GÉNÉTIQUE BIOCHIMIQUE Flashcards
La phénylcétonurie est une maladie de quel type?
maladie méthabolique héréditaire classique, autosomique récessive
Qu’est-ce qui cause la phénylcétonurie?
L’augmentation de l’a.a phénylanine pcq déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
Quelle est l’expression de la maladie phénylcétonurie?
hépatique
Quelle est la distribution de concentration de phénylalanine plasmatique dans la population?
60 umol/L, importante variabilité
Décrire la réaction métabolique que fait PAH (quels sont les cofacteurs)
Hydroxylation phénylalanine → tyrosine
Cofacteurs : BH4 (bioptérine) (se fait également hydroxyler), Fer, O2
Est-ce qu’on peut fabriquer du phénylalanine?
Non!
C’est un acide aminé essentiel qu’on doit consommer ou dégrader par les protéines
La tyrosine est importante pour 4 choses, lesquelles?
Dégradation : 4 erreurs innées
Catécholamine : neurodégénérescence
Mélanine : albinisme
Hormone thyroïdien : hypothyroïdie + goître
(ces signes sont présents en PCU à cause du manque de tyrosine)
= DIVERSITÉ PHÉNOTYPIQUE À PARTIR D’UN SEUL PRÉCURSEUR
Quel est le signe le plus important de la PCU non traitée?
Déficience intellectuelle. Elle se développe de façon progressive et permanente
Gamme phénotypique : de façon étonnant, certains patients ont seulement un léger retard tandis que la déficience est sévère chez d’autres
Est-ce que le traitement de PCU est efficace?
Oui
C’était la première cause de déficience intellectuelle à étiologie connue, mais le traitement est maintenant efficace (il prévient la déficience intellectuelle s’il est bien suivi) et une PCU non traitée maintenant qu’on a le dépistage néonatal c’est très rare
Quelles sont les instructions de prélèvement phényl?
-24-36 heures d’alimentation
-idéalement avant 3 jours de vie (92% avant 3 jours de vie)
-avant congé ou transfert même si moins de 24 heures
-Si transfusion : avant et 48 heures post
-Envoie dans les 24 heures
Est-ce que toutes les maladies métaboliques héréditaires sont identifiables au dépistage néonatal?
Avant : test spécifique différent pour chaque métabolite (l’exemple classique est le test de Guthrie pour la PCU)
Technique actuelle : spectométrie de masse en tandem : possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément
Décrire le test de Guthrie
Les rondelles de papier buvard imbibées de sang sont placés sur une “pelouse” d’une souche de bactérie dont la croissance est proportionnelle à la disponibilité de phénylalanine. Plus il y a de croissance autour de la rondelle, plus le niveau de phé est élevé
Ajd, il est remplacé par des tests automatisés qui permettent le dosage simultané de la phé et d’autres métabolites
Le but technique reste le même : évaluation rapide d’un grand nbr d’échantillons provenant d’une population à risque, afin d’identifier ceux qui dépasse la normale
Est-ce que la concentration de phé est toujours la même?
Non, la concentration de phé augmente de jours en jours puisqu’on ne peut pas la dégrader
Pourquoi?
Avant la naissance, la mère n’étant pas déficiente pouvait le métaboliser grâce au placenta
Nommez 2 maladies dépistées traditionnellement depuis la fin de années 1960
-Phénylcétonurie
-Hypothyroïdie congénitale
-Tyrosinémie type I (traitable et plus fréquente au Qc qu’ailleurs)
VRAI OU FAUX : dépistage = diagnostic
Faux! (chromatographie des acides aminés - échantillon de sang qu’on met sur une colonne de chromatographie, chaque pic = un acide aminé. Si on voit une différence entre le bébé et le témoin = phé)
Dépistage : considéré à risque, mais non diagnostiqué
Diagnostic : traite le patient si positif, donc on dépise plus de personnes qu’on en traite
Quel est le traitement pour la phénylalaline?
Le traitement est la diète : on donne un apport restreint en phénylalanine
Problème : si on donne suffisamment de lait à un bébé pour qu’il grandisse normalement, son niveau de phénylalanine sera très élevé et il sera à risque pour la déficience intellectuelle
Si on donne du lait selon la tolérance au phé du bébé, il va avoir faim.
Solution : aliments thérapeutiques pauvres en phénylalanine mais riches en d’autres a.a et nutriments (lait spécial). Le volume et la concentration du lait spécial peuvent être ajustés afin d’individualiser selon le taux plasmatique de phé. La qté de lait maternisé est ajustée selon la tolérance individuelle de chaque enfant.
Qu’est-ce qui détermine la tolérance au phé?
La quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
Décrire le métabolisme protidique dans PCU
Il y a un flux normal chez un adulte en condition stable (capable d’éliminer l’excès)
Il y a plusieurs processus internes qui excèdent l’apport diététique de protéines et la dégradation de phénylalanine
Le patient PCU manque la capacité d’ajuster la dégradation selon les qtés disponibles
Afin de maintenir des taux acceptables, le patient métabolique doit recevoir juste assez pour assurer des taux acceptables (la prescription diététique est individualisées selon la tolérance observée chez chaque patient) DONC ajustement selon taux sanguin
Quel est l’effet de la croissance d’un enfant atteint de phé?
La croissance permet d’augmenter la tolérance, car il y a plus d’anabolisme
Qu’arrive-t-il si le patient attrape un rhume? (phé)
Phase aigu
Lorsqu’on combat des infections, on dégrade des protéines/muscles etc et on utilise les aa pour fabriquer d’autres protéines immunologiques pour aider les GB, mais une partie passe par la dégradation et si on ne peut pas dégrader? AUGMENTATION qui peut être significative donc il faut diminuer l’apport par la diète
Est-ce que l’apport diététique est le seul déterminant du métabolisme protidique?
L’apport diététique est critique, mais il n’est pas le seul déterminant du métabolisme protidique. C’est un seul parmi 4-5 flux majeurs. Chacun des flux représente un phénotype complexe qui dépend de l’intéraction de nombreux gènes et l’environnement
Le pool d’acides aminés circulantes est petit en comparaison. Une modification dans l’un des flux majeurs aurait un impacte majeur sur la tolérance.
La tolérance phé varie selon quoi?
L’état physiologique
Est-ce que tout le monde a la même tolérance au phé?
NON
Il est attendu que
-la tolérance pour la phé varie selon l’état physiologique
-les gènes autres que PAH exercent une influence majeure sur la tolérance
-différents pts = différentes tolérances
Est-ce que 2 patients qui ont exactement les mêmes mutations auront le même phénotype (phé)?
Le spectre phénotypique peut être large même chez les patients ayant exactement les mêmes mutations dans le gène responsable.
Dans bcp de maladies génétiques, d’autres processus entrent en jeu pour modifier la sévérité différemment chez différents individus. Modifier ces autres processus peut être important dans le traitement.
Nommez les points importants des visites de suivi des patients PCU
-Visites cliniques rapprochées initialement pour rapides ajustements des apports selon le taux sanguin
-étroit suivi de la croissance et des paramètres nutritionnels
-l’impact de l’hyperphénylalanine sur le dév psychomoteur est au plus important pendant les 2 premières années de vie. Un effet nocif sur la performance psychomoteur est détectable même à l’âge adulte : effets aigu et chroniques
Quels sont les autres traitements (autres que diète) pour PCU?
-essayer de diminuer le catabolisme (si on a une bonne nutrition par ailleurs)
-dans les cas où l’a.a n’est pas essentiel, on peut bloquer sa synthèse
-jouer avec les différentes choses qu’on connaît de l’enzyme : est-ce qu’on peut stabiliser l’enzyme? est-ce qu’on peut donner plus de cofacteur?
-déficience de tyrosine? donc suppléments?
-remplacement enzymatique (ne fonctionne pas très bien en ce moment)
-autre façon de dégrader le phé?
Quelles sont les variantes cliniques de la phénylcétonurie?
-hyperphénylalaninémie
-PCU atypique (“malgine)
-PCU maternelle
Quelle est la différence entre hyperphénylalaninémie et phénylcétonurie?
En présence d’un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrétée dans l’urine. En présence de FeCI3, la phénylpyruvate devient verdâtre. Ce fut une des premières méthodes diagnostiques de la PCU.
Le terme “PCU” est donc réservé pour les formes sévères (déficience quasi-complète en PAH) avec phé > 1 mmol/L
Moindres taux = peu de phénylcétones donc “hyper”
Est-ce que le taux de concentration de phe est proportionnel à l’activité PAH?
On ne peut pas dire que le taux qu’on va avoir dans ses maladies est directement proportionnel à l’activité enzymatique résiduelle
Si 50% ou plus d’activité enzymatique PAH = taux normal de phé
Si pas d’activité enzymatique = taux de phé très élevé
Si activité enzymatique à 5% = taux phé élevé
DONC c’est récessif (un seul allèle fonctionnel = normal)
Définir PCU atypique (maligne)
Termes appliqués aux erreurs innées de la BIOSYNTHÈSE ou de la RÉGÉNÉRATION de la tétrahydrobioptérine (BH4)
Quels sont les signes cliniques de PCU atypique
-hyperphénylalaninémie (BH4 = cofacteur de la phénylalanine hydroxylase)
-anomalies neurologiques : encéphalopathie progressive ou dystonie/signes autonomiques épisodiques. Associées à une déficience des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase –> DOPA et tryptophan hydroxylase –> 5Ht)
VRAI OU FAUX : La PCU atypique est une condition plus sévère que la PCU traditionnelle
VRAI, car BH4 est impliqué dans plusieurs cascades enzymatiques (il y a plusieurs étapes dans la synthèse et la régénération de la BH4, chacun associé à une erreur innée spécifique)
Tout enfant dépisté pour PCU est évalué pour des concentrations des précurseurs de la BH4. Phénylalanine plasmatique peut être normal
Quels sont les traitements pour un PCU atypique?
Peuvent répondre à une supplémentation en tétrahydrobioptérin (BH4) surtout pour signes périphériques (ex hyperphé). Les signes neurologies ne répondent pas à l’administration systémique de NH4. Supplémentation DOPA
Définir la PCU maternelle
Une cause de retard mental sévère : mère PCU non-contrôlée, foetus normal (hétérozygote) mais exposé à un niveau de phé élevé dès la conception
Pourquoi est-ce que chez une femme PCU il faut contrôler la concentration de phé plasmatique AVANT la conception?
-les concentrations de phé de la mère et du foetus sont en équilibre
-l’embryon et le foetus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une phé élevée
-le placenta concentre la phé du côté foetal
-la foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phé (donc forme plus grave que la traditionnelle)
Toute femme PCU devrait être suivie au cours de toute sa période de fertilité
L’effet neurologique de l’hyperphénylalanine est le plus marqué en début de grossesse. Il persiste durant toute la grossesse et pendant la vie post-natale
L’effet neurologique de l’hyperphénylalanine est le plus marqué en début de grossesse. Il persiste durant toute la grossesse et pendant la vie post-natale, nommez les symtpômes
-dysmorphisme facial
-microcéphalie
-retard de dev
-difficultés d’apprentissage
-troubles cardiaques congénitaux
