GÉNÉTIQUE BIOCHIMIQUE Flashcards

Question

Nommez les points importants des visites de suivi des patients PCU

Answer 1

-Visites cliniques rapprochées initialement pour rapides ajustements des apports selon le taux sanguin -étroit suivi de la croissance et des paramètres nutritionnels -l'impact de l'hyperphénylalanine sur le dév psychomoteur est au plus important pendant les 2 premières années de vie. Un effet nocif sur la performance psychomoteur est détectable même à l'âge adulte : effets aigu et chroniques

Answer 2

-essayer de diminuer le catabolisme (si on a une bonne nutrition par ailleurs) -dans les cas où l'a.a n'est pas essentiel, on peut bloquer sa synthèse -jouer avec les différentes choses qu'on connaît de l'enzyme : est-ce qu'on peut stabiliser l'enzyme? est-ce qu'on peut donner plus de cofacteur? -déficience de tyrosine? donc suppléments? -remplacement enzymatique (ne fonctionne pas très bien en ce moment) -autre façon de dégrader le phé?

Answer 3

-hyperphénylalaninémie -PCU atypique ("malgine) -PCU maternelle

Answer 4

En présence d'un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrétée dans l'urine. En présence de FeCI3, la phénylpyruvate devient verdâtre. Ce fut une des premières méthodes diagnostiques de la PCU. Le terme "PCU" est donc réservé pour les formes sévères (déficience quasi-complète en PAH) avec phé > 1 mmol/L Moindres taux = peu de phénylcétones donc "hyper"

Answer 5

On ne peut pas dire que le taux qu'on va avoir dans ses maladies est directement proportionnel à l'activité enzymatique résiduelle Si 50% ou plus d'activité enzymatique PAH = taux normal de phé Si pas d'activité enzymatique = taux de phé très élevé Si activité enzymatique à 5% = taux phé élevé DONC c'est récessif (un seul allèle fonctionnel = normal)

Answer 6

Termes appliqués aux erreurs innées de la BIOSYNTHÈSE ou de la RÉGÉNÉRATION de la tétrahydrobioptérine (BH4)

Answer 7

-hyperphénylalaninémie (BH4 = cofacteur de la phénylalanine hydroxylase) -anomalies neurologiques : encéphalopathie progressive ou dystonie/signes autonomiques épisodiques. Associées à une déficience des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase --> DOPA et tryptophan hydroxylase --> 5Ht)

Answer 8

VRAI, car BH4 est impliqué dans plusieurs cascades enzymatiques (il y a plusieurs étapes dans la synthèse et la régénération de la BH4, chacun associé à une erreur innée spécifique) Tout enfant dépisté pour PCU est évalué pour des concentrations des précurseurs de la BH4. Phénylalanine plasmatique peut être normal

Answer 9

Peuvent répondre à une supplémentation en tétrahydrobioptérin (BH4) surtout pour signes périphériques (ex hyperphé). Les signes neurologies ne répondent pas à l'administration systémique de NH4. Supplémentation DOPA

Answer 10

Une cause de retard mental sévère : mère PCU non-contrôlée, foetus normal (hétérozygote) mais exposé à un niveau de phé élevé dès la conception

Answer 11

-les concentrations de phé de la mère et du foetus sont en équilibre -l'embryon et le foetus sont particulièrement sensibles à l'effet tératogène d'une phé élevée -le placenta concentre la phé du côté foetal -la foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phé (donc forme plus grave que la traditionnelle) Toute femme PCU devrait être suivie au cours de toute sa période de fertilité L'effet neurologique de l'hyperphénylalanine est le plus marqué en début de grossesse. Il persiste durant toute la grossesse et pendant la vie post-natale

Answer 12

-dysmorphisme facial -microcéphalie -retard de dev -difficultés d'apprentissage -troubles cardiaques congénitaux

Answer 13

Maladie génétique québécoise, mutation canadienne française fondatrice dans le gène FAH (15q23-25) Touche l'épissage de l'exon 12 IVS12+5A = majorité des allèles mutés au Qc

Answer 14

même voie que la PCU (pas même phénotype puisque chaque métabolite a une cascade différente)

Answer 15

Tyrosine? (non spécifique : prématurés, autres formes de tyrosinémie, non sensible) Succinylacétone -spécifique; stable -marqueur de choix

Answer 16

-insuffisance -cirrhose -cancer hépatique -rachitisme -hypophosphatémique

Answer 17

******Autonomie cellulaire : le dommage par fumarylacétoactétate paraît dans la même cellule du foie qui produit le métabolite (donc fuma atteint les cellules du foie qui produit le métabolite)

Answer 18

PCU (MÉTHODE SYSTÉMIQUE): foie --> phé --> systémique --> cerveau Accumulation de Phé dans la circulation qui touche un organe à distance (cerveau Tr (MÉTHODE D'AUTONOMIE CELLULAIRE) : foie --> FAA --> dommage dans la cellule d'origine --> insuffisance et cancer du foie Intoxication locale d’hépatocytes indépendante (chaque cellule crée sa propre toxine et chaque cellule s'intoxique individuellement)

Answer 19

HÉPATOTOXIQUE (foie) NÉPHROTOXIQUE (reins) NEUROTOXIQUE (cerveau)

Answer 20

1. NTBC* (nitisinone) (un médicament) (inhibiteur très spécifique pour l'enzyme indiqué qui est la numéro 3) (blocage à un niveau de la chaîne métabolique = tout ce qui est en aval va diminuer = succinylacétone va diminuer) MAIS ce qui est en amont ça va augmenter davantage 2. Restriction diététique en phé et tyr (on ne peut pas donner trop de tyrosine dans la diète pcq ça vaut augmenter à cause du bloc, donc on peut donner des composés qui sont faibles en tyr et phé - banques alimentaires)

Answer 21

Le tableau clinique le plus évocateur : un enfant qui, après une grossesse et une naissance normale, détériore progressivement en dépit des investigations et prise en charge habituelles pour des étiologies habituelles (personne n'a d'explication, pas d'infection, pas d'hémorragie, etc)

Answer 22

-Neurologique : diminution progressive des boires --> coma -Insuffisance des organes (ex, hépatique, avec hépatomégalie) -Systémique : acidose, cétose, hypoglycémie -Odeure anormale caractéristique

Answer 23

DÉCOMPENSATION AIGUË Panneau supérieur : -Type : intoxication -Multiples épisodes aiguës de sévérité variable, parfois fatal -Intervalle libre (normal les premiers jours, mais détérioriation subite) DÉGÉNÉRATION Panneau inférieur : -Type : surcharge ou autre pathologie lentement progressive. ex, maladies de surcharges, autres maladies dégénératives

Answer 24

Un diagnostic présomptif peut souvent être établi et un traitement commencé après de brefs délais

Answer 25

1. Acide aminé perd son NH4 (ammonium) qui s'en va dans le cycle de l'urée = a.a devient un acide organique 2. Acides gras rentrent (déjà des acides organiques) 3. Formation de acyl-coa --> ac-coa -->énergie 4. glucose --> pyruvate --> ac-coa 5. échange lactate pyruvate

Answer 26

NON exclusivement intracellulaire, mais réflétés dans le sang par les acylcarnitines (même proportion)

Answer 27

-glycémie -ionogramme et gaz sanguins (trou anionique = anion gap élevé) -ammoniaque plasma -corps cétoniques urinaires et/ou 3-hydroxytyrate sanguine -ATL = alanine aminotransférase, indique lyse des cellules du foie -urée, créat, reflètent la fonction rénal

Answer 28

Faire le prélèvement lorsque l'enfant est symptomatique. Les niveauc pourraient se normaliser en période asymptomatique -il n'y a pas de prélèvement standard pour toutes les situations. Donc pour l'hypoglycémie, on dose aussi les hormones tel l'insuline, le cortisol et l'hormone de croissance -si on considère une maladie héréditaire du métabolisme, mettre à côté 2 mL plasma et > 5-10 mL urine dans la phase aiguë pour études métaboliques spécialisées ultérieures

Answer 29

Différence entre cations et anions du plasma sanguin obtenu grâce à ionograme et gaz Différence de concentration de Na+ - (Cl- + HCO3-) = environ 7-16 mmol/L (toujours plus de sodium)

Answer 30

trop d'acide organique -kétoacidosis -lactic acidosis -autres aciduries organiques

Answer 31

Chromatographie des AA (filtré et réabsorbé = dans sang) (PLASMA HÉPARINÉ) Chromatographie des AO (filtré et excrété = dans l'urine) Acylcarnitines (sang) Acyl et chroma : plasma hépariné : séparez et congelez 2 ml

Answer 32

Maladie métabolique héréditaire d’aminoacipathie qui cause l’accumulation d’AA dans l’organisme Déficience de la déshydrogénase des acides organiques à chaîne ramifiée, qui dégrade la chaîne carbonée de la leucine, l'isoleucine et la valine, après leur transamination (BCKADH) DONC IMPOSSIBLE de dégrader donc augmentation de ces a.a cofacteur : thiamine (vit B1) --> parfois traitement avec thiamine pour essayer de voir si une des rares mutations dans l'enzyme qui pourrait répondre directement et augmenter son activité Maladie des urines à la senteur du sirop d'érable à cause des alpha-céto-acides

Answer 33

vitaminothérapie : seules certaines mutations répondent au tx avec vitamines

Answer 34

Dans la leucinose, les métabolites accumulées sont toxiques, pouvant causer déficience intellectuelle voire décès Pertes autre que dégradation = minimes Diminution par diète seule = trop lente Il faut toruver un moyen d'épurer qui est plus rapide que les diff processus physiologiques = HÉMODIALYSE (dans les cas d'intoxication aiguë comme la leucinose décompensée, une épuration initiale est nécessaire)

Answer 35

Parce que les AA sont réabsorbés dans l’urine. Ne fonctionne pas.

Answer 36

Prise en charge subséquente, comme pour la PCU : régime hypoprotidique selon le taux de leucine. Complété par aliments spéciaux spécifiques pour la leucinose

Answer 37

Comme la PCU, le placenta a gardé le taux normal pendant toute la vie intra-utérin et dès que le cordon est coupé. Dans le cas de leucinose, ils font un coma avant même le résultat du dépistage

Answer 38

Phase avant le foie où les acides gras sont transportés vers le foie, entrée dans la mitochondrie et on fait de l'acétyl-coA qui peut être utilisée par le foie et le foie est altruiste = va partager certains corps cétonique à partir de l'acétyl-coA et va l'envoyer à d'autres tissus qui peuvent l'utiliser pour faire de l'énergie Pré-hépatique (toujours une source des acides gras qui vont vers le foie) -nourriture (chylomicron) - post-prandial -tissu adipeux si à jeun Lipoprotéines de l'intestin ou du foie (TG) --> lipase --> AG Interne (goutelettes de TG lipidique dans le foie) Entrée : estérifiés au coenzyme A (on ne peut pas les dégrader s'ils ne sont pas estérifés au coenzyme A)

Answer 39

Phase 1 : post-prandial Phase 2 : sucres qui fournissent l'énergie surtout le glycogène qui est dégradé = soutient la glycémie pour quelques uns DONC Glycogène et néoglucogenèse Phase 3 : Néoglucogenèse et glycogène Phase 4 : Néoglucogenèse et lypolyse/β-oxydation (lipolyse ne fabrique pas du glucose mais peut aider à en faire en fabriquant autre chose) Phase 5 : Néoglucogenèse et lypolyse/β-oxydation

Answer 40

Carbohydrates : glycogène -Gras : triglycérides -Protéines : aucune (prot. tissulaires)

Answer 41

Après un jeûn prolongé * Les phases se succèdent plus rapidement chez l'enfant

Answer 42

Acyl-Coa ne peuvent pas pénétrer la membrane mitochondriale DONC ils entrent par la navette carnitine

Answer 43

pour le transport des AG à chaîne longue dans la mitochondrie (la plupart des AG : 16-18)

Answer 44

La CPT1 (canitine palmitoyltransférase 1) synthétise une acylcarnitine La translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mito La CPT2 crée une acyl-coa pour la bêta-oxydation

Answer 45

Série de 4 réactions enzymatiques intramitochondriales Chaque cycle de bêta-oxydation se finit par la création d'un acétyl-coa (et un acyl-coa raccourci par 2 carbones) Différents groupes d'enzymes pour les acyl-coA à chaîne longue (>C12); chaîne moyenne (C6-C12) et chaîne courte (C4)

Answer 46

1. De base, il entre dans le cycle de krebs et produit de l'É 2. En situation d'excès, le groupe acétyl est transporté au cytoplasme en tant que citrate. L'ac-CoA est regénéré dans le cytoplasme pour les fonctions synthétiques 3. La cétogenèse. Les corps cétoniques peuvent entrer dans d'autres tissus INCLUANT le cerveau AINSI les acides gras peuvent servir de carburant pour le cerveau

Answer 47

CHAÎNES LONGUES Coeur : cardiomyopathie hypertrophique Muscle : myopathie lipidique; rhabdomyolyse CHAÎNES COURTES Foie : stéatose hépatique, hypoglycémie, hypocétogène Le muscle et le coeur sont surtout touchées par les troubles de chaînes longues; beaucoup moins par la MCADD Toutes les maladies peuvent toucher le foie Ceci explique l'hypoglycémie et la stéatose hépatique

Answer 48

Medium chain acyl-coA dehydrogenase deficiency Déficience de la déshydrogénase des acyl-coA à chaîne moyenne (carbones 6 à 12)

Answer 49

Le cerveau dépend de la circulation pour son énergie. Ses réserves internes sont minimes Normalement, le cerveau consomme le glucose En cas d'hypoglycémie, les corps cétoniques augmentent et alimentent le cerveau Dans l'hypoglycémie sans cétose, les 2 sources énergétiques majeures sont absentes En plus dans la MCADD : une accumulation d'acide octanoïque, un acide gras à chaîne moyenne (C8) qui est neurotoxique

Answer 50

type d’AG

Answer 51

-régime normal, pas de restriction d'activité (attention aux régimes extrêmes ou aux suppléments des MCT = TG à chaînes moyennes) -en cas de jeûn, de vomissement : soluté glucose rapidement : prévient toute crise -évaluation des frères et soeurs -L-cartinine : supplémentation -analyse pour la mutation

Answer 52

glucose : C6 pyruvate : C3 AcCoa : C2 ensuite ça casse l'atome pour donner H+ et e- et donner de l'eau (protons et électrons utilisés différemment par la chaîne respiratoire)

Answer 53

Gènes nucléaires (autosomiques ou liés au chromo X) (la plupart des gènes qui codent pour les sous-unités des complexes des chaînes respi) Gènes à transmission mitochondriale (maternelle). Le génome mito est circulaire, environ 18 kb et présente dans des centaines de copies dans la plupart des cellules. À la fertilisation, seulement l'oeuf transmet des mitochondries à la progéniture

Answer 54

Les gènes qui sont nucléaires sont transportés par un système très spécial qui fait entrer ces protéines dans la mitochondrie

Answer 55

circulaire petit différentes copies dans une seule cellule tout ce qui est nécessaire pour fabriquer les protéines se trouvent dans les mitochondries et tout ça c'est uniquement pour fabriquer 13 sous-unités de la chaîne respiratoire Code génétique différent du reste de la cellule

Answer 56

2 Chacun des autres complexes intègre des sous-unités provenant de l'ADNmt et de l'ADN nucléaire. La synthèse des sous-unités mitochondriales requiert des mRNAs, rRNA et tRNA mitochondriaux et des facteurs d'assemblage

Answer 57

-Homoplasmique -Perte de la vision centrale d'un oeil ou des 2 yeux -L'autre oeil suit après quelques jours, mois ou rarement années; très rarement un seul oeil est atteint -puisque c'est seulement dans l'oeil, il n'y a pas de métabolites qu'on peut mesurer qui sont anormales -mutations ponctuelles homoplasmiques dans les sous-unités du complexe 1 dans l'ADNmt -les chiffres montent que le risque mesuré pour une personne dans chaque fraterie de développer la LHON. La pénétrabce est de 5 à 10 fois plus grande chez les garçons que chez les filles -risque à peu près équivalent indépendemment de si votre parenté est atteinte

Answer 58

Déficience enzymatique, mais le substrat accumule dans la cellule au lieu de diffuser vers l'extérieur = maladie de surcharge cest surtout dans les LYSOSOMES (lysosomes ne fonctionnent pas) Normalement, les enzymes lysosomales sont fabriquées dans le RE --> Golgi --> système vasculaires pour fusionner avec les lysosomes. Il y a toujours un échappement vers l'extérieur qui fusionne avec la membrane Endocytose; fusion du vacuole avec le lysosome Autophagie : remplacer l'intérieur de la cellule (autophagosomes fusionnent avec les lysosomes)

Answer 59

Diglycéride phosphorylé = phospholipides Tête hydrophile (chargée) : corps hydrophobe (pas de charge)

Answer 60

2 corps hydrophobes + 3 C (provenant de l'AA) + sérine + glucose (polaire) Rôle dans reconnaissance cellulaire Propriétés similaires aux phospho = se collent à la membrane lipidique Plusieurs étapes de dégradation --> chaque étape associée à une maladie

Answer 61

Surcharge lysosomale par un substrat non-dégradable et stable qui s’y accumule substrat provient de étape dans la dégradation des sphingolipides

Answer 62

-Classique: viscéral et squelettique (Splénomégalie, Fonte musculaire, Infiltration osseuse avec fracture) -Peut être neurologique -Oedème foetal progressif (souvent létal prénatal) -Énorme gamme clinique → en partie déterminée par mutations; autre partie inconnue -Lorsqu'on regarde dans la moelle, il y a des cellules qui sont très caractéristiques pour la maladie -énorme gamme clinique

Answer 63

-la glucocérébrosidase est dosée dans les GB purifiés d'un prélèvement de sang -résultat : une déficience (<5% de l'activité normale), ce qui confirme le diagnostic de la maladie de Gaucher -l'analyse moléculaire du gène GBA : homozygotie pour la mutation p.Asn370Ser. Cette mutation est associée au dev d'une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le dev de complications neuro ON FAIT LES 2 donc dosage biochimique et de faire l'analyse mutationnelle

Answer 64

-Donner de l'enzyme et l'enzyme peut entrer et sortir de la cellule, donc l'enzyme peut entrer dans la cellule par la voie de pinocytose et entrer dans les lysosomes ensuite -Donner un enzyme exogène (greffe ou commercial) -DONC traitement = bêta-glucocérébrosidase L'enfant est évalué par le programme provincial de remplacement enzymatique pour le syndrome de Gaucher Le remplacement enzymatique (très coûteux) est approuvé. Elle reçoit des infusions hebdomadaires sans complication Au cours des 12 premières mois de traitement, la splénomégalie s'améliore de façon majeure. La formule sanguine se normalise. Sa croissance reprend. Son dev psychomoteur est normal

Answer 65

-Tout âge Deux formes (1) troubles de la reméthylation: méthionine normale ou basse et homo augmentée (2) déficience en cystathionine bêta synthase (CBS) : méthionine haute CYCLE pas linéaire. l'acide aminé essentiel méthionine se dégrade vers l'homocysteine qui donne les 2 formes mentionnées plus haut (recyclé ou échappé (méthionine et homo augmentée) du cycle)

Answer 66

Diète restreinte en méthionine Supplémentaire vitamines (B6 = pyridoxine) retour normal --> continuer pyridoxine