik van mycofenolaat/mycofenolzuur geen myelotoxiciteit op?
Door de relatieve selectiviteit van mycofenolaat voor lymfocyten worden de B- en T-cel proliferatie geremd. Deze remming is wel reversibel, dus treedt er geen myelotoxiciteit op
108
[Anti-metabolieten] Noem 2 indicaties voor mycofenolzuur?
- behandeling van afstoting
- enkele immuunziekten zoals SLE of uveïtis
109
[Anti-metabolieten] Noem 3 bijwerkingen van mycofenolzuur?
- diarree
- leukopenie
- verhoogde infectiegevoeligheid
110
[Anti-metabolieten] Waarom is mycofenolzuur/mycofenolaat relatief selectief voor lymfocyten?
Lymfocyten en erytrocyten zijn afhankelijk van nieuw-gevormde nucleïnezuren.
Andere cellen kunnen doen aan recyclen van nucleïnezuren via de salvage pathway.
111
[Anti-metabolieten] Hoe werken de ankylerende middelen?
Alkyleren DNA, vormen crosslinks tussen strengen en remmen de splitsing van DNA strengen tijdens proliferatie
112
[Anti-metabolieten] Kenmerken van de functie van alkylerende middelen? (3)
- heel zwaar middel, alleen als geen andere opties
- brede werking op immuunsysteem
- controleert zowel antilichaam als cel gemedieerde
immuunrespons = cytotoxiciteit
113
[Anti-metabolieten] Wat zijn indicaties voor het gebruik van alkylerende middelen? (1)
Orgaan- of levensbedreigende condities zoals vasculitis of SLE met renale/cerebrale betrokkenheid
114
[Anti-metabolieten] Noem 4 mogelijke bijwerkingen van gebruik alkylerende middelen?
- carcinogeen (10% kans secundaire maligniteit)
- steriliteit/infertiliteit
- hemorragische cystitis
- verhoogde kans infecties
115
[Anti-metabolieten] Hoe werkt methotrexaat?
= structureel analoog voor foliumzuur & blokkeert foliumzuur-afhankelijke routes die essentieel zijn voor de synthese van DNA
116
[Anti-metabolieten] Noem 4 indicaties voor gebruik van methotrexaat?
- bij hematologische maligniteiten
- reumatoïde artritis
- granulomateuze ontstekingen
- als chemotherapie
117
[Anti-metabolieten] Noem kenmerken van de behandeling met methotrexaat?
- uitgebreide immunosuppressieve werking
- reductie van synthese immunoglobulinen
- remt geactiveerde neutrofielen door release van
adenosine
- dosering 1x per week
118
[Anti-metabolieten] Noem 4 bijwerkingen van methotrexaat?
- beenmergtoxiciteit = leukemie en anemie
- levertoxiciteit = fibrose en cirrose
- ernstige longafwijkingen = fibrose
- teratogeen = intra-uteriene afwijkingen
119
Noem 2 soorten calcineurine blokkerende middelen?
- cyclosporine
- tacrolimus
120
[Calcineurine blokkerende middelen] Hoe werken cyclosporine en tacrolimus?
Remmen het aflezen van DNA, waardoor de productie van cytokinen wordt verminderd
- specifiek minder productie IL-2
= T-cel remming
= geschikt voor gebruik post transplantatie
121
[Calcineurine blokkerende middelen] Noem 3 functies van cyclosporine en tacrolimus?
- binden cytoplasmatische eiwitten: cyclosporine
- remmen calcineurine
- remmen transcriptie van vooral IL-2 en andere
interleukinen
122
[Calcineurine blokkerende middelen] Noem 6 bijwerkingen van gebruik cyclosporine?
- infecties
- renale insufficiëntie
- hypertensie
- neurologisch = tremor
- maligniteit = specifiek van de huid
- extra haargroei
123
[Calcineurine blokkerende middelen] Noem 3 indicaties voor de nieuwe variant van cyclosporine/tacrolimus (Prograft)?
- na transplantatie
(- bij uveïtis)
(- bij SLE)
124
Noem 3 voorbeelden van JAK-inhibitors?
- ruxolitinib
- baricitinib
- tofacitinib
125
[JAK-inhibitors] Hoe werken JAK-inhibitors?
JAKs zitten onder celmembraan en maken deel uit van verschillende signaaltransductiepathways
Remming van JAK zorgt dat DNA niet gestimuleerd kan worden = hele brede werking
126
[JAK-inhibitors] Voor welke 2 aandoeningen staan deze middelen geregistreerd?
- psoriasis
- reumatoïde artritis
127
[Immunosuppressiva] Hoe werkt hydroxychloroquine? (3)
- werkt immunosuppressief
- antimalariamiddel
- voor gebruik controle oogarts op schade macula
128
[Immunosuppressiva] Bij welke aandoeningen wordt hydroxychloroquine toegepast? (3)
- SLE (maar op lange termijn orgaanschade)
- lupus
- granulomateuze ontstekingen
129
[Immunosuppressiva] Noem 2 mogelijke bijwerkingen bij gebruik hydroxychloroquine?
- (cardio)myopathie
- effecten op oog: Bull's eye = ophoping retinale
epitheelcellen
130
[Immunosuppressiva] Hoe werkt thalomide (softenon)?
= oorspronkelijk slaapmiddel en anti-epilepticum
- ingezet bij lepra, heftige inflammatiereacties, ziekte
van Kahler en SLE
131
[Immunosuppressiva] Waarom wordt thalomide (softenon) nog maar amper gebruikt?
Veroorzaakt ernstige afwijkingen, zoals spontane abortus en afwijkende groei ledematen bij baby's
132
[Immunosuppressiva] Hoe werkt colchine?
Zorgt dat granulocyten niet meer goed kunnen bewegen
133
[Immunosuppressiva] Voor welke 2 aandoeningen wordt colchine ingezet?
- jicht
- auto-inflammatoire ziekten
134
Welke 2 typen cyclo-oxygenase (COX) heb je?
COX-1
COX-2
135
Wat zijn kenmerken van COX-1? (4)
- komt constant tot expressie in meeste weefsels
- heeft rol bij homeostase
- zorgt in normale omstandigheden voor in stand
houden van mucosa van de maag
- invloed nierfunctie en bloedplaatjes
136
Wat zijn kenmerken van COX-2? (3)
- wordt continu afgescheiden in hersenen, botten en
nieren, maar niet in normale GI tractus
- staat onder invloed van cytokinen
- neemt toe bij ontstekingsreactie
137
Met welk geneesmiddel worden zowel COX-1 als COX-2 geremd?
Niet-selectieve NSAIDs
138
Wat is de functie van selectieve NSAIDs?
Minder effect op COX-1, waardoor geen remming op bloedplaatjes en dus verminderd risico op bloedingsneiging
139
Noem 2 bijwerkingen van NSAIDs?
- toxiciteit nieren
- risico maagzweren
140
Onder welke 3 functies kunnen biologicals ingedeeld worden?
1. Blokkeren van cytokines/ziekte targets
= anti-TNF, anti-IL1, anti-IL6, anti-IgE
2. Hebben cytotoxische activiteit
= B-cel ablatieve therapie
3. Veroorzaken immuunreactie
=remmen of activeren van co-stimulatie
141
Voor welke 4 functies worden biologicals in de kliniek gebruikt?
- tegen infecties
- als antistoffen
- upregulatie van ziekte targets
- als biosimilars
142
Noem 7 indicaties voor gebruik biologicals?
- auto-imuunziekten
- auto-inflammatoire ziekten
- maligniteiten
- nierinsufficiëntie
- endocriene aandoeningen
- transplantatie
- astma
143
Welke 5 aspecten induceert TNF-alfa?
- cytokines en chemokines
- adhesie moleculen
- matrix eiwitten
- angiogenese
- acute fase eiwitten
--> toename inflammatoire cel respons
--> anemie, leukocytose en trombocytose
144
Aan welke 3 aspecten zijn schimmelinfecties gerelateerd?
- anti-IL17 antistoffen
- antibiotica gebruik
- steroïdgebruik
145
Wat is zijn auto-inflammatoire syndromen?
Sprake van abnormale innate immuunrespons zonder dat er auto-antilichamen of autoreactieve T-cellen bij betrokken zijn
= specifiek beloop met koorts: koortssyndromen
146
Wat is de pathogenese van koortssyndromen?
Overproductie van IL-1, doordat cellen niet instaat zijn om eiwitten juist te vouwen
--> behandeling = anti-IL-1
147
Noem 4 functies van IL-1?
- stimuleert endotheelcellen tot vrijmaken IL-6 =
stimulans lever tot productie acute fase eiwitten
- botresorptie
- productie immuuncellen
- inductie koorts door hypothalamus
148
Hoe is een auto-inflammatoir syndroom te herkennen bij bloedprikken?
Heel hoog CRP (of ander acuut fase eiwit)
149
Waarom is bij gebruik van anti-IL-6 CRP geen goede marker meer voor auto-inflammatoir syndroom?
IL-6 nodig om CRP uit lever te krijgen
Als IL-6 geremd door anti-IL-6 dus laag CRP, wat onjuist beeld geeft dat pleit tegen een auto-inflammatoir syndroom
150
Door welke 4 aspecten wordt een anti-inflammatoire syndroom door gekarakteriseerd?
- koorts
- uitslag
- gewrichtsklachten (arthralgie en arthritis)
- verhoogde inflammatie parameters (ESR en CRP)
151
Wat is de functie van omalizumab?
Is een antistof die IgE neutraliseert door eraan te binden
Werkzaam bij IgE-gemedieerde astma en allergie
Werkt ook tegen netelroos
Activeert niet het complementsysteem
152
[Cytotoxische anti-antistoffen] Wat is rituximab?
= anti-CD20 antistof, wat effect heeft op geheugen B-cellen, maar niet op plasmacellen want deze brengen geen CD20 tot expressie
Nieuwvorming plasmacellen wordt geremd door remmen van de B-cellen, maar productie van antistoffen door plasmacellen dus niet geremd
153
[Cytotoxische anti-antistoffen] Bij welke aandoening wordt rituximab toegepast?
B-cel lymfomen
154
[Cytotoxische anti-antistoffen] Met welke anti-antistoffen kan worden ingegrepen op de antistofproductie?
Anti-CD38 antistoffen
155
Bij welke aandoening worden anti-CD38 antistoffen toegepast?
Toegepast bij multipel myeloom
Nog niet bij auto-immuunziekten
156
[Cytotoxische anti-antistoffen] Welke 2 andere B-cel effecten die bijdragen aan auto-immuunziekten remt rituximab ook, naast remming B-geheugencellen? (3)
- secretie van pro-inflammatoire cytokinen
- antigeenpresentatie
- T-cel activatie
157
[Cytotoxische anti-antistoffen] Bij welke aandoeningen, naast B-cel lymfomen, wordt rituximab ingezet?
- vasculitis
- idiopathische trombocytopenie
- reumatoïde artritis
158
[Cytotoxische anti-antistoffen] Noem 2 andere voorbeelden naast rituximab?
- cetuximab = anti-EGFR
- trastuzumab = anti-Her2
159
Wat is de functie van abatacept?
Inhibeert volle activatie van T-cellen door de binding van CD80/86 met CD28 te blokkeren
160
Wat is de functie van ipilimumab?
Zorgt dat immuunsysteem niet meer geremd wordt
= nodig bij kanker
= checkpoint inhibitors
= bijvoorbeeld anti PD-1/PD-L1
161
Wat is de functie van nivolumab?
Remt de PD-1 receptor
162
Wat is de functie van TNF-a bij tuberculose?
Is nodig voor granuloomvorming
163
Wat is de secretoire barriere?
Zweet, talg en mucus
164
Wat is lysozym en waar komt het voor?
In traanvocht, speeksel en moedermelk
Uitgescheiden door epitheelcellen
Breekt koolhydraatketens af in celwand bacterie
165
Wat is lactoferrine?
Ijzerbindend eiwit geproduceerd door epitheelcellen, bijvoorbeeld in moedermelk
166
Wat is de functie van lactoferrine?
Remt proliferatie van bacteriën die ijzer nodig hebben om te groeien
167
Welke infecties zijn gerelateerd aan een immuunstoornis van complement?
Infecties met gekapselde bacteriën
- S. pneumoniae (pneumococ)
- H. influenzae
- S. aureus
- Neisseria meningitidis (meningococ)
168
Welke 2 soorten immuunstoornissen van complement zijn er?
Te weinig aanmaak
- congenitale deficiëntie
Teveel verbruik C3
- systemische lupus erythematodes
169
Bij stoornissen in neutrofiele granulocyten zijn er mogelijke afwijkingen van 2 aspecten, welke?
Aantal = kwantitatief
Functie = kwalitatief = chronische granulomateuze ziekte (CGD) --> katalase positieve bacteriën
170
Welke infecties komen vaker voor bij stoornissen in neutrofiele granulocyten? (3)
- bacteriën
- gisten
- schimmels
171
Welke 2 kenmerkende aspecten van een aspergillose zijn zichtbaar op een CT scan?
- Halo sign = tijdens neutropenie
- Crescent air sign = na neutropenie
172
Welke 2 mogelijke oorzaken bestaan er van stoornissen in immunoglobulinen?
Te weinig Ig
- agammaglobulinemie
- CVID
- na allogene SCT
Slechte kwaliteit Ig
- multiple myeloom/M. Kahler
- chronische lymfoblastaire leukemie (CLL)
- HIV
173
Welke infecties zijn gerelateerd aan IgG problemen? (2)
Infecties door gekapselde bacteriën
- S. pneumoniae
- H. influenzae
174
Welke infecties zijn gerelateerd aan IgA problemen? (1)
Darminfecties
- giardia lamblia
175
Welke 2 mogelijke oorzaken bestaan er voor immuunstoornis van T-cellen?
Slechte kwaliteit
- corticosteroïden gebruik
- na transplantatie
Te weinig
- HIV
176
Welke 2 ontstekingen worden vaak veroorzaakt door CMV?
Pneumonitis
Gastritis
177
Wat is een histologisch kenmerk van een CMV infectie?
Uilenogen = gezwollen cellen
178
Bij welke 3 alarmerende factoren moet je altijd denken aan een immuundeficiëntie?
- toegenomen ernst van infecties
- toegenomen frequentie van infecties
- infectie door bijzondere verwekker
