Génétique 2 Flashcards
Modes de transmission génétique : hérédité Mendélienne et non-Mendélienne (partie I)
Pourquoi prendre un pedigree?
- Moyen facile et standardisé de représenter des données familiales et génétiques
- Établir mode de transmission de la condition dans la famille
- Clarifier les liens si consanguinité
- Identifier d’autres personnes “à risque”
- Chercher des indices d’une condition avec présentation variable
Locus?
localisation physique sur un chromosome
Allèle?
- une des différentes variantes de l’information génétique à un locus spécifique ou pour un gène en particulier
- Chromosomes appariés: 2 allèles à un locus
Mutation?
- Génique: changement dans la séquence de nucléotides
- Chromosomique structural : dans l’arrangement de l’ADN
Génotype?
Ensemble d’allèles qui définit notre constitution génétique à un ou plusieurs loc
Phénotype?
L’expression physique ou observable d’un génotype (morphologique, clinique, biochimique ou moléculaire)
Maladie ou condition monogénique?
Determinée par les allèles d’UN SEUL gène; causée par un/des allèle(s) mutant(s) (variant rare)
on rappelle que les allèles sont des versions de genes, i.e. genes et le surensemble contenant alleles.
Homozygote?
2 mêmes allèles (identiques) d’un gène à un certain locus d’une paire d’homologue
en d’autres termes, le terme “homozygote” fait référence à la présence de deux copies identiques du même allèle pour un gène donné chez un individu. Il est important de noter que l’homozygotie concerne un allèle spécifique d’un gène spécifique, et non le gène en général.
Hétérozygote?
2 allèles différents à un certain locus d’une paire d’homologues
Hétérozygote composé?
Deux allèles mutants différents à un locus donné
Attentioncar hétérozygote n’implique pas de genes mutants nécessairement !
Puisque l’homme n’a qu’un chromosome X, ____________ pour ses gènes situés sur le chromosome X
hémizygote car pas de chromosome homologue dans son cas.
Décrit le génome nucléaire.
- 46 chromosomes
- 23 000 gènes
Décrit le génome mitochondrial.
- Plusieurs copies d’un ADN circulaire
- 37 gènes par ADN circulaire
Qui est le père de la génétique?
Mendel
Nomme les principes de Mendel.
Principe d’Uniformité (F1) : Lorsque deux individus purs (homozygotes) pour des traits différents (par exemple, fleurs rouges vs fleurs blanches) sont croisés, tous les descendants de la première génération filiale (F1) sont uniformes et présentent le même trait. Dans l’exemple des fleurs, si le rouge est dominant sur le blanc, tous les descendants F1 auront des fleurs rouges. Cette uniformité est due au fait que les descendants F1 sont tous hétérozygotes pour le trait considéré.
Loi de Ségrégation (Loi 1) : Lorsque les individus de la génération F1 (hétérozygotes) se reproduisent, les allèles se séparent (ségrègent) de manière à ce que chaque gamète (spermatozoïde ou ovule) reçoive un seul allèle de chaque paire. Cela conduit à la formation de gamètes avec différentes combinaisons d’allèles et, par conséquent, à une diversité de phénotypes dans la génération F2. Ainsi, les traits récessifs qui étaient masqués dans la génération F1 peuvent réapparaître dans la génération F2.
Loi d’Indépendance des Caractères (Loi 2) : Mendel a constaté que différents traits se transmettent à la descendance de manière indépendante les uns des autres. Cela signifie que la transmission d’un allèle d’un trait ne dépend pas de la transmission d’un allèle d’un autre trait. Cela s’applique aux gènes situés sur des chromosomes différents ou suffisamment éloignés sur le même chromosome. Cette loi est à la base de la formation de nouvelles combinaisons de traits dans la descendance.
Que signifie la transmission de traits en unités intégrales ?
Cela fait référence au concept que les traits sont transmis de génération en génération en tant qu’unités distinctes et non mélangées.
Quelle est la différence entre dominance et récessivité dans la génétique ?
La dominance se réfère à un trait qui s’exprime même lorsqu’il n’est présent que sur un seul allèle, tandis que la récessivité est un trait qui s’exprime uniquement si les deux allèles sont récessifs.
Que signifie la transmission indépendante des traits ?
Cela signifie que différents traits sont hérités séparément les uns des autres, conformément à la loi de l’assortiment indépendant de Mendel.
Quel est le phénotype des hybrides?
Celui du facteur dominant
Est-ce que la transmission de traits génétiques est indépendante?
Oui, dans la majorité des cas
Qu’est-ce qui rend la transmission des traits génétiques indépendants?
- Gènes sur des chromosomes différents
- Gènes sur le même chromosome sont assez distant (autrement il y a possibilité que leur proximité empêche leur ségrégation lors d’enjambement)
- Recombinaison participe a l’aleatoire de la transmission des genes.
Décrit la liaison génétique.
- Co-ségrégation de 2 ou + traits ensemble à la meiose en raison de leur proximité physique sur le même chromosome et donc sont “inséparables” avec une forte probabilité.
- Absence de recombinaison entre 2 traits
Quelle est la différence entre l’absence de recombinaison et la recombinaison rare en génétique ?
L’absence de recombinaison se produit lorsque deux traits ne se recombinent jamais en raison de leur proximité sur un chromosome, tandis que la recombinaison rare se produit lorsque cette recombinaison est possible mais se produit à une fréquence très faible.
le voir comme une loi de probabilité proportionnelle a la distance entre les alleles / traits genetiques
Qu’est-ce que l’haplotype?
Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble d’un même parent mais peut parfois avoir recombinaison mais avec faible probabilité.
Qu’est-ce que l’hérédité Mendélienne?
Se dit d’une transmission impliquant un seul gène ou monogénique
Nomme les 3 types d’allèles.
- Allèle mutant
- Allèle normal (ou sauvage; wild-type)
- Allèle polymorphique
Qu’est-ce qu’un allèle polymorphique ?
Un allèle polymorphique est une variante (mutation bénigne) d’un gène qui se trouve à une fréquence significative dans une population, indiquant l’existence de diversité génétique au sein de cette population (au moins 1%)
Nomme les 2 classifications des conditions monogéniques.
- Autosomique (chrom 1-22)
- Liée à l’X (chrom X sexuel slm)
Pourquoi les conditions monogéniques ne concernent-elles généralement pas le chromosome Y ?
Les conditions monogéniques ne concernent généralement pas le chromosome Y car ce chromosome contient moins de gènes que les autres chromosomes et est principalement impliqué dans la détermination du sexe masculin et dans des fonctions liées au sexe, réduisant ainsi la probabilité de conditions monogéniques liées à ce chromosome.
Qu’est-ce que la co-dominance?
Expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes du style les roses rouges et blanches donnent rose (expression mixte)
Exemple de co-dominance?
Groupes sanguins ABO mais aussi les roses rouges et blanches.
Qu’exprime A?
L’antigène A sur la surface du globule rouge
Qu’exprime B?
L’antigène B sur la surface du globule rouge
Qu’exprime O?
Aucun antigène sur la surface du globule rouge
Est-ce que les hétérozygotes AB expriment un seul antigène ou les deux?
Les deux
Chez qui se manifeste le phénotype de la transmission autosomique récessive?
Chez les personnes homozygotes pour l’allèle muté (aa)
Décrit une personne porteuse ainsi que son phénotype.
Une personne avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal
Si l’enfant est aa, est-ce que ses parents sont automatiquement porteurs?
Oui, soit aa ou Aa
Est-ce que le phénomène de mutationde novo est commun dans la transmission autosomique récessive?
Non! C’est extremement rare
Est-ce qu’il y a transmission d’une génération à l’autre du aa?
Non, les atteints sont en général dans la même fratrie.Mais possible si le partenaire de la personne aa est porteuse ou elle meme malade !
Vrai ou faux? Dans la transmission autosomique récessive, les femmes et les homme sont atteints de façon égale.
Vrai car n’atteint pas les chromosomes sexuels ou les garcons sont plus atteints car mutation survient sur les X dans le cas de mutation lié a l’X par exemple.
Parent 1: Aa
Parent 2: Aa
Décrit ce que l’enfant pourrait être.
25% aa
25% AA
50% Aa (porteur)
Il est estimé que nous sommes tous porteurs de ____ changements autosomiques récessifs délétères
6-8
Vrai ou faux? Certaines populations ont un taux de porteurs plus élevé que la moyenne.
Vrai, ex: Lac St-Jean
qu’est ce que représente le sljs
c’est l’effet fondateur qui explique une concentration plus élevée de porteurs pour des maladies autosomiques récessives rares. Meme 80 familles ont fondé la région
De quoi dépend la probabilité d’avoir un enfant avec la maladie pour un parent porteur d’une condition autosomique récessive?
Du statut du partenaire
De quoi dépend la probabilité pour le partenaire d’être porteur?
De la fréquence des porteurs dans la population d’où il est originaire
Qu’est-ce qui module le taux de porteur calculé a priori et les mutations susceptibles d’être retrouvées?
L’origine ethnique du patient
Que représente un carré?
Homme
Que représente un rond?
Femme
Que représente un losange?
Sexe non spécifié
Que représente une forme noircie?
Malade/atteint
Que représente une ligne pleine entre deux formes?
Union
Que représente une ligne pleine et barré entre deux formes?
Divorce
Que représente une double ligne entre deux formes?
Cosanguinité
Que représente un triangle entre deux frères/soeurs?
Jumeau monozygote, dizygote cest juste un triangle sans plancher.
Que représente un point dans une forme?
Porteur
Que représente un petit losange barré?
bébé mort né
Que représente un petit triangle ? et s’il est barré ?
Fausse couche, avortement.
comment note t on une union sans enfant
un trait habituel mais avec un T inversé.
Qu’est-ce qu’on demande en tant que médecin de première ligne à une patiente qui consulte, car son frère est mort de la trisomie 21 et qui veut savoir si son potentiel enfant pourrait lui aussi en souffrir?
- Avez-vous d’autres enfants?
- Est-ce que votre mère a eu d’autres grossesses?
- bref tout ce qui peut aider à en apprendre sur la maladie puis on offre des conseils génétiques.
*explication de la maladie, sa portée etc.
*se sent elle rassuré ? si non pourquoi ?
*dépistage prénatale etc…
de facon générale pour une condition autosomique récessive on incluera un historique de population selon l’origine ethnique du patient mais aussi sur ses moeurs de vie culturel (religion etc).
Les porteurs n’incluent pas les malades ! A SE RAPPELER.
Qu’est-ce qu’une translocation chromosomique?
Quand 2 chromosomes se collent l’un sur l’autre et se transfère un morceau de leur bagage genetique.
Est-ce que le pedigree peut prouver avec certitude une maladie/un diagnostic?
NON on a besoin de tests
Explique en détails l’exception à la loi d’assortiment indépendant des caractères.
Plus deux loci sont éloignés l’un de l’autre sur un chromosome, plus ils risquent de s’appliquer à la règle lors du crossing over et tout le contraire survient lorsqu’ils sont très près loin de l’autre !
Si on te présente un pedigree qui comporte deux individus atteint dans la même fratrie, venant de parents sains et ne touchant personne d’autre dans la famille élargie, quel est le mode de transmission?
Autosomale récessive probablement.
Qu’est-ce qui se passe avec le risque de maladie autosomique récessive si présence de cousins germains?
Hausse de 3-6% (plus il y a de boucles, plus il y a de chances)
Qu’est-ce qu’un isolat génétique?
Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différente de celle de la population générale : en lien avec l’union entre individus à l’intérieur de l’isolat.
Nomme les types d’isolats génétiques.
- Géographique
- Culturel
Est-ce que les isolat génétiques sont généralement cosanguins?
Non ! Peuvent être non-apparentés, i.e. l’un n’implique pas l’autre et vice versa.
Quel est l’impact des isolats génétiques?
Hausse de la probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives
À noter que cela diminue aussi le risque de certaines maladies car on évite l’introduction des mutations dans la population.
Incidence de la FK?
- 1 / 2 500 chez les caucasiens
- 1 / 15 000 afro-américains
- 1 / 31 000 Asiatiques
Qu’atteint la FK?
Gène CFTR: code pour canal régulé par le chlore situé à la membrane apicale des cellules épithéliales des tissus atteints
c’est autosomale récessif.
Effet de la mutation de la FK?
Mutations: transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales
Test diagnostique de la FK?
Test à la sueur –> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale
Symptômes possibles de la FK?
- Atteinte pulmonaire: sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire
- Atteinte pancréas exocrine: absorption des aliments compromise
- Infertilité: diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents
- Iléus méconial chez 10-20% des nouveaux nés avec FK
Quelle est la forme la plus subtile de la FK?
Infertilité
Combien de mutations différentes peuvent causer la FK?
2000
Quelle est la mutation dans 70% des ca de FK?
∆F508
Taux de porteur dans la population caucasienne pour la FK?
1/25
Vrai ou faux? Plus la mutation de la FK est rare, plus la maladie est sévère.
Faux
Qu’est-ce que la transmission autosomique dominante?
Tout phénotype qui s’exprime chez les hétérozygotes (Aa)
aa est plus sévère et souvent léthal comme dans le cas du nanisme = achondrodysplasie
Caractéristiques de la transmission autosomique dominante?
- A) Transmission verticale:
- 1) Un individu atteint a un parent atteint
- 2) Individus atteints dans chaque génération
- B)Transmission homme à homme possible
- C)Les hommes et les femmes sont atteints également
Si maman est AA et papa est Aa, quel est le risque d’avoir un enfant malade (sachant que aa ne tue pas)?
50%
Est-ce que le génotype du conjoint est important pour savoir le risque d’un enfant d’un individu atteint d’une maladie autosomale dominante?
Non car s’il est porteur alors soit l’enfant meurt par ex (père aa) ou bien malade si père porteur. Cependant, si père a phnotype sain alors on sait qu’il n’est pas porteur. Un peu weirdo mais logique en y réfléchissant car cet exemple est surtout pour maladie dont aa implique mort comme aa du achondrodysplasie.
Si maman est Aa et papa est Aa, quel est le risque d’avoir un enfant malade (sachant que aa ne tue pas)? et si aa tue ?
3/4, 2/3
Décrit l’achondrodysplasie.
- La plus commune des chondrodysplasies (ou « nanismes »)
- Transmission autosomique dominante
- aa léthale
Risque que 2 parents atteint de achondroplasie aient un enfant mort-né?
25%
Les deux parents sont Aa, aa est léthal
Nomme les 4 notions qui peuvent compliquer les pedigree de la transmission autosomique dominante, genre d’exception
- Pénétrance
- Expressivité
- Mutation de novo
- Mosaïcisme (incluant mosaïcisme germinal)
Newton : PoMME
Qu’est-ce que la pénétrance?
Fréquence avec laquelle un génotype donné produit ses effets sur le phénotype; on explique les variations de la pénétrance par l’action d’autres gènes qui doivent la modifier.
probabilité qu’une personne ayant un gène donné présente les symptômes ou les caractéristiques physiques associés à ce gène
Type de pénétrance?
- Complète : probabilité 1 d’avoir phénotype si génotype après un certains temps t
- Incomplète : P<1
Facteur qui peut affecter la pénétrance?
Âge
Individu qui a hérité du génotype muté, ne manifeste pas la condition en jeune âge mais son risque de la manifester augmente avec l’âge mais a partir d’un certain moment se met a tendre vers 0 dans le cas ou on ne sait pas si un patient possède la mutation.
Décrit la polykystose rénale autosomique dominante.
kystes qui se forment sur les reins jusqu’a en réduire l’efficacité à 0
pénétrance pour la présence des kystes rénaux
20% à 10 ans
vs ~100% à 30 ans
Décrit l’ectrodactylie.
split hand deformity
* Transmission autosomique dominante
* Pénétrance incomplète
Qu’est-ce que l’expressivité?
Variation dans l’intensité de l’expression d’un gène
Fait référence au degré de l’atteinte
Décrit le syndrome de Marfan.
mutation au niveau de la fibrilline du tissu conjonctif
- Syndrome à transmission autosomique dominante
- Pénétrance complète
- Expressivité variable intra-familiale et inter-familial i.e. différentes apparition de la maladie ; certains on luxation du cryst, d’autres scoliose, d’autres les deux.
Symptômes possibles du syndrome de Marfan?
- Grande taille non proportionnée au profit de membres longs
- Arachnodactylie (doigts longs)
- Anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit…)
- Ectopie du cristallin (luxation)
- Dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
- Pneumothorax spontanés
- Et al.
Gène muté et sa conséquence dans le syndrome de Marfan.
Gène FBN : fibrilline 1 = glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans les tissus élastique et non élastique (adventice de l’aorte, peau, et al.)
Causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable?
- Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l’effet de la mutation
- Ils peuvent être protecteurs (pénétrance réduite ou expressivité moindre)
- Ils peuvent être surajoutés (expressivité avec signes et symptômes importants)
**en gros c’est la médecine du futur qui tracera un lien entre le tout de facon clair. Ces facteurs sont en générales inconnus donc hypothetiques dans certains cas.
Décrit la neurofibromatose de type I
- Diagnostic clinique lorsque remplit 2 critères ou plus
- Transmission autosomique dominante
- Expressivité variable
- 50% mutations de novo (majorité viennent de l’allèlede pops 80%)
- Incidence 1/3500 : parmis les plus fréquente.
*pénétration complète
Gène et son impact de la neurofibromatose de type 1?
- Gène NF1 code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central
- Il assure la régulation de processus intracellulaire dont le contrôle de la prolifération cellulaire
Qu’est-ce qu’une mutation de novo ?
Une mutation de novo est une mutation génétique qui apparaît pour la première fois dans un individu, n’étant présente chez aucun des parents. Cette mutation se forme spontanément soit dans un gamète d’un des parents, soit dans l’embryon au début du développement !
Une mutation de novo pour une maladie autosomique dominante peut survenir à différents moments. Le plus souvent, elle se produit dans les gamètes du père ou de la mère, c’est-à-dire avant la fécondation. Cela signifie que la mutation est présente dans l’embryon dès le début du développement et sera donc présente dans toutes les cellules de l’individu.
Cependant, il est également possible qu’une mutation de novo se produise pendant le développement embryonnaire. Dans ce cas, la mutation n’est présente que dans certaines cellules de l’individu, ce qui est connu sous le nom de mosaïcisme.
En revanche, pour une maladie autosomique dominante, l’apparition d’une mutation de novo à l’âge adulte est beaucoup moins courante. Les mutations qui se produisent après la naissance affectent généralement seulement un type de cellules et ne sont pas transmises à la descendance. Ces mutations somatiques peuvent contribuer à certaines maladies, comme le cancer, mais ne sont pas typiquement associées à des maladies autosomiques dominantes héréditaires.
Risque de transmission pour l’individu atteint d’une mutation de novo?
Jusqu’à 50%
Est-ce que la phase de récidive est forte pour les parents qui ont eu un enfant avec une mutation de novo?
Transmission et risque de récidive : Bien que la mutation ne soit pas présente dans le sang des parents, l’enfant porteur de cette mutation a 50 % de chances de la transmettre à sa propre progéniture. Cependant, pour les parents de l’enfant, le risque de récidive (avoir un autre enfant avec la même mutation) est faible, généralement autour de 1 % ou moins. Cette faible probabilité peut être légèrement plus élevée en cas de mosaïcisme germinal non détecté chez l’un des parents.
Quelle est la maladie qui apparait dans 90% des cas de novo? Explique.
- Achondroplasie (gène FGFR3= fibroblast growth factor 3)
- Risque augmenté avec l’âge paternel avancé car mutation avec l’age dans les spermatozoides du pere et peuvent se produire aupres de FGFR3
Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé. Pourquoi?
Relation entre la sévérité des conditions et les nouvelles mutations : La dernière partie de votre texte indique que plus une condition génétique est sévère, plus le taux de nouvelles mutations (mutations de novo) est élevé. Cela s’explique par le fait que les individus gravement atteints par certaines conditions génétiques sont moins susceptibles de se reproduire. Par conséquent, la plupart des cas observés de ces conditions sévères sont le résultat de nouvelles mutations plutôt que d’une transmission héréditaire.
Qu’est-ce que le mosaicisme germinal?
- La mutation est survenue dans une cellule germinale du parent qui a donné naissance à plusieurs gamètes avec la mutation
- Présence dans les gonades d’un parent de 2 populations de cellules: l’une normale et l’autre avec la mutation
Qu’est-ce qu’on suspecte si papa et maman
1) ont un enfant malade de novo et que papa et maman
2) ont un autre enfait lui aussi malade de novo?
Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants!)
Mutation de novo : Normalement, une mutation de novo est une mutation qui apparaît pour la première fois chez un enfant et n’est pas trouvée chez les parents. Cela se produit généralement de manière aléatoire.
Deux enfants avec des mutations de novo : Si un couple a deux enfants et que chacun présente une mutation de novo similaire ou identique, la probabilité que cela soit dû à une coïncidence aléatoire est extrêmement faible.
Mosaïcisme germinal : Le mosaïcisme germinal se produit lorsqu’une mutation de novo apparaît dans les cellules germinales (spermatozoïdes ou ovules) d’un parent. Cela signifie que certaines cellules germinales portent la mutation, tandis que les autres sont normales. Cette condition peut ne pas être détectée dans un test sanguin standard, car le sang provient de cellules somatiques, qui peuvent ne pas porter la mutation.
Transmission aux enfants : Si un parent a un mosaïcisme germinal, il peut transmettre la mutation à ses enfants. Ainsi, si deux enfants d’un même couple ont chacun une maladie due à une mutation de novo similaire, cela suggère fortement que l’un des parents a un mosaïcisme germinal. Les spermatozoïdes étant produits en grande quantité et tout au long de la vie de l’homme, le mosaïcisme germinal est plus fréquemment observé chez les pères.
Décrit le mosaicisme somatique.
- Au niveau des cellules du corps
- Peut être présent au niveau sanguin (facile a détecter par prise de sang), localisé à un tissu, à une tumeur…
- Va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postnatal)
- Peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal
Décrit le mosaicime germinal.
- Au niveau des cellules de reproduction seulement
- Individu phénotypiquement sain
- Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo jamais zéro…
- Peut être élevé pour certaines conditions = 15% pour DMD!
- Impossible à vérifier chez le parent car ond oit faire biopsie et heureusement qu’on en fait pas
