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Biopatho > Génétique et cancer > Flashcards

Génétique et cancer Flashcards

1
Q

Les tumeurs sont quoi…?

A

des maladies génétiques qui font suite à des mutations

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2
Q

Qu’est-ce qui définit des mutations?

A

Dommage à l’ADN entraînant des modifications génétiques + épigénétiques dans les ¢ et qui va se fixer dans le génome des ¢ filles

Dommage à l’ADN n’égale p as nécessairement mutation

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3
Q

Conséquences générales des mutations

A

1) Expression augmentée d’une prot normale
- Oncogènes, facteurs croissance, récepteurs (C-kit, Her2/neu)

2) Diminution ou perte d’une pro normale
- Suppresseurs tumoraux: CDKi, p53, Rb

3) Expression d’une prot anormale
- Un récepteur constitutivement activé (anormal)
(ex: Her2/neu)

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4
Q

Évolution des mutations

A

Cancers ne proviennent pas d’une seule mutation

La progression tumorale nécessite plusieurs mutations successives

  • Les mutations sont aléatoires
  • Certaines régions du génome sont néanmoins plus fragiles
  • Les mutations vont supporter le développement tumoral ou non

Le processus de tumorigenèse entraîne la génération de sous groupes de cellules possédant des phénotypes (pouvoirs) particuliers.

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5
Q

Pourquoi est-ce important de connaître les changements génétiques des cancers?

A

Importance pour diagnostic + traitement:

  • Développement d’agents chimiothérapeutiques
    (ex: Agents cytotoxiques, Cyclophosphamide/doxorubicin)
  • Développement de thérapies ciblées aux cellules tumorales
  • Certains changements vont être utilisés pour la détection précoce/traitement préventif
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6
Q

Agents causals de changements génétiques/ causes de dommages à l’ADN

A

Causes intrinsèques:

  • Respiration ¢ + production DRO
  • Erreurs de réplication (déficience dans mécanismes réparation)

Causes extrinsèques:

  • Agents chimiques (aflatoxine B1, benzopyrènes),
  • Agents physiques (radiations ionisantes, rayons UV, radicaux libres),
  • Des virus (oncovirus)
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7
Q

Substitution (types dommages à l’ADN)

A

Des bases changées pour d’autres (une base ou plusieurs)

Modification de l’expression ou de la fonction de certaines protéines

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8
Q

Bris simple brin (types dommages ADN)

A

Conversion de gènes

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9
Q

Bris double brins (types dommages ADN)

A

Modification de nombreux gènes ou chromosomes entiers

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10
Q

Délétion (types dommages ADN)

A
  • Perte de matériel génétique (un gène ou plusieurs gènes)
  • Favorise la transformation tumorale lorsqu’il y aura perte de plusieurs suppresseurs tumoraux
  • On sait que les sarcomes histiocytaires canins ont des délétion affectant CDKN2A/B, Rb et PTEN.
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11
Q

Insertion (types dommages ADN)

A
  • Insertion peut être d’une seule base ou de plusieurs bases
  • Insertion d’adduits (DNA adducts)
  • Insertion d’un oncovirus
  • Peut affecter l’expression de plusieurs gènes au site d’insertion
  • L’insertion d’un promoteur viral devant une séquence codante cellulaire va affecter l’expression de gènes cellulaires
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12
Q

autres changements génétiques retrouvés dans les cellules cancéreuses (AMPLIFICATION)?

A

Amplification
- Spontanée et mal connue
- Plus d’une copie diploïde d’un gène
- La région amplifiée peut contenir plusieurs gènes
- La région impliquée peut être petite et à l’intérieur d’un gène
Ex. Mastocytome canin
- Amplification (duplication) dans le gène c-kit
- Code pour un récepteur tyrosine kinase transmembraire (KIT)

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13
Q

autres changements génétiques retrouvés dans les cellules cancéreuses (TRANSLOCATION)?

A
  • réciproque ou non
  • Peut affecter l’expression d’un ou de plusieurs gènes
  • Peut juxtaposer des éléments régulateurs de deux gènes non apparentés
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14
Q

Mécanismes réparation ADN

A

Plusieurs gènes responsables de la réparation (voir schéma dans les notes)

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15
Q

Instabilité chromosomique

A

Accumulation mutations confère aux ¢ cancéreuses une instabilité génomique

Statut hypermutable

  • Déficits dans le fonctionnement des points de restriction G1/S et G2/M du cycle cellulaire (Mutations Rb, TP53)
  • Déficits dans les mécanismes de réparation (Mutations dans de nombreux gènes)

La cellule cancéreuse va se diviser avec des anomalies chromosomiques parfois importantes

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16
Q

¢ cancéreuses avec statut hypermutable amènent quels risques?

A

1) Risque d’avoir cycle ¢ anormal
( elles se divisent même avec dommages ADN)

2) Vont avoir tendance à développer des anomalieschromosomiques sévères (plusieurs tumeurs sont aneuploïdes)

17
Q

Qu’est-ce qu’un changement épigénétique?

A

Changements dans l’expression des gènes qui ne sont pas associés à la séquence d’ADN

Ex:

  • Méthylation ADN
  • Modification histones

médiés / activation enzymes

18
Q

Méthylation ADN

A

Médié / enzyme méthyltransférase
Addition d’un groupement méthyle (-CH3) aux cytosines localisées sur le côté 5’ d’une guanine

Régulation par les cellules normales pour réduire au silence certains gènes

  • Hypométhylation: Expression génique (qui peut être augmentée)
  • Hyperméthylation: diminution de l’expression

Dans les cancers, il peut y avoir une perte ou un gain de cette méthylation

  • Hausse potentielle de l’expression génique
  • Diminution de l’expression génique (suppresseurs tumoraux)
19
Q

Empreinte génomique parentale

A

Expression déséquilibrée entre des allèles homologues paternels vs maternels

Environ 100 gènes chez l’humain
- Un allèle étant méthylé (cellule normale)

20
Q

Méthylation ADN et cancer

A

Hypométhylation (gène ou promoteur)

  • Activation de proto-oncogènes
  • Perte de l’empreinte parentale= Hausse de l’expression globale
  • Réactivation d’éléments répétitifs dans le génome qui sont habituellement « éteints »

Hyperméthylation du promoteur
- Gènes suppresseurs tumoraux qui se retrouvent éteints

Hyperméthylation d’une section d’un gène

  • Perte d’éléments régulateurs d’une protéine (activation constitutive)
  • Protéine tronquée avec fonctions anormales
21
Q

Acétylation des histones

A

L’ADN est enroulé autour des histones

1) Plus l’enroulement est serré, plus la chromatine est compacte (hétérochromatine), moins les gènes sont accessibles.
2) Plus l’enroulement est lâche, plus la chromatine est accessible pour la transcription (euchromatine)

22
Q

Qu’est-ce qui contribue à l’enroulement de l’ADN autour des histones?

A

Histone acétyle transférase

  • Ajoute un groupement acétyle à certains résidus lysine
  • Favorise le relâchement du lien ADN-histone (euchromatine)

Histone déacétylase

  • Retire les groupements acétyles
  • Favorise le resserrement du lien ADN-histone (hétérochromatine)
23
Q

Qu’est-ce qui peut contribuer au cancer dans la modification des histones?

A

Mutations dans les promoteurs ou dans les gènes eux-mêmes qui vont coder pour les enzymes

Exemples:

1) Inactivation de HAT= contrevient à la transcription de gènes suppresseur tumoraux
2) Inactivation de HDAC= promouvoir la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie

24
Q

Cancers héréditaires?

A

Mutations héritables:

  • Présentes dans ¢ germinales (mutations récessives ou dominantes)
  • Toutes les ¢ de la progéniture sont porteuses
  • Transmises de façon mendélienne
25
Q

Exemples de cancers familiaux?

A

Syndrome de Gardner
Syndrome de cancer du sein et ovaires
Rétinoblastome héréditaire

26
Q

Rétinoblastome héréditaire?

A

Mutation Rb

Tumeur primitive de la rétine

27
Q

Caractéristiques des syndromes familiaux de cancers

A 
Plusieurs membres d’une même famille
Néoplasmes apparaissent en jeune âge
Bilatéraux dans les organes pairés
Plusieurs tumeurs primaires (organes non pairés)
Cancers précédés de tumeurs bénignes
28
Q

Exemple de syndromes familiaux de cancers?

A

Dermatofibrose nodulaire et cystadénocarcinome rénal

  • Lignées de bergers allemands
  • Multiples fibromes dermiques
  • Tumeurs rénales (cystadénocarcinome)
  • Léiomyomes utérins (femelle)
  • Gène Burt-Hogg-Dubé (BHD)
29
Q

Cancers somatiques?

A

Inclus la grande majorité des tumeurs
Ne se transmet pas aux descendants de l’individ
Mutations qui s’accumulent avec le temps

30
Q

Cancers somatiques causés par?

A

Facteurs intrinsèques: inflammation/ respiration ¢
Facteurs extrinsèques: agents mutagènes, oncovirus, etc.

Le vieillissement est le principal facteur qui prédispose à la plupart des tumeurs

31
Q

Agents étiologiques causant le cancer / transformation cancéreuse

A

Lien entre la suie et le développement des cancers
Les cancers se développent avec l’âge= Effet cumulatif des mutations
La maladie a un cours précis et prédictible
- Hyperplasie–dysplasie–carcinome in-situ–
carcinome spinocellulaire invasif

32
Q

Agents étiologiques causant le cancer / composés chimiques

A

Cancérogenèse chimique:
Initiateur= composé mutagène (mutation)
Promoteur= favorisant prolifération (n’entraine pas de mutation, mais précipite ¢ dans cycle)

Composés chimiques mutagènes= Possèdent le pouvoir de causer des mutations

Produits présents en grand nombre dans l’environnement

Hydrocarbures aromatiques polycycliques
- Benzo[a]pyrène (B[a]P):
          Produit de combustion, fumée de cigarettes, 
          viandes grillées (BBQ)
          S’intercale entre les bases

L’alflatoxine B1 et B2

  • Une mycotoxine (Aspergillus flavus)
  • Présent dans les noix, céréales, cacao, café etc
  • S’intercale entre les bases
33
Q

Exemple d’agent causal du cancer en med vet/composés chimiques

A 
Fougère aigle/ bracken fern/ Pteridium aquilinum
cause:
- Ptaquiloside
- l’hématurie enzootique bovine
- Papillomes et carcinomes urothéliaux
- Association avec BPV-1,-2 et -4
34
Q

Progression du cancer

A

C’est l’évolution de la tumeur bénigne en tumeur maligne

La progression est liée à l’accumulation de mutations= irréversible

Certains composés ont des pouvoirs d’initiation et de progression =Carcinogènes complets
ex: Radiations ionisantes (rayons gamma)

35
Q

Agents étiologiques causant le cancer / radiations

A

Radiations ionisantes:

  • Rayons X, rayons gamma, radon
  • Vont endommager l’ADN directement (bris)
  • Vont voler des électrons et entraîner des DRO.
  • Les DRO vont endommager l’ADN et les protéines cellulaires

Radiations non-ionisantes:
- Rayons UVA et UVB
- Entraînent la formation de dimères de pyrimidines
(T=T, C=C, T=C)

Rayons UVs

ex: Carcinomes spinocellulaires
- Oreilles des chats (blanc)
- Paupières chevaux et bovins
- Pénis, prépuce des chevaux
- Associés avec EcPV-2

36
Q

Agents étiologiques causant le cancer / virus oncogènes (ARN)

A

Rétrovirus- ARN:

  • Virus leucose aviaire
    = Néoplasie du système lymphoïde
  • Virus de la leucémie féline
    = Lymphome médiastinal et multicentrique
  • Virus de la leucose bovine
    = Leucose bovine enzootique (BLV)
37
Q

Agents étiologiques causant le cancer / virus oncogènes (ADN)

A

Hepadnavirus
- Carcinome hepatocellulaire- marmotte

Papovavirus
= Papillomavirus
      - Papillomes multiples
       - Régressent ou progresse en carcinome
       -  Affectent la peau, muqueuses

Virus Herpes
- Maladie de Marek (GaHV-II)

Biopatho (4 decks)

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