Génétique et cancer Flashcards
Les tumeurs sont quoi…?
des maladies génétiques qui font suite à des mutations
Qu’est-ce qui définit des mutations?
Dommage à l’ADN entraînant des modifications génétiques + épigénétiques dans les ¢ et qui va se fixer dans le génome des ¢ filles
Dommage à l’ADN n’égale p as nécessairement mutation
Conséquences générales des mutations
1) Expression augmentée d’une prot normale
- Oncogènes, facteurs croissance, récepteurs (C-kit, Her2/neu)
2) Diminution ou perte d’une pro normale
- Suppresseurs tumoraux: CDKi, p53, Rb
3) Expression d’une prot anormale
- Un récepteur constitutivement activé (anormal)
(ex: Her2/neu)
Évolution des mutations
Cancers ne proviennent pas d’une seule mutation
La progression tumorale nécessite plusieurs mutations successives
- Les mutations sont aléatoires
- Certaines régions du génome sont néanmoins plus fragiles
- Les mutations vont supporter le développement tumoral ou non
Le processus de tumorigenèse entraîne la génération de sous groupes de cellules possédant des phénotypes (pouvoirs) particuliers.
Pourquoi est-ce important de connaître les changements génétiques des cancers?
Importance pour diagnostic + traitement:
- Développement d’agents chimiothérapeutiques
(ex: Agents cytotoxiques, Cyclophosphamide/doxorubicin) - Développement de thérapies ciblées aux cellules tumorales
- Certains changements vont être utilisés pour la détection précoce/traitement préventif
Agents causals de changements génétiques/ causes de dommages à l’ADN
Causes intrinsèques:
- Respiration ¢ + production DRO
- Erreurs de réplication (déficience dans mécanismes réparation)
Causes extrinsèques:
- Agents chimiques (aflatoxine B1, benzopyrènes),
- Agents physiques (radiations ionisantes, rayons UV, radicaux libres),
- Des virus (oncovirus)
Substitution (types dommages à l’ADN)
Des bases changées pour d’autres (une base ou plusieurs)
Modification de l’expression ou de la fonction de certaines protéines
Bris simple brin (types dommages ADN)
Conversion de gènes
Bris double brins (types dommages ADN)
Modification de nombreux gènes ou chromosomes entiers
Délétion (types dommages ADN)
- Perte de matériel génétique (un gène ou plusieurs gènes)
- Favorise la transformation tumorale lorsqu’il y aura perte de plusieurs suppresseurs tumoraux
- On sait que les sarcomes histiocytaires canins ont des délétion affectant CDKN2A/B, Rb et PTEN.
Insertion (types dommages ADN)
- Insertion peut être d’une seule base ou de plusieurs bases
- Insertion d’adduits (DNA adducts)
- Insertion d’un oncovirus
- Peut affecter l’expression de plusieurs gènes au site d’insertion
- L’insertion d’un promoteur viral devant une séquence codante cellulaire va affecter l’expression de gènes cellulaires
autres changements génétiques retrouvés dans les cellules cancéreuses (AMPLIFICATION)?
Amplification
- Spontanée et mal connue
- Plus d’une copie diploïde d’un gène
- La région amplifiée peut contenir plusieurs gènes
- La région impliquée peut être petite et à l’intérieur d’un gène
Ex. Mastocytome canin
- Amplification (duplication) dans le gène c-kit
- Code pour un récepteur tyrosine kinase transmembraire (KIT)
autres changements génétiques retrouvés dans les cellules cancéreuses (TRANSLOCATION)?
- réciproque ou non
- Peut affecter l’expression d’un ou de plusieurs gènes
- Peut juxtaposer des éléments régulateurs de deux gènes non apparentés
Mécanismes réparation ADN
Plusieurs gènes responsables de la réparation (voir schéma dans les notes)
Instabilité chromosomique
Accumulation mutations confère aux ¢ cancéreuses une instabilité génomique
Statut hypermutable
- Déficits dans le fonctionnement des points de restriction G1/S et G2/M du cycle cellulaire (Mutations Rb, TP53)
- Déficits dans les mécanismes de réparation (Mutations dans de nombreux gènes)
La cellule cancéreuse va se diviser avec des anomalies chromosomiques parfois importantes
¢ cancéreuses avec statut hypermutable amènent quels risques?
1) Risque d’avoir cycle ¢ anormal
( elles se divisent même avec dommages ADN)
2) Vont avoir tendance à développer des anomalieschromosomiques sévères (plusieurs tumeurs sont aneuploïdes)
Qu’est-ce qu’un changement épigénétique?
Changements dans l’expression des gènes qui ne sont pas associés à la séquence d’ADN
Ex:
- Méthylation ADN
- Modification histones
médiés / activation enzymes
Méthylation ADN
Médié / enzyme méthyltransférase
Addition d’un groupement méthyle (-CH3) aux cytosines localisées sur le côté 5’ d’une guanine
Régulation par les cellules normales pour réduire au silence certains gènes
- Hypométhylation: Expression génique (qui peut être augmentée)
- Hyperméthylation: diminution de l’expression
Dans les cancers, il peut y avoir une perte ou un gain de cette méthylation
- Hausse potentielle de l’expression génique
- Diminution de l’expression génique (suppresseurs tumoraux)
Empreinte génomique parentale
Expression déséquilibrée entre des allèles homologues paternels vs maternels
Environ 100 gènes chez l’humain
- Un allèle étant méthylé (cellule normale)
Méthylation ADN et cancer
Hypométhylation (gène ou promoteur)
- Activation de proto-oncogènes
- Perte de l’empreinte parentale= Hausse de l’expression globale
- Réactivation d’éléments répétitifs dans le génome qui sont habituellement « éteints »
Hyperméthylation du promoteur
- Gènes suppresseurs tumoraux qui se retrouvent éteints
Hyperméthylation d’une section d’un gène
- Perte d’éléments régulateurs d’une protéine (activation constitutive)
- Protéine tronquée avec fonctions anormales
Acétylation des histones
L’ADN est enroulé autour des histones
1) Plus l’enroulement est serré, plus la chromatine est compacte (hétérochromatine), moins les gènes sont accessibles.
2) Plus l’enroulement est lâche, plus la chromatine est accessible pour la transcription (euchromatine)
Qu’est-ce qui contribue à l’enroulement de l’ADN autour des histones?
Histone acétyle transférase
- Ajoute un groupement acétyle à certains résidus lysine
- Favorise le relâchement du lien ADN-histone (euchromatine)
Histone déacétylase
- Retire les groupements acétyles
- Favorise le resserrement du lien ADN-histone (hétérochromatine)
Qu’est-ce qui peut contribuer au cancer dans la modification des histones?
Mutations dans les promoteurs ou dans les gènes eux-mêmes qui vont coder pour les enzymes
Exemples:
1) Inactivation de HAT= contrevient à la transcription de gènes suppresseur tumoraux
2) Inactivation de HDAC= promouvoir la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie
Cancers héréditaires?
Mutations héritables:
- Présentes dans ¢ germinales (mutations récessives ou dominantes)
- Toutes les ¢ de la progéniture sont porteuses
- Transmises de façon mendélienne
